參松養(yǎng)心膠囊對(duì)氣陰兩虛型糖尿病心血管自主神經(jīng)病變患者血液流變學(xué)和心血管功能的影響Δ

蔡暉娟，謝海洋，黃蘭薰

(1.南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 海安 226600； 2.南通瑞慈醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南通 226010)

糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(diabeticcardiac autonomic neuropathy，DCAN)是2型糖尿病(T2DM)最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是心腦血管不良事件的高危因素[1]。DCAN具有明顯的不典型性、隱匿性和漸進(jìn)性等特點(diǎn)，可在糖尿病患者出現(xiàn)癥狀和體征時(shí)同時(shí)存在或出現(xiàn)之前就可發(fā)生DCAN；DCAN表現(xiàn)為持續(xù)性竇性心動(dòng)過(guò)速、無(wú)癥狀的心肌缺血甚至心肌梗死、QT間期延遲、體位性低血壓和運(yùn)動(dòng)功能下降等，甚至可引發(fā)惡性心律失常、心源性猝死等心血管不良事件，是T2DM患者死亡率升高的重要原因，嚴(yán)重影響T2DM患者的身心健康和生命安全[2]。臨床在三級(jí)預(yù)防措施的基礎(chǔ)上，一般采用改善血管內(nèi)皮功能和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療DCAN。中醫(yī)認(rèn)為，DCAN是因糖尿病久治不愈，臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血虧虛，心失濡養(yǎng)、痰瘀內(nèi)阻，神志不能安寧而心悸，營(yíng)血運(yùn)行不暢而怔忡，治療宜益氣安神、養(yǎng)陰清熱、活血化瘀，施以中西醫(yī)結(jié)合的標(biāo)本兼治方可收得實(shí)效[3]。本研究對(duì)氣陰兩虛型DCAN患者在控制血糖和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊治療，觀察對(duì)患者血液流變學(xué)和心血管功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)2018年7月至2020年3月收治的DCAN患者130例作為研究對(duì)象。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者的T2DM病史，Ewing試驗(yàn)提示Valsalva動(dòng)作指數(shù)<1.10、深呼吸心率<10次/min、臥立位血壓變化>30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、握力實(shí)驗(yàn)血壓變化<10 mm Hg、臥立位心率變化<1.0次/min，滿足上述指標(biāo)中的2項(xiàng)及以上，符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中T2DM和DCAN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中消渴辨證標(biāo)準(zhǔn)，具有心悸怔忡、胸悶胸痛、倦態(tài)乏力、口渴喜飲、舌紅脈細(xì)、腰膝酸軟、自汗盜汗、頭暈失眠、肢體麻木等癥狀，符合氣陰兩虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM和DCAN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡為61～80歲；首次治療，病歷資料完整；患方知情同意，經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審批(海人醫(yī)學(xué)倫理號(hào)20180165)。排除標(biāo)準(zhǔn)：酮癥酸中毒、急性全身性感染等急性并發(fā)癥者；T2DM慢性嚴(yán)重并發(fā)癥者；嚴(yán)重的心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、重要臟器功能不全者；凝血功能障礙者；有藥物應(yīng)用禁忌證者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不全，精神、認(rèn)知等功能障礙，依從性差不能配合研究者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：失訪，中途退出研究等患者。使用計(jì)算機(jī)的SAS統(tǒng)計(jì)軟件，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各65例。兩組患者的一般資料具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general inforamtion between two groups

1.2 方法

兩組患者均給予健康宣教、生活指導(dǎo)、飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，根據(jù)血糖水平和個(gè)體差異給予控制血糖、血壓和調(diào)節(jié)血脂等治療，控制糖尿病的高危因素等糖尿病基礎(chǔ)治療和3級(jí)預(yù)防措施。同時(shí)，對(duì)照組患者給予依帕司他片(規(guī)格：50 mg)50 mg，餐前口服，1日3次；甲鈷胺片(規(guī)格：0.5 mg)0.5 mg，餐后口服，1日3次，療程為12周。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊(規(guī)格：每粒裝0.4 g)1.2 g，餐后口服，1日3次，療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血液流變學(xué)指標(biāo)：治療前和治療12周時(shí)，清晨采集患者靜脈血，預(yù)處理后采用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D)水平。(2)心血管功能指標(biāo)：治療前和治療12周時(shí)，采用12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖儀和HOLTER分析系統(tǒng)，檢測(cè)QT離散度(QTd)和Valsalva動(dòng)作指數(shù)等指標(biāo)。QTd為各導(dǎo)聯(lián)連續(xù)測(cè)量3個(gè)QT間期的平均值，將不同導(dǎo)聯(lián)最長(zhǎng)QT間期減去最短QT間期的數(shù)值。(3)癥狀評(píng)分指標(biāo)：治療前和治療12周時(shí)，采用自主神經(jīng)癥狀量表(SCOPA-AUT)和復(fù)合自主神經(jīng)癥狀評(píng)分-31(COMPASS-31)進(jìn)行癥狀評(píng)分。SCOPA-AUT主要內(nèi)容為起立時(shí)和站立頭暈、胸悶、心悸、暈厥及靜息性心動(dòng)過(guò)速等6項(xiàng)，每項(xiàng)0—3個(gè)維度，總分0～18分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重[7]。COMPASS-31包括直立不耐受、血管舒縮、分泌、胃腸道、膀胱和瞳孔運(yùn)動(dòng)功能等6個(gè)領(lǐng)域31個(gè)條目，總分0～100分，得分越高表示自主神經(jīng)病變程度越嚴(yán)重[8]。(4)心血管不良事件：隨訪6個(gè)月，觀察惡性心律失常、心絞痛、心肌梗死和猝死等發(fā)生率。(5)藥品不良反應(yīng)：監(jiān)測(cè)和處理藥品不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治療12周后，根據(jù)中醫(yī)證候積分進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括心悸怔忡、胸悶胸痛、倦態(tài)乏力、口渴喜飲、舌紅脈細(xì)、腰膝酸軟、自汗盜汗、頭暈失眠和肢體麻木等，每項(xiàng)0—3個(gè)維度，總分0～27分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重[5]。臨床癥狀基本緩解，中醫(yī)證候積分降低>15分為顯效；癥狀較前緩解，中醫(yī)證候積分降低5～15分為有效；癥狀無(wú)緩解，中醫(yī)證候積分降低<5分為無(wú)效；總有效率=顯效率+有效率[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較

治療前，兩組患者FIB和D-D水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者上述指標(biāo)水平均較治療前降低，且觀察組患者降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較Tab 2 Comparison of changes of hemorheological indicators between two groups

2.2 心血管功能指標(biāo)變化比較

治療前，兩組患者QTd和Valsalva動(dòng)作指數(shù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者上述指標(biāo)水平均較治療前升高，且觀察組患者升高幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后心血管功能指標(biāo)變化比較Tab 3 Comparison of changes of cardiovascular function indicators between two groups

2.3 癥狀評(píng)分變化比較

治療前，兩組患者SCOPA-AUT和COMPASS-31評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者上述評(píng)分均較治療前降低，且觀察組患者降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后癥狀評(píng)分變化比較分)Tab 4 Comparison of changes of symptom scores between two groups

2.4 臨床療效比較

治療12周后，觀察組患者的治療總有效率為95.38%(62/65)，高于對(duì)照組的83.08%(54/65)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 5 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.5 心血管不良事件比較

隨訪6個(gè)月，觀察組患者心血管不良事件發(fā)生率為6.15%(4/65)，低于對(duì)照組的12.31%(8/65)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.165，P=0.047<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者心血管不良事件比較[例(%)]Tab 6 Comparison of incidences of cardiovascular adverse events between two groups [cases (%)]

2.6 藥品不良反應(yīng)比較

兩組患者均出現(xiàn)數(shù)例胃腸道反應(yīng)和輕微的局部皮疹，經(jīng)處理后緩解；無(wú)藥物過(guò)敏、肝腎功能損害、低血糖反應(yīng)和出血傾向等嚴(yán)重反應(yīng)。觀察組患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)5例(7.69%)，對(duì)照組為4例(6.15%)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.253，P=0.287)。

3 討論

DCAN為長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝、多元醇代謝和蛋白糖化產(chǎn)物異常增加，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，全身血管內(nèi)皮功能損害，血管結(jié)構(gòu)重塑改變，血管腔狹窄和不同程度阻塞，舒張功能下降和血液流變學(xué)異常，神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)軸突內(nèi)膜缺血缺氧引起變性和萎縮，神經(jīng)傳導(dǎo)功能降低，導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)病變，出現(xiàn)異常電生理活動(dòng)，顯著增加了心血管不良事件的發(fā)生[2]。依帕司他能可逆性抑制糖代謝的多元醇通路，降低紅細(xì)胞中山梨醇水平，減輕其對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的損害，并能改善神經(jīng)軸突的血流灌注和軸突流異常，提高神經(jīng)的傳導(dǎo)功能；甲鈷胺能促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的合成，加快神經(jīng)軸索再生和減少軸突變性，改善神經(jīng)元的傳導(dǎo)功能[10]。但目前臨床上單純采用控制血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等西醫(yī)治療，療效不甚滿意，不能有效控制DCAN的進(jìn)展。

中醫(yī)學(xué)將DCAM歸于“消渴”“胸痹”“心悸”和“怔忡”等范疇，發(fā)病機(jī)制為飲食不節(jié)、過(guò)食肥甘、勞倦過(guò)度、中氣過(guò)耗，導(dǎo)致脾氣虧虛而胃熱熾盛、生津不足，消渴日久后心氣不足、心神失養(yǎng)而心悸怔忡、胸痹胸痛，腎陰虧虛、津液不足而腰膝酸軟、消瘦盜汗，氣血兩虛、血瘀內(nèi)阻而倦怠乏力、失眠多夢(mèng)；治療宜補(bǔ)氣健脾、滋陰養(yǎng)心、活血祛瘀、通絡(luò)止痛[3]。參松養(yǎng)心膠囊的主要成分人參、麥冬和山茱萸能補(bǔ)脾益肺、養(yǎng)陰益氣、生津止渴，丹參、赤芍和土鱉蟲(chóng)能活血祛瘀、清熱涼血、通經(jīng)止痛，炒酸棗仁、南五味子能補(bǔ)腎益氣、寧心安神，黃連、龍骨和甘松能清熱解毒、燥濕瀉火、通絡(luò)止痛，整方具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神的功效，多用于氣陰兩虛、心絡(luò)瘀阻導(dǎo)致的心悸怔忡、胸痹胸痛等癥[11]。

DCAM的發(fā)病機(jī)制為長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)誘發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，糖基化蛋白生成過(guò)多導(dǎo)致血小板糖基化后聚集力和黏附力增強(qiáng)，沉積于血管壁促使動(dòng)脈硬化形成，微血管管腔變窄和閉塞，使機(jī)體處于高凝和高滲狀態(tài)，易致微血栓形成[12]。本研究中，觀察組患者治療12周后的FIB和D-D水平較治療前和對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血液流變學(xué)和微循環(huán)得到了顯著改善。有研究結(jié)果證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊中的丹參酸能抑制ADP、凝血酶和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集力和黏附力；赤芍苷類能改善紅細(xì)胞的通透性和穩(wěn)定紅細(xì)胞膜功能；土鱉蟲(chóng)提取液能降低紅細(xì)胞壓積和聚集性，增強(qiáng)其變形能力和沉降率，從而延長(zhǎng)凝血時(shí)間，降低血液黏度，改善血液流變學(xué)和減少微血栓形成[13]。毛啟芹等[14]對(duì)快速性心律失?；颊卟捎冒返馔?lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療，發(fā)揮養(yǎng)陰復(fù)脈、益氣活血的作用，血漿黏度(PV)、FIB和血細(xì)胞比容水平明顯降低，改善了血液流變學(xué)指標(biāo)，提高了左心室收縮期內(nèi)徑及左心室舒張期內(nèi)徑，與本研究結(jié)果一致。

DCAM的過(guò)氧化應(yīng)激、糖基化蛋白和微血栓形成導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，引起心血管結(jié)構(gòu)改變和生理功能降低，神經(jīng)元缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞能力代謝異常、基因表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)異常[15]。本研究中，觀察組患者的QTd和Valsalva動(dòng)作指數(shù)較治療前和對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，心臟功能得到了改善；觀察組患者惡性心律失常、心絞痛、心肌梗死和猝死等心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，疾病預(yù)后得到了改善。有研究結(jié)果證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊中的人參皂苷能提高心臟的興奮性和收縮力，促進(jìn)磷脂蛋白酶活化和生物合成，抑制動(dòng)脈粥樣硬化；麥冬多糖能抑制丙二醛的生成，降低鈣電流，保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞；丹參酮能通過(guò)阻斷鈣通道抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載和降低鈣離子濃度，通過(guò)抑制鉀通道延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，保護(hù)血管內(nèi)皮和線粒體功能，抑制泡沫細(xì)胞形成和平滑肌細(xì)胞增生；甘松萜類通過(guò)影響環(huán)磷三腺苷/蛋白激酶A傳導(dǎo)通路，改善心肌細(xì)胞的節(jié)律性紊亂，發(fā)揮抗心律失常的作用[16]。梁瑩等[17]對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者在溶栓基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊，抑制了機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低了全血高切黏度和全血低切黏度、PV、FIB及D-D等血液流變學(xué)指標(biāo)水平，以及心肌肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶和N末端B型利鈉肽原等心臟生物標(biāo)志物水平，保護(hù)心功能，降低了主要不良心臟事件發(fā)生率；陳浩等[18]對(duì)DCAM患者采用丹紅注射液治療，患者心血管自覺(jué)癥狀評(píng)分顯著降低，Valsalva動(dòng)作指數(shù)、深呼吸心率差及心率變異性相關(guān)指標(biāo)顯著改善，均與本研究結(jié)果一致。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊中的甘松萜類可增加大腦的多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，延長(zhǎng)驚厥的潛伏期、減少發(fā)作頻率，具有抗驚厥和抗焦慮抑郁作用，可改善神經(jīng)功能損傷和認(rèn)知功能障礙；酸棗仁酸類和五味子醇類具有鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥作用，可抑制苯丙胺引起的中樞興奮，延長(zhǎng)慢波睡眠階段，改善睡眠質(zhì)量和記憶功能；龍骨中的鎂離子可減少神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放，降低神經(jīng)肌肉應(yīng)激性，抑制神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能[19]。本研究中，觀察組患者的SCOPA-AUT和COMPASS-31評(píng)分較治療前和對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組患者心血管功能和生活質(zhì)量顯著提高。王溫等[20]對(duì)冠心病室性期前收縮患者采用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療，患者室性期前收縮指數(shù)顯著升高，室性期前收縮頻率降低，中醫(yī)證候積分顯著降低，心臟功能和生活質(zhì)量得到了改善，與本研究結(jié)果一致。本研究中，治療12周后根據(jù)兩組患者的中醫(yī)證候積分進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，觀察組患者的治療總有效率為95.38%，高于對(duì)照組(83.08%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組方案有效提高了臨床治療效果。本研究中，兩組僅有數(shù)例患者發(fā)生輕微的胃腸道不適和皮疹等藥品不良反應(yīng)，經(jīng)處理后緩解，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，顯示出較高的用藥安全性。田瑜等[21]的Meta分析結(jié)果顯示，胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心力衰竭合并心律失常患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與胺碘酮相當(dāng)，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，對(duì)DCAM患者在控制血糖和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療的基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊治療，能改善血液流變學(xué)指標(biāo)，提高心臟功能和生活質(zhì)量，減少心血管不良事件，改善疾病預(yù)后，臨床用藥安全性較高。