3HLZE/4HR方案優(yōu)化治療在慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者中的應(yīng)用研究Δ

李 芬，覃亞勤，盧祥嬋，李 良，莫雨靈，雷任國，姜春華，傅小凡，李 緯，蒙福清

(南寧市第四人民醫(yī)院肝科，南寧 530023)

慢性丙型肝炎與肺結(jié)核均是我國較常見的傳染性疾病，兩者易合并存在，合并發(fā)病后，兩種疾病各自的病原體對(duì)原有疾病的演變，會(huì)導(dǎo)致原有疾病病情進(jìn)展加速，從而對(duì)患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，需積極探尋有效方案對(duì)患者進(jìn)行治療，才能改善其預(yù)后[1]。既往臨床多采用2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者進(jìn)行抗結(jié)核治療，雖有一定的效果，但該方案中不少抗結(jié)核藥對(duì)肝臟均存在一定毒性，易導(dǎo)致肝功能損害，再加上慢性丙型肝炎本身會(huì)導(dǎo)致患者伴有一定程度的肝臟病理變化，使得慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者的治療難度較大，不少患者在抗結(jié)核治療過程中常會(huì)發(fā)生肝功能損害或耐藥性，從而增加其軀體痛苦和影響其治療效果[2]。隨著臨床治療方案的不斷優(yōu)化，對(duì)原有2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行了改良，采用3HLZE/4HR方案對(duì)患者進(jìn)行治療。本研究主要對(duì)比了2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案、3HLZE/4HR方案在慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者治療中的應(yīng)用效果，以期為慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者找到一種高效、安全的治療方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在本研究在取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：L2017110028)的前提條件下，選擇2018年1月至2020年1月我院收治的慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者80例作為研究對(duì)象。慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《丙型肝炎防治指南》(2015年更新版)[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肺結(jié)核診標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為初治患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)；基線檢測(cè)慢性丙型肝炎患者基因型1b及RNA陽性；肝功能檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)<2倍正常值上限，總膽紅素(TBIL)<2倍正常值上限；既往未使用直接抗病毒藥抗丙型肝炎病毒(HCV)治療；既往無抗結(jié)核藥耐藥病史；無合并乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等病毒感染；服藥依從性較好；此前未進(jìn)行免疫治療，免疫功能均正常；治療方案均取得患者及家屬同意而進(jìn)行實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在對(duì)本研究使用藥物過敏史者；存在認(rèn)知功能障礙、溝通障礙和精神疾病者?；仡櫺苑治龌颊叩呐R床資料，按照治療方案的不同將其分為次序治療組(A組)和聯(lián)合治療組(B組)，每組40例。兩組患者一般資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between two groups

1.2 方法

A組患者治療方法為2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案，即口服利福平膠囊(規(guī)格：0.15 g)、異煙肼片(規(guī)格：0.1 g)、吡嗪酰胺片(規(guī)格：0.25 g)和鹽酸乙胺丁醇片(規(guī)格：0.25 g)，進(jìn)行2個(gè)月的強(qiáng)化治療；然后，口服利福平、異煙肼，進(jìn)行4個(gè)月的鞏固治療。B組患者治療方法為3HLZE/4HR方案，即口服異煙肼片、鹽酸乙胺丁醇片、吡嗪酰胺片和左氧氟沙星片，進(jìn)行3個(gè)月的強(qiáng)化治療；然后，口服異煙肼片、左氧氟沙星片(規(guī)格：0.1 g)，進(jìn)行3個(gè)月的鞏固治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的療程、治療完成率、肝損傷發(fā)生率、耐藥率及治療總體費(fèi)用。肝損傷發(fā)生情況根據(jù)藥物性肝損傷(DILI)嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)：0級(jí)(無肝損傷)，患者可耐受藥物，無肝毒性反應(yīng)；1級(jí)(輕度肝損傷)，患者基本可耐受藥物，無藥品不良反應(yīng)或出現(xiàn)輕微的右上腹痛、皮疹、乏力、虛弱和厭食等反應(yīng)，總膽紅素(TBIL)<2.5 μmol/L，且凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5；2級(jí)(中度肝損傷)，上述癥狀可有加重，TBIL>2.5 μmol/L，或雖無TBIL升高但I(xiàn)NR>1.5；3級(jí)(重度肝損傷)，上述癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療或住院時(shí)間延長(zhǎng)，TBIL≥5 μmol/L，伴或不伴INR≥1.5；4級(jí)(ALF)，患者不僅出現(xiàn)顯著的DILI癥狀，且并發(fā)其他器官功能衰竭、肝性腦病和腹水等，TBIL每日升高>10 mg或總含量>10 μmol/L；5級(jí)(致命)，患者發(fā)生嚴(yán)重的DILI，需行肝移植治療或死亡；除0級(jí)外，發(fā)生其余各級(jí)均為出現(xiàn)肝損傷。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效根據(jù)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判：經(jīng)治療，患者肺結(jié)核癥狀及體征基本消失，病灶鈣化基本吸收為顯效；經(jīng)治療，患者肺結(jié)核癥狀及體征明顯改善，病灶鈣化吸收1/2為有效；經(jīng)治療，患者肺結(jié)核癥狀及體征無明顯改善甚至加重為無效；治療完成率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療完成情況比較

B組患者的治療完成率為97.50%(39/40)，顯著高于A組的85.00%(34/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.146，P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療完成情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of treatment completion rates between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者肝損傷發(fā)生情況及耐藥發(fā)生情況比較

B組患者肝損傷發(fā)生率、耐藥率分別為5.00%(2/40)、2.50%(1/40)，顯著低于A組的20.00%(8/40)、17.50%(7/40)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者肝損傷發(fā)生情況和耐藥發(fā)生情況比較Tab 3 Comparison of the incidence of liver injury and drug resistance in the two groups

2.3 兩組患者的療程及治療總體費(fèi)用比較

A、B組患者的療程分別為(9.34±2.46)、(7.13±2.05)個(gè)月，治療總體費(fèi)用分別為(3.78±0.32)、(2.05±0.43)萬元。B組患者的療程顯著短于A組(t=9.344，P<0.05)，治療總體費(fèi)用顯著低于對(duì)照組(t=9.028，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國15歲及以上人群活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率為459/10萬，涂陽肺結(jié)核患病率為66/10萬[5]。該病不僅可引起咳嗽咳痰、痰中帶血、食欲減退、盜汗、乏力和午后低熱等癥狀，還易誘發(fā)干酪性肺炎、結(jié)核性肺空洞等并發(fā)癥。慢性丙型肝炎多HCV感染所致，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，全球HCV感染者高達(dá)1.7億人[6]。我國HCV感染者約1 000萬人，每年新發(fā)病例約20萬例[7]。該病不僅可引起食欲降低、惡心、全身無力、尿黃眼黃和腹脹等癥狀，隨著病情持續(xù)進(jìn)展，還易誘發(fā)肝臟慢性炎癥壞死、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥。研究結(jié)果指出，慢性丙型肝炎與肺結(jié)核易合并存在，不僅會(huì)加重患者軀體痛苦，同時(shí)會(huì)增加治療難度，原因在于對(duì)慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者需進(jìn)行抗病毒聯(lián)合抗結(jié)核治療，而在此過程中存在藥物相互作用問題(如索磷布韋維帕他韋與利福平有相互作用，影響治療效果；異煙肼與利福平同時(shí)使用，會(huì)使肝毒性增加)。因此，臨床需探尋一種安全、高效的方案對(duì)慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者進(jìn)行治療。

2HRZE/4HR方案既往被認(rèn)為是治療肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)方案，在慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者中的應(yīng)用也較廣[8]。該方案主要是采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇結(jié)合索磷布韋維帕他韋抗病毒治療。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇均屬于一線抗結(jié)核藥。其中，異煙肼是目前抗結(jié)核藥中殺菌性最強(qiáng)的藥物，對(duì)繁殖期、活動(dòng)期的結(jié)核分枝桿菌均具有較好的殺菌效果[9]。利福平是從利福霉素B中得到的半合成抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，不僅對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，同時(shí)對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及多種病毒等也具有良好的抗菌效果，其主要是通過抑制結(jié)核分枝桿菌RNA合成而起到良好的抗菌效果[10-11]。吡嗪酰胺能進(jìn)入結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞內(nèi)，對(duì)結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞的正常代謝產(chǎn)生影響，從而使結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞死亡，進(jìn)而發(fā)揮良好的抗結(jié)核治療功效[12]。乙胺丁醇主要是通過影響結(jié)核分枝桿菌菌體RNA的合成而具有殺菌作用。索磷布韋維帕他韋是由索磷布韋和維帕他韋組成的復(fù)方制劑，索磷布韋和維帕他韋均具有較強(qiáng)的抗病毒作用，可通殺HCV所有基因型，且研究結(jié)果證實(shí)，索磷布韋維帕他韋片(吉三代)對(duì)丙型病毒性肝炎的治愈率更高，遠(yuǎn)高于吉二代，即使對(duì)最難治療的HCV基因3型患者的治愈率也為96%以上[13]。但是，也有研究結(jié)果指出，異煙肼、利福平均會(huì)對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生一定的毒性，如異煙肼在肝臟內(nèi)經(jīng)H-乙?；D(zhuǎn)移酶作用后分解會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生一定的毒性，利福平能促進(jìn)H-乙?；D(zhuǎn)移酶對(duì)異煙肼的代謝，與異煙肼聯(lián)合會(huì)增加肝臟毒性，且兩藥聯(lián)合還會(huì)增加患者耐結(jié)核藥物發(fā)生，從而影響其治療順利進(jìn)行或治療效果[14]?；诖耍R床需采取其他方案對(duì)患者進(jìn)行治療。隨著臨床對(duì)慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核治療方案研究的不斷深入，對(duì)2HRZE/4HR化療方案進(jìn)行了優(yōu)化，探索出3HLZE/4HR方案，3HLZE/4HR方案主要采用左氧氟沙星替代了2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案中的利福平，即采用異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇結(jié)合索磷布韋維帕他韋抗病毒治療。左氧氟沙星屬于氟喹諾酮類抗菌藥物，不僅對(duì)革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌具有良好的抗菌功效，還能有效抑制結(jié)核分枝桿菌，其主要通過作用于結(jié)核分枝桿菌DNA復(fù)制的末端，產(chǎn)生新DNA鏈，新DNA鏈的形成促進(jìn)了DNA與母體DNA的糾纏，能干擾結(jié)核分枝桿菌的正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而發(fā)揮良好的抑菌作用。有研究結(jié)果證實(shí)，采用左氧氟沙星聯(lián)合異煙肼治療肺結(jié)核患者，不僅能有效抑制結(jié)核分枝桿菌的正常增殖，還能改善患者機(jī)體免疫功能平衡，從而提高治療效果[15]。并且，左氧氟沙星在代謝過程中不通過肝膽代謝，幾乎完全由腎臟代謝，使得其在抗結(jié)核治療過程中能大大減少藥物對(duì)患者肝功能的影響，從而降低肝功能損傷發(fā)生率[16]。

本研究對(duì)兩組慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者分別采用2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案和3HLZE/4HR方案治療，對(duì)比兩組的治療效果發(fā)現(xiàn)，3HLZE/4HR方案治療組患者的治療完成率(97.50%)顯著高于2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案治療組(85.00%)，其肝損傷發(fā)生率、耐藥率及治療總體費(fèi)用均顯著低于2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案治療組，且其療程顯著短于2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案治療組，說明3HLZE/4HR方案治療效果更佳。

綜上所述，2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)方案和3HLZE/4HR方案在慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核患者的治療中均有一定的應(yīng)用價(jià)值，但3HLZE/4HR方案的療效更佳，且能降低患者肝損傷發(fā)生率和耐藥率。