奧硝唑氯化鈉注射液治療支氣管哮喘合并感染的療效及對病原菌清除率的影響Δ

曹美艷，黃 量，盧 平

(1.湘南學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，湖南 郴州 423000； 2.湘南學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科，湖南 郴州 423000)

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)為呼吸系統(tǒng)常見疾病，表現(xiàn)為喘息、胸悶和咳嗽等[1-2]。哮喘易引發(fā)肺部感染，有研究結(jié)果指出，肺部感染后可使哮喘發(fā)作次數(shù)增加，加重哮喘癥狀，而哮喘加重后又會加重感染，形成惡性循環(huán)[3-4]。因此，及時控制哮喘患者的感染情況十分重要。病毒性感染為哮喘患者常見感染類型，但近年來細菌性感染在哮喘患者中的發(fā)生率逐漸升高，病原菌以革蘭陰性菌為主，因此，臨床多采用抗革蘭陰性菌藥物進行抗感染治療。頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉為常用抗菌藥物，可抑制病原菌細胞壁合成，發(fā)揮抗菌效果[5-6]。有研究結(jié)果指出，哮喘合并感染患者多為多重病原菌感染，僅采用頭孢菌素類抗菌藥物難以有效清除病原菌[7]。奧硝唑?qū)捬蹙?、革蘭陰性菌均具有殺菌效果[8]。但臨床尚缺乏奧硝唑氯化鈉治療BA合并感染的相關(guān)報道。基于此，本研究選取我院收治的BA合并感染患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用奧硝唑氯化鈉注射液，從肺功能、免疫功能等方面分析臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(批準號：20190524124)。選取2019年6月至2021年6月我院收治的BA合并感染患者86例作為研究對象。納入標準：根據(jù)《支氣管哮喘基層診療指南(2018年)》[9]診斷為BA，并經(jīng)臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查、炎癥指標和微生物培養(yǎng)確診為合并細菌性感染；存在發(fā)熱、呼吸困難和咳嗽等癥狀；愿意配合臨床相關(guān)檢查、治療；近期未使用抗菌藥物；對本研究知情并簽署同意書。排除標準：精神及認知功能異常者；器官功能障礙者；免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；其他感染性疾病者；涉及藥物禁忌證者；伴惡性腫瘤者。86個不透光信封內(nèi)分裝隨機化結(jié)果(43個為研究組、43個為對照組)，符合上述標準的患者隨機分發(fā)1個信封，根據(jù)對應(yīng)結(jié)果入組。兩組患者的一般資料均衡可比，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

根據(jù)患者情況予以平喘、止咳、祛痰、吸氧、維持酸堿及電解質(zhì)平衡等措施，吸入用布地奈德混懸液(規(guī)格：2 mL∶ 1 mg)1 mL、硫酸特布他林霧化吸入用溶液(規(guī)格：2 mL∶ 5 mg)1 mL混合至0.9%氯化鈉溶液25 mL中霧化吸入，1次15 min，1次2次；癥狀控制后停用特布他林。同時，對照組患者采用注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(8∶ 1)[規(guī)格：1.125 g(頭孢哌酮1.0 g與他唑巴坦0.125 g)]2.0 g溶于0.9%氯化鈉溶液100 mL中，靜脈滴注，1日2次；研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用奧硝唑氯化鈉注射液(規(guī)格：100 mL∶ 奧硝唑0.25 g與氯化鈉0.825 g)治療，1次100 mL，靜脈滴注，1日1次。兩組患者均治療1周。

1.3 觀察指標

(1)對比兩組患者癥狀改善(發(fā)熱消失、肺部陰影消失、肺部濕性啰音消失和咳嗽改善)時間。(2)比較兩組患者細菌清除率，治療后痰液標本培養(yǎng)顯示不存在任何病原菌為完全清除；治療后原有病原菌部分消失為部分清除；治療后原有病原菌未消失為未清除。完全清除、部分清除記為總細菌清除。(3)比較兩組患者治療前后的肺功能[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流速占預(yù)計值百分比(PEF%)和最大呼氣中段流量(MMF)]，采用HYP’Air型肺功能測量儀測定。(4)比較兩組患者治療前后的炎癥因子[白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)]水平，取晨起空腹肘靜脈血約4 mL，離心處理后留血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清IL-4、IL-6和TNF-α水平。(5)統(tǒng)計兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，如胃部不適、皮疹、頭痛、惡心和眩暈等。

1.4 療效評定標準

哮喘(咳嗽、呼吸困難等)癥狀、體征基本消失，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示肺炎癥消失為顯效；哮喘癥狀、體征明顯改善，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示肺部炎癥基本消失為有效；不符以上顯效、有效標準為無效[10]。顯效、有效記為總有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

86例患者均完成研究計劃，無退出及剔除病例。研究組患者的總有效率為95.35%(41/43)，較對照組(79.07%，34/43)高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 癥狀改善情況

研究組患者發(fā)熱消失、肺部濕性啰音消失、肺部陰影消失和咳嗽改善的時間均較對照組短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者癥狀改善情況比較Tab 3 Comparison of symptom improvement between two

2.3 細菌清除率

研究組患者的細菌清除率為93.02%(40/43)，較對照組(72.09%，31/43)高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.541，P=0.011)，見表4。

表4 兩組患者細菌清除率比較[例(%)]Tab 4 Comparison of bacterial clearance rates between two groups [cases (%)]

2.4 肺功能

治療前，兩組患者FVC、FEV1、PEF%和MMF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者FVC、FEV1、PEF%和MMF水平均較治療前升高，且研究組患者較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后肺功能指標水平比較Tab 5 Comparison of pulmonary function between two groups

2.5 炎癥因子水平

兩組患者治療前血清IL-4、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者上述指標在治療后均降低，且研究組患者較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 6 Comparison of inflammatory factors levels between two groups

2.6 不良反應(yīng)

研究組、對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.28%(7/43)、6.98%(3/43)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 7 Comparison of the incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

BA發(fā)病機制復(fù)雜，復(fù)發(fā)率較高，呈季節(jié)性發(fā)作，病情嚴重者可由于支氣管痙攣導(dǎo)致窒息，威脅患者生命[11]。BA患者由于氣道纖毛清除能力下降，同時氣道反應(yīng)性較高，會產(chǎn)生支氣管水腫，從而為病原菌附著、繁殖提供有利條件，引發(fā)感染，感染后可進一步刺激呼吸道，加重氣道高反應(yīng)性，使患者呼吸困難，加重哮喘癥狀[12]。因此，對于BA合并感染患者，不僅需重視對哮喘的治療，有效控制感染亦是治療關(guān)鍵。

對于BA，臨床多采用β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素等進行治療；對于合并感染的患者，常輔以抗菌藥物進行抗感染治療。痰液培養(yǎng)、藥物敏感試驗是指導(dǎo)抗感染的重要手段，但耗時長，早期臨床多經(jīng)驗性使用廣譜抗菌藥物抗感染治療[13]。既往研究結(jié)果指出，采用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉對哮喘合并細菌性感染患者進行經(jīng)驗性治療，能對多數(shù)球菌、桿菌發(fā)揮良好的抗菌功效，且不良反應(yīng)少，安全性高。有研究結(jié)果指出，引發(fā)BA患者感染的常見病菌為革蘭陰性菌，且不乏厭氧菌感染[14]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療的總有效率僅為79.07%。因此，需考慮聯(lián)合其他藥物治療。奧硝唑?qū)儆谙趸溥蝾惪咕幬?，分子中的硝基于無氧狀態(tài)下還原成氨基或通過氧自由基形成，與細胞成分產(chǎn)生相互作用，從而使病原菌死亡，發(fā)揮抗菌作用[15]。俞曉瀅[16]在治療吸入性肺炎患者時發(fā)現(xiàn)，與頭孢米諾鈉相比，奧硝唑的治療效果更為顯著?；诖?，本研究加用奧硝唑氯化鈉注射液治療BA合并感染患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可將總有效率提升至95.35%，癥狀改善更為顯著。分析其原因，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉為一線廣譜抗菌藥物，由頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉復(fù)合制成，其中頭孢哌酮可抑制細菌細胞壁合成達到殺菌作用，他唑巴坦對多數(shù)細菌無抗菌活性，但其可抑制β-內(nèi)酰胺酶，從而對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥菌株也具有抑制作用，還可與細菌細胞青霉素蛋白結(jié)合，加強細菌對抗菌藥物的敏感性，聯(lián)合頭孢哌酮鈉使用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，有效殺死病原菌，發(fā)揮抗感染效果[17-18]；另外，奧硝唑的藥效持續(xù)時間長，半衰期為14 h，穿透性強，可較為廣泛地分布于組織體液中，迅速滲透至肺組織，從而有效發(fā)揮抗菌效果[19]。因此，奧硝唑與頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合能進一步強化治療效果，促使癥狀改善。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組患者的細菌清除率更高，這是由于頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉可有效清除革蘭陰性菌，而奧硝唑不僅可清除革蘭陰性菌，還可殺死厭氧菌，二者聯(lián)合使用能更有效清除病菌。此外，患者治療期間藥品不良反應(yīng)沒有增加，可見奧硝唑氯化鈉注射液的安全性良好。

研究結(jié)果顯示，感染會加劇哮喘患者氣道黏膜高反應(yīng)，促使炎癥介質(zhì)釋放，使血管通透性增加，從而導(dǎo)致呼吸道功能降低，影響肺通氣、換氣過程[20]。FVC、FEV1、PEF%和MMF均可反映氣道阻塞程度，為評估哮喘患者病情程度及肺通氣功能的常用指標。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者FVC、FEV1、PEF%和MMF水平較對照組高，提示奧硝唑氯化鈉注射液對BA合并感染患者的肺功能提升有一定幫助。另有研究結(jié)果指出，BA合并感染后，機體炎癥反應(yīng)進一步加劇，導(dǎo)致炎癥細胞大量分泌IL-4、IL-6和TNF-α等促炎因子，使病情加重[21]。因此，控制機體炎癥亦是治療關(guān)鍵。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清IL-4、IL-6和TNF-α水平改善更顯著，可見加用奧硝唑氯化鈉注射液治療可減輕機體炎癥，這可能是研究組患者療效顯著的原因之一。其原因可能在于奧硝唑氯化鈉注射液通過清除氣道及肺部病原菌，減輕氣道及肺部損傷，從而減輕機體炎癥，使肺功能得以改善。

綜上所述，采用奧硝唑氯化鈉注射液治療BA合并感染患者的效果顯著，可有效清除病原菌，從而促使癥狀改善，增強肺及免疫功能，安全性好。本研究的不足在于未采用盲法，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，有待于臨床進一步證實。

(致謝：衷心感謝湘南學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院董欣艷老師和趙小春老師給予的研究指導(dǎo))