宮頸癌調(diào)強(qiáng)放射治療中膀胱體積變化對靶區(qū)和危及器官的影響及干預(yù)措施

李克新，鞠永健

調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）是中晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者的常用治療方法，它能在獲得較好的靶區(qū)劑量分布的同時(shí)降低危及器官受照劑量、減少放射治療副反應(yīng)，從而提高治療效果[1，2]。宮頸癌患者IMRT一般持續(xù)5周，療程中膀胱體積不一致會造成靶區(qū)和危及器官實(shí)際劑量分布與計(jì)劃設(shè)計(jì)預(yù)期結(jié)果的誤差。因此，文章就宮頸癌患者IMRT中膀胱體積變化對靶區(qū)和危及器官的影響及干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以減少放射治療中患者膀胱體積變化的影響。

1 膀胱體積變化及其對靶區(qū)及危及器官影響

1.1 放射治療中膀胱體積變化

膀胱是貯存尿液的囊狀肌性器官，其形狀、大小、位置和膀胱壁的厚度隨尿液的充盈程度改變。膀胱容積較大，一般平均為300～500 mL，最大可達(dá)800 mL，即使采取干預(yù)措施，放射治療期間膀胱的體積變化仍會存在。龐皓文等[3]對20例宮頸癌患者451次錐形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）檢查膀胱體積研究結(jié)果表明，膀胱體積平均變化值最大可達(dá)（329.7±167.6）cm3（90.2～600.4 cm3）。膀胱體積改變原因有兩方面：一是患者的依從性和個(gè)體化差異，如年齡、代謝水平、進(jìn)食飲水情況、情緒等；二是臨床治療的影響，例如手術(shù)可能導(dǎo)致憋尿困難或尿潴留[4]，化學(xué)治療會增加膀胱充盈速度[5]，放射治療會引起膀胱急性損傷，從而造成與累積受照劑量相關(guān)的膀胱充盈體積減小。Eminowicz G等[5]對10例宮頸癌患者研究表明，放射治療期間患者膀胱的充盈能力（體積）平均每天減少3.6 mL，從治療首周的258 mL減少至最后一周的153 mL。

1.2 膀胱體積變化對靶區(qū)勾畫影響

女性膀胱位于陰道、子宮和小腸之間。宮頸癌患者的臨床靶區(qū)（clinical tumor volume，CTV）主要包括子宮、子宮頸、宮旁、陰道及盆腔淋巴結(jié)，呈凹形結(jié)構(gòu)與膀胱毗鄰。因此，膀胱體積變化會引起CTV的位置移動(dòng)，尤其是前后方向和頭腳方向。研究表明[6，7]，膀胱體積變化可導(dǎo)致在前后方向子宮底最大移動(dòng)40 mm以上、宮頸最大移動(dòng)30 mm以上、盆腔淋巴結(jié)移動(dòng)介于7～30 mm。因此計(jì)劃靶區(qū)（planning tumor volume，PTV）必須根據(jù)患者自身情況從CTV進(jìn)行一定尺寸的外放。Jadon R等[8]研究表明，進(jìn)行宮頸癌患者靶區(qū)勾畫時(shí)，考慮到治療期間膀胱體積變化的影響，PTV需將CTV在所有方向上均勻外放15.3～21.0 mm，也可以采用前后方向12.0～32.0 mm、頭腳方向8.0～20.0 mm，左右方向7.0～17.5 mm的不均勻外放。應(yīng)用均勻外放要慎重。Tyagi N等[9]對10例宮頸癌的分析表明，PTV采用CTV均勻外放15 mm時(shí)，患者215次CBCT中32%存在CTV的漏照。但CTV外放的增大會明顯增加PTV和危及器官受照體積。Bondar L等[10]研究表明，淋巴結(jié)CTV由7 mm增大到13 mm時(shí)，PTV體積增加124.6%，因此需要采取必要的措施保證治療的準(zhǔn)確實(shí)施。

1.3 膀胱體積變化對靶區(qū)和危及器官劑量分布影響

研究表明，在靶區(qū)勾畫充分考慮膀胱體積變化影響并進(jìn)行外放的情況下，根治性放射治療有無淋巴引流區(qū)照射及術(shù)后預(yù)防照射治療期間的膀胱體積變化對靶區(qū)的平均劑量、適形性指數(shù)的影響不大[11，12]，如葉嵐等[11]對21例初治宮頸癌IMRT膀胱充盈和排空狀態(tài)下CTV和PTV平均劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膀胱體積變化主要由水引起，密度較低，且靶區(qū)較大，同時(shí)計(jì)劃設(shè)計(jì)布野較多，直接穿過膀胱的射野較少，因此其對靶區(qū)劑量分布的影響不大。

對于危及器官，宮頸癌IMRT中膀胱充盈對結(jié)腸和小腸有一定的保護(hù)作用。葉嵐等[11]研究表明，相對于膀胱排空狀態(tài)，充盈狀態(tài)能降低小腸受照劑量，其中11例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)直腸V45升高，膀胱V45無差異，而10例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)膀胱V45降低，直腸V45無差異。付慶國等[12]對30例宮頸癌術(shù)后研究結(jié)果表明，膀胱充盈狀態(tài)可明顯減小膀胱、小腸的平均受照劑量，而對直腸和股骨頭劑量影響不大。Georg P等[13]對10例宮頸癌根治性放射治療和10例子宮內(nèi)膜癌術(shù)后全盆腔放射治療的研究表明，根治性放射治療患者小腸受照體積與膀胱體積相關(guān)（相關(guān)系數(shù)0.7），而術(shù)后患者關(guān)系不大，兩組結(jié)腸受照體積均與膀胱體積相關(guān)，且術(shù)后患者受益更大。原因是膀胱充盈會使其推離靶區(qū)，而術(shù)后患者結(jié)腸填充術(shù)區(qū)，從而收益更大。

對于膀胱受照劑量，當(dāng)根治性放射治療無淋巴引流區(qū)照射時(shí)膀胱體積增大會使自身遠(yuǎn)離靶區(qū)從而降低受照劑量，而全盆腔照射時(shí)，對膀胱本身及直腸劑量分布的影響結(jié)果不一致。原因可能有兩個(gè)方面：一是與患者的個(gè)體化差異及不同研究間的干預(yù)措施、劑量限值等差異有關(guān)；二是其受照劑量與膀胱、直腸和PTV的相交體積相關(guān)。龐皓文等[14]對50例宮頸癌患者研究表明，相同干預(yù)措施下，膀胱、直腸的平均受照劑量、V45與各自和PTV的相交體積顯著相關(guān)。

2 放射治療期間減少膀胱體積變化影響的干預(yù)措施

目前，臨床上一般建議采取膀胱適當(dāng)充盈狀態(tài)以保護(hù)膀胱和小腸，但膀胱過度充盈又會導(dǎo)致治療重復(fù)性較差[15]。Eminowicz G等[16]建議放射治療時(shí)膀胱體積保持在150～300 cm3較好；Dutta S等[17]建議放射治療時(shí)膀胱體積至少在最大膀胱體積的70%～75%。而且為保證治療效果達(dá)到預(yù)期，宮頸癌IMRT的精確執(zhí)行需要盡量保持患者膀胱體積的一致性。目前常用的干預(yù)措施如下。

2.1 口頭協(xié)議

口頭協(xié)議是最常用的干預(yù)措施，即醫(yī)生醫(yī)囑在定位和治療前禁食和排空膀胱后喝固定體積水后等待一定時(shí)間。該方法成本低且操作簡便，可以獲得一定的效果[2]。對于充盈速度的研究為更好地干預(yù)提供了依據(jù)。Luo H等[18]研究表明，宮頸癌放射治療患者膀胱平均充盈速度為（3.7±1.0）mL/min（1.7～4.7 mL/min），主要影響因素為飲水量（R=0.96，P＜0.05），且與患者年齡、禁食和飲水后等待時(shí)間相關(guān)。但分次治療間患者的膀胱體積仍存在變化，而且膀胱充盈能力會隨著受照劑量的增加不斷減小，因此需要針對患者實(shí)際情況實(shí)施。

2.2 錐形束CT圖像引導(dǎo)

CBCT圖像采集方便、圖像分辨率高，常作為膀胱實(shí)際體積的標(biāo)準(zhǔn)，其對膀胱、直腸和靶區(qū)等解剖學(xué)結(jié)構(gòu)位置、形態(tài)和體積顯示準(zhǔn)確，可以直觀地顯示治療時(shí)靶區(qū)和危及器官變化，用于評估和分析解剖學(xué)結(jié)構(gòu)變化帶來的影響，從而減小擺位誤差提高治療精度[19，20]；同時(shí)可以快速評估分次治療的準(zhǔn)確實(shí)施。Jadon R等[8]分析了39篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為CBCT圖像引導(dǎo)可以在保證患者靶區(qū)劑量準(zhǔn)確的同時(shí)減少危及器官受量。Wang W等[21]對1 433例宮頸癌患者的研究表明，CBCT圖像引導(dǎo)IMRT獲得了較高的生存率并降低了放射治療副反應(yīng)。當(dāng)然，CBCT的臨床應(yīng)用仍存在一些缺點(diǎn)，如圖像獲取和分析時(shí)間較長、會給患者帶來額外的照射劑量等。

2.3 便攜式超聲膀胱測容儀監(jiān)測

便攜式超聲膀胱測容儀簡稱膀胱掃描儀（bladder scanner，BS），利用膀胱內(nèi)多個(gè)位點(diǎn)超聲反射產(chǎn)生三維圖像，操作簡單，能快速獲得膀胱體積數(shù)據(jù)。Luo H等[18]和Yoon HI等[22]研究表明，BS與CT測量的膀胱體積有較強(qiáng)的相關(guān)性，R值分別為0.91（P＜0.05）、0.87（P＜0.001）。因此目前BS常用于分次放射治療期間的膀胱體積監(jiān)測，以保障IMRT計(jì)劃精確地實(shí)施[23]。Okamoto H等[24]對29例宮頸癌術(shù)后IMRT研究表明，使用BS監(jiān)測保持治療期間膀胱體積一致性后，靶區(qū)勾畫時(shí)PTV只需在CTV的前后、頭腳、左右方向分別外放14 mm、9 mm、5 mm即可，減少了外放尺寸。BS測量的準(zhǔn)確度主要與測量范圍相關(guān)。Luo H等[18]和Okamoto H等[24]使用BS對模體中測量差異分別為1.4%和-1.1%，而Ung KA等[25]研究表明BS與CT、CBCT實(shí)際測量的膀胱體積平均差值為19.7%。研究還顯示，膀胱體積＜300 mL[26]、＞200 mL[27]時(shí)，BS測量更準(zhǔn)確。

2.4 自適應(yīng)放射治療

基于圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)放射治療（adaptive radiotherapy，ART）是解決宮頸癌IMRT解剖結(jié)構(gòu)改變影響的有效方法，主要分為離線和在線兩種實(shí)現(xiàn)方式。離線方式是根據(jù)患者治療周期中最初幾次加速器自帶影像系統(tǒng)獲得的圖像，分析擺位誤差和解剖結(jié)構(gòu)改變對靶區(qū)的影響并進(jìn)行計(jì)劃修改，以進(jìn)行后續(xù)分次治療。離線ART能根據(jù)患者個(gè)體差異選擇CTV-PTV外放尺寸，修正按醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行靶區(qū)勾畫的不足。汪露等[28]對50例宮頸癌患者應(yīng)用離線ART時(shí)，CTV-PTV的外放尺寸在左右方向、前后方向、頭腳方向上分別為0.45 cm、0.46 cm、0.82 cm，低于常用的0.8～1.0 cm。Bondar ML等[29]研究結(jié)果也表明，應(yīng)用離線ART時(shí)，CTV-PTV的外放可以縮小到7～10 mm，要小于常規(guī)經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算獲得的結(jié)果，這樣PTV平均體積可以降低48%，而膀胱和直腸與PTV交叉體積分別降低達(dá)5%～45%和26%～74%，有利于危及器官的保護(hù)。

在線ART是根據(jù)每次治療前CT[30]、超聲[31]、MRI等獲得的影像與定位時(shí)的影像進(jìn)行形變配準(zhǔn)，然后立即在線評估并修改放射治療計(jì)劃后實(shí)施治療。目前常用的在線計(jì)劃評估指標(biāo)有豪斯多夫距離（Hausdorff distance，HD）、平均絕對距離（mean absolute distance，MAD）和骰子相似系數(shù)（dice similarity coefficient，DSC）等[32]。目前，限于圖像獲取分析和重新優(yōu)化修改計(jì)劃的速度，計(jì)劃庫（plan library）是用于臨床的一個(gè)解決方案，即定位時(shí)采集膀胱多個(gè)狀態(tài)的患者圖像，分別勾畫靶區(qū)后進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)建立計(jì)劃庫，治療時(shí)根據(jù)引導(dǎo)圖像配準(zhǔn)評估后選擇合適的計(jì)劃實(shí)施。NovákováE等[33]通過評價(jià)與子宮運(yùn)動(dòng)幅度相關(guān)的HD99合理選擇計(jì)劃，研究表明按膀胱體積排空約1/3、1/3～2/3、2/3以上充盈狀態(tài)分成3個(gè)初始計(jì)劃較為合理。在線ART的應(yīng)用也有很多難題需要解決，如引導(dǎo)圖像的分辨率，形變配準(zhǔn)的精度、可靠性及再計(jì)劃的速度等，將隨著影像學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展而得到解決。

綜上所述，宮頸癌患者IMRT療程中膀胱的體積變化會造成計(jì)劃預(yù)期的靶區(qū)及危及器官劑量學(xué)參數(shù)與實(shí)際治療獲得的結(jié)果存在差異，臨床放射治療實(shí)踐中應(yīng)密切關(guān)注并根據(jù)放射治療單位自身?xiàng)l件采取合適的干預(yù)措施以降低影響。