復方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼對晚期非小細胞肺腺癌患者高凝狀態(tài)的影響研究Δ

毛文娟，么 楊，秦文杰

(1.遼陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000； 2.遼陽市第三人民醫(yī)院中醫(yī)科，遼寧 遼陽 111000； 3.北京振東光明藥物研究院，北京 100120)

肺癌發(fā)現(xiàn)時已屬于晚期的老年患者較多見，因患者年齡增長、血管皮層老化、血管彈性減低、血小板聚集及分布不均勻，纖維蛋白原(FIB)水平升高，血沉增快，凝血因子和腫瘤標志物及其代謝產(chǎn)物水平不同程度升高，導致血液高凝狀態(tài)出現(xiàn)。出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)的肺癌患者較多，一旦血液呈高凝狀態(tài)，患者將隨時處于危險狀態(tài)，而這也是導致死亡的重要原因。在肺癌中，肺腺癌占總數(shù)的40%[1]；其治療方法包括手術、放療、化療和靶向治療等，但對于晚期肺腺癌患者，手術難以實施，且對放化療不敏感，因此，靶向治療出現(xiàn)并得到了廣泛的臨床應用[2]。靶向藥物可改善表皮生長因子受體(EGFR)陽性肺腺癌患者的中遠期生活質(zhì)量，但不可避免血液高凝狀態(tài)下的浸潤轉(zhuǎn)移、局部微血管栓子、腫瘤性血栓，甚至彌散性血管內(nèi)凝血或多臟器梗死等循環(huán)障礙的出現(xiàn)。復方苦參注射液是以苦參、白土苓等提取物的活性成分為主原料的中藥制劑，使用簡便高效，可解毒涼血、利濕清熱、散結止痛，對晚期惡性腫瘤患者有止痛作用[3]。本研究旨在探討復方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼對晚期非小細胞肺腺癌患者血液高凝狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年6月至2021年5月遼陽市中心醫(yī)院收治于腫瘤內(nèi)科一病房的非小細胞肺癌(腺癌)且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和血液高凝傾向的患者90例。納入標準：病理診斷為非小細胞肺腺癌Ⅳ期；外周血液生化檢查顯示處于高凝狀態(tài)；CT檢查證實有腫瘤轉(zhuǎn)移；預計生存期>3個月；未經(jīng)抗血栓治療；患者本人愿意配合治療，簽屬知情同意書。排除標準：合并嚴重肝腎功能不全者；心肺腦血管疾病者；對研究用藥有禁忌證或過敏者；腫瘤診斷不明、診斷資料不全者。將患者隨機分為觀察組和對照組，各45例。對照組患者中，男性27例，女性18例；年齡59～69歲，平均(63.7±2.9)歲。觀察組患者中，男性25例，女性20例；年齡59～68歲，平均(64±2.1)歲。對兩組患者的一般資料進行初步分析，有可比性。

1.2 方法

對照組患者單獨使用吉非替尼片(規(guī)格：0.25 g/片)，1次0.25 g，1日1次，早餐后用溫水口服治療。觀察組患者采用吉非替尼聯(lián)合復方苦參注射液治療，吉非替尼用法、用量同對照組；復方苦參注射液(規(guī)格：5 mL/支)15 mL加入氯化鈉注射液200 mL稀釋后靜脈滴注，1日1次，連續(xù)靜脈滴注14 d，休息7 d，21 d為1個周期。兩組患者住院治療用藥4個周期，定期復查跟蹤。

1.3 觀察指標

(1)觀察治療前后的凝血功能指標變化：包括血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)和FIB水平。(2)觀察凝血代謝產(chǎn)物變化：包括D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、血小板計數(shù)(PLT)、血小板壓積(PCT)和血小板聚集率(PAg)。(3)通過分析血流動力學測定紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積、毛細管血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度等指標水平。(4)不良反應：包括惡心、嘔吐、皮疹、痤瘡和肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 PT、APTT、TT和FIB水平比較

兩組患者治療前的PT、APTT、TT和FIB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的PT、APTT和FIB水平較對照組升高，TT較對照組縮短，兩組患者APTT、TT的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后PT、APTT、TT和FIB比較Tab 1 Comparison of PT, APTT, TT and FIB between two groups before and after treatment

2.2 凝血代謝產(chǎn)物水平比較

與對照組比較，觀察組患者治療后的D-二聚體、FDP、PLT、PCT和PAg水平降低，兩組患者D-二聚體、FDP和PAg水平的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后D-二聚體、FDP、PLT、PCT和PAg水平比較Tab 2 Comparison of D-dimer, FDP, PLT, PCT and PAg between two groups before and after

2.3 血流動力指標水平學比較

兩組患者治療前各項血流動力學指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者全血低切黏度、全血高切黏度、毛細管血漿黏度、紅細胞壓積和紅細胞聚集指數(shù)均較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，對照組患者全血低切黏度、全血高切黏度、毛細管血漿黏度、紅細胞壓積和紅細胞聚集指數(shù)升高是由于使用吉非替尼后導致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血流動力學指標水平比較Tab 3 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after

2.4 不良反應發(fā)生情況比較

兩組患者在治療期間均出現(xiàn)不同程度的不良反應，其中對照組患者的不良反應發(fā)生率為31.1%(14/45)，觀察組患者為11.1%(5/45)，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，不良反應經(jīng)對癥處理后均能緩解，見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

3 討論

晚期惡性腫瘤患者身體長期處于腫瘤病變破壞中，內(nèi)環(huán)境酸堿失衡，血管內(nèi)可沉降物質(zhì)增多，血細胞懸浮力降低。對于晚期惡性腫瘤患者，其治療方法包括放療、化療、靶向藥物治療和免疫治療等，但經(jīng)過多重外科及內(nèi)科干預治療后，大多數(shù)患者被迫長期臥床，血栓風險增加，使患者預后差，生存率低[4]。研究結果表明，采用靶向藥物吉非替尼治療的效果優(yōu)于化療[5-7]。吉非替尼相對于傳統(tǒng)的化療藥，可明顯改善肺癌患者的預后，延長患者生存期[8]。但生存期延長的同時，患者并發(fā)癥的發(fā)病率也同步升高，導致患者普遍存在血液高凝狀態(tài)。隨著肺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，血液高凝狀態(tài)加劇，導致患者正氣愈虛，無力行血，血流不暢，癌毒凝聚，而致腫瘤進展。

《靈樞·百病始生》[9]中提到，“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，說明血液流動緩慢、運行不暢導致血瘀。中醫(yī)中描述非小細胞肺癌病因為濕濁瘀血阻滯，而血瘀易形成血栓栓塞，因此，治療非小細胞肺腺癌以清熱解毒、活血化瘀為主。復方苦參注射液有明顯的止血、止痛和抑制惡性腫瘤細胞分裂、增殖、擴散等功能，苦參堿可誘導腫瘤細胞分化，促進腫瘤細胞凋亡[10-12]；白土苓利濕化濁，并能健脾益氣通脈，因此可達到抗腫瘤、抗凝抑栓、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。齊瑾等[13]的研究結果表明，復方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼治療非小細胞肺癌可改善患者生活質(zhì)量，抑制腫瘤生長，且減少不良反應。

通常晚期惡性腫瘤患者血液的FIB、APTT、D-二聚體、PLT和MVP水平是評價凝血功能的重要指標[14]。FIB反映的是纖維蛋白原的含量，也是凝血過程中的主要蛋白質(zhì)，纖維蛋白原增加使血液處于高凝狀態(tài)[15]。近期的研究結果發(fā)現(xiàn)，肺癌患者在合并血栓栓塞性疾病時，血漿APTT將縮短[16]。D-二聚體反映纖維蛋白交聯(lián)時的狀態(tài)，D-二聚體水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進，惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平明顯升高[17]。肺癌的臨床分期與PLT、PCT水平有相關性，MPV與肺癌轉(zhuǎn)移呈相關性。研究結果發(fā)現(xiàn)，腫瘤周邊淋巴結轉(zhuǎn)移時，外周PLT、PCT和MPV水平升高[18]；表明PLT升高可能調(diào)控了肺癌進展，促進腫瘤細胞的快速轉(zhuǎn)移和發(fā)展[19-20]。

本研究結果表明，應用復方苦參注射液后，患者PT、APTT延長，TT明顯縮短，因此推測復方苦參注射液的凝血機制在于影響凝血酶與凝血酶原，從而使得凝血狀態(tài)發(fā)生改變，但其機制還需進一步研究證實。觀察組患者治療后FDP、D-二聚體和PAg水平均降低，表明復方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼可通過影響纖維蛋白降解產(chǎn)物和血小板聚集率以達到抗凝作用。在血流動力學方面，應用復方苦參注射液后，患者全血黏度降低，紅細胞壓積與聚集指數(shù)降低，考慮影響血液黏滯度的因素包括紅細胞的數(shù)量和黏附性，表明復方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼可影響紅細胞的數(shù)量和黏附性，從而達到抗凝作用。

本研究結果表明，治療后，觀察組患者的PT、APTT和FIB水平較對照組升高，TT較對照組縮短，兩組患者APTT、TT的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者的D-二聚體、FDP、PLT、PCT和PAg水平較對照組降低，兩組患者D-二聚體、FDP和PAg水平的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者血流動力學指標(紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積、毛細管血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度)水平較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者的不良反應發(fā)生率為11.1%(5/45)，明顯低于對照組的31.1%(14/45)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

綜上所述，復方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼可以緩解非小細胞肺腺癌患者的血液高凝狀態(tài)，降低全血黏度，促進組織回流，增強血細胞懸浮力，提高免疫功能。