艾司奧美拉唑與生長抑素單個靜脈通道持續(xù)泵入體外配伍禁忌研究及相關(guān)文獻分析Δ

龐國勛，閆 彬，靳會欣，王志恒

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000)

艾司奧美拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃液中的H+-K+-ATP酶，進而有效抑制胃酸分泌[1]。生長抑素可在短時間內(nèi)與胰腺表面生長抑素受體結(jié)合，降低胰酶生物活性，使得胰腺分泌正常，阻止其對機體自身的消化作用；生長抑素還可阻止胃泌素、胃酸及胃蛋白酶產(chǎn)生，促進胰腺膽汁外排，改善機體氧化應(yīng)激程度。已有研究結(jié)果證實，艾司奧美拉唑和生長抑素聯(lián)合治療消化道出血和胰腺炎的有效性以及安全性較好[2-3]。我院靜脈藥物集中配置中心(PIVAS)藥師在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，艾司奧美拉唑和生長抑素通常利用單個靜脈通道長時間持續(xù)泵入患者體內(nèi)。雖然兩種藥液入血前混合時間很短，但兩藥的pH相差很大，持續(xù)泵入時間較長，可能存在安全風(fēng)險。有研究結(jié)果指出，多種藥物運用單通道同時泵入，入血前混合即可能發(fā)生藥物反應(yīng)，此反應(yīng)過程較為隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，一旦反應(yīng)產(chǎn)生沉淀就會造成深靜脈管道堵塞，對患者造成傷害[4]。為進一步探究兩種藥物體外配伍的可行性，本研究檢索了國內(nèi)外相關(guān)艾司奧美拉唑和生長抑素配伍禁忌的文獻，佐以初步的實驗研究，以期完善兩藥配伍使用的穩(wěn)定性資料，為臨床合理用藥提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以“艾司奧美拉唑+配伍禁忌”“生長抑素+配伍禁忌”為主題詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫；以“Esomeprazole+compatibility”“Somatostatin+compatibility”為主題詞，檢索PubMed，匯總關(guān)于艾司奧美拉唑和生長抑素配伍禁忌的文獻。檢索時間段為2013年1月至2022年1月。此外，查閱藥品說明書、《Handbook on Injectable Drugs》《400種中西藥注射劑臨床配伍應(yīng)用檢索表》《新編藥物學(xué)》(第18版)、《中華人民共和國藥典：二部》(2020年版)及《中華人民共和國藥典：臨床用藥須知》(2015年版)等資料。

1.2 實驗方法

臨床在聯(lián)合使用生長抑素和艾司奧美拉唑時，一般是將注射用生長抑素(6 mg)溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL，注射用艾司奧美拉唑(80 mg)溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL，使用雙通道微量注射泵，共用單個靜脈通道，持續(xù)泵入患者體內(nèi)。為了進一步探究兩種藥物體外配伍可行性，本研究基于臨床使用真實場景，設(shè)計2個實驗。

實驗1：先用0.9%氯化鈉注射液(石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044565，規(guī)格：50 mL∶ 0.45 g)24 mL溶解注射用生長抑素(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054016，規(guī)格：3 mg)3 mg，再用0.9%氯化鈉注射液24 mL溶解注射用艾司奧美拉唑鈉(蘇州二葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183154，規(guī)格：40 mg)40 mg，將兩種成品輸液使用雙通道微量注射泵，共用1個通道，持續(xù)泵出藥物，30 min后，燈檢、觀察。

實驗2：《中華人民共和國藥典：二部》(2020年版)[5]提示，艾司奧美拉唑的pH在10.3～11.3，生長抑素的pH在4.5～6.5。pH相差較大的藥物配伍時，配伍液pH的明顯變化提示理化改變的存在，也間接反映了配伍藥物含量的改變，常由于酸堿中和反應(yīng)、游離堿的析出或其他原因帶來沉淀[6]。考慮到兩種藥物成品輸液的pH相差較大，可能是導(dǎo)致成品輸液不穩(wěn)定的重要因素，故實驗2在實驗1的基礎(chǔ)上，使用碳酸氫鈉注射液(湖南康源制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020168，規(guī)格：250 mL∶ 12.5 g)調(diào)整生長抑素成品輸液的pH至8.5，其他同實驗1。

1.3 匯總分析原則

(1)將檢索結(jié)果按照配伍藥物、配伍結(jié)果及藥品說明書是否提示進行匯總整理；(2)通用名稱有更新的，按同一藥品進行歸納。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索到關(guān)于兩種藥物配伍禁忌的文獻共7篇，見表1。由表1可見，注射用艾司奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液、注射用水溶性維生素、注射用白眉蛇毒血凝酶、六合氨基酸注射液及抗生素新藥普拉米星5種藥物存在配伍禁忌，配伍的結(jié)果，有的出現(xiàn)渾濁，有的出現(xiàn)顏色變化，藥品說明書對如上的配伍禁忌均未提示；生長抑素和艾司奧美拉唑配伍出現(xiàn)沉淀，藥品說明書也未提示。

表1 艾司奧美拉唑和生長抑素配伍禁忌文獻匯總Tab 1 Literature summary of incompatibility of esomeprazole with somatostatin

2.2 實驗結(jié)果

(1)實驗1：30 min后，燈檢下導(dǎo)管內(nèi)肉眼可見微小結(jié)晶，1 h后微小結(jié)晶較前增多，4 h后微粒增多，顏色無變化。(2)實驗2：30 min后，燈檢下導(dǎo)管內(nèi)肉眼可見微小結(jié)晶，1 h后微小結(jié)晶較前增多，4 h后肉眼可見微粒增多，顏色無變化，微粒增多的情況甚至比實驗1還嚴重。

3 討論

生長抑素不僅可以減少內(nèi)臟和肝動脈血流，抑制胃酸、胃泌素和胰液的分泌，松弛奧迪括約肌，促進膽汁、胰液排出，還可以刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有效降低內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子等炎癥因子水平[14-15]。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，無需代謝酶的轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮抑酸作用，抑制胃酸分泌的作用比奧美拉唑更強，起效更快。上述兩種藥物被指南推薦用于急性胰腺炎、消化道出血的治療[16]。藥品說明書以及指南推薦的用法、用量為使用微量泵持續(xù)給藥。對于胰腺炎以及消化道出血等危重病例，往往需要同時應(yīng)用多種藥物，包括質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素和抗菌藥物等，而且因為該類患者不能進食，還需要腸外營養(yǎng)支持。為避免侵入性操作對患者造成物理損傷，最大限度減少患者痛苦，不建議給患者建立過多的靜脈通道[17]。因此，不可避免地存在兩種或兩種以上的藥物共用靜脈通道的情況。艾司奧美拉唑與生長抑素共用靜脈通道泵入人體較為常見，然而，注射用艾司奧美拉唑成品輸液本身不穩(wěn)定，生長抑素成品輸液的穩(wěn)定性受溫度、光線、離子以及輸注時間等的影響，兩種藥物成品輸液pH相差很大，而且都需要長時間不間斷地泵入，有文獻推薦單獨使用[18]。注射用艾司奧美拉唑的藥品說明書“配伍禁忌”中只提示配制的溶液不應(yīng)與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用，并未提及有配伍禁忌的具體藥物；注射用生長抑素的藥品說明書中也沒有與艾司奧美拉唑有配伍禁忌的提示；雖然已有艾司奧美拉唑和生長抑素存在配伍禁忌的報道，也沒有引起臨床的足夠重視。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時更新藥品說明書；醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)及時關(guān)注最新的醫(yī)藥信息，保證臨床安全用藥。

注射用艾司奧美拉唑鈉的藥品說明書中明確要求，不宜與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用[19]。該藥在臨床應(yīng)用時，絕大多數(shù)的情況下都是單獨應(yīng)用。也有文獻指出，生長抑素在注射或靜脈滴注給藥時，應(yīng)單獨給藥[20]。臨床在實際應(yīng)用時，絕大部分是根據(jù)藥品說明書要求的用法、用量，利用微量泵單獨持續(xù)給藥。檢索文獻發(fā)現(xiàn)，艾司奧美拉唑與氨甲苯酸、水溶性維生素、注射用白眉蛇毒血凝酶及六合氨基酸注射液4種藥物存在配伍禁忌，查閱上述4種藥物的藥品說明書，除注射用白眉蛇毒血凝酶的藥品說明書提示“為防止藥效降低，不宜與其他藥物混合靜脈注射”外，均沒有與艾司奧美拉唑有配伍禁忌的相關(guān)提示。在臨床的實際工作中，質(zhì)子泵抑制劑與營養(yǎng)類藥物、止血藥聯(lián)合應(yīng)用是大概率事件，尤其是與腸外營養(yǎng)類藥物聯(lián)合應(yīng)用，以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)高度警惕有可能發(fā)生的配伍禁忌。既往已有艾司奧美拉唑和生長抑素出現(xiàn)配伍禁忌的報道，但在急性胰腺炎、上消化道出血等疾病的治療中，必須聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和生長抑素，為規(guī)避配伍禁忌的發(fā)生，兩種藥物可以采用不同的靜脈通道，或者與其他藥物共用靜脈通道，以保證靜脈用藥的治療效果。

實驗結(jié)果可能的原因是生長抑素在堿性條件下本身就不穩(wěn)定，再與艾司奧美拉唑配伍，導(dǎo)致微粒增加更多。實驗結(jié)果雖然沒有出現(xiàn)堵塞導(dǎo)管的現(xiàn)象，但證明兩種藥物在體外配伍確實存在配伍禁忌，可能與pH有關(guān)，還可能與成品輸液的濃度、生產(chǎn)廠家的輔料等因素有關(guān)[21]。具體發(fā)生機制，尚待深入研究。為保證靜脈用藥安全，兩種藥物不宜共用單個靜脈通道持續(xù)泵入，應(yīng)分開單獨使用。

然而，對于危重癥患者，常需要聯(lián)合多種靜脈用藥，靜脈輸液呈現(xiàn)多通道、長留置的趨勢。因為靜脈用藥不可避免地要對血管內(nèi)皮造成損傷，多通道、多種靜脈用藥的輸入，必然帶來輸液風(fēng)險的增加，如感染、靜脈炎和藥物外滲等不良反應(yīng)時有發(fā)生[20]。同時，過多的靜脈通路同時靜脈用藥，單位時間內(nèi)輸入體內(nèi)的液體量太大，導(dǎo)致患者的心臟負荷過重，對于心腎功能不全的患者，更易導(dǎo)致體液潴留；另外，過多的液體通路限制了患者的活動范圍，不利于患者的日常護理，更不人性化。因此，在臨床實際中，應(yīng)使用最少的靜脈通道，實現(xiàn)靜脈用藥的治療目的。對于如急性胰腺炎、消化道出血等急危重癥，鑒于治療的需要，不可避免要長時間聯(lián)合應(yīng)用腸外營養(yǎng)、質(zhì)子泵抑制劑和生長抑素等藥物，既然已經(jīng)證明質(zhì)子泵抑制劑與生長抑素不能共用一個靜脈通道，為了避免過多的靜脈通道給患者帶來的不利影響，生長抑素是否可以與腸外營養(yǎng)共用一個靜脈通道？生長抑素與腸外營養(yǎng)液是否存在配伍禁忌？保證靜脈用藥安全是PIVAS參與臨床治療的重要切入點，PIVAS應(yīng)適時開展多種靜脈用藥體外配伍穩(wěn)定性的相關(guān)研究，以期為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。