三乙烯二胺催化合成α-羥基膦酸二乙酯*

杜 漠，趙梅梅，高艷蓉，仝紅娟

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.咸陽市分子影像與藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽 712046）

含磷化合物作為有機(jī)化合物中非常重要的一類，被大量的應(yīng)用于各個領(lǐng)域，受到了廣泛關(guān)注，含磷化合物的合成及應(yīng)用已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題之一[1-3]。作為含磷化合物中具有代表性的一類，α-羥基膦酸酯在藥物分子的設(shè)計(jì)合成中具有重要的應(yīng)用，例如被用于制備抗瘧疾藥物（FR900098）[4]、制備抗菌殺蟲活性的磷毒素III（Phosphonoxins III）[5]、制備二肽類抗病毒藥物[6]、制備抗氧化活性分子等[7]。因此，α-羥基膦酸酯的合成研究得到了廣泛的關(guān)注，各種結(jié)構(gòu)新穎的α-羥基磷酸酯及其衍生物被不斷地開發(fā)，不僅充分豐富了含磷化合物種類的多樣性，為篩選開發(fā)活性更加優(yōu)異的含磷化合物提供了更豐富的化合物庫[8-10]。目前，合成α-羥基膦酸酯的經(jīng)典方法是Pudovik反應(yīng)，雖然該反應(yīng)已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但該過程應(yīng)用到過渡金屬催化時受到了很大的限制[11-13]。因此，開發(fā)α-羥基膦酸酯的新的催化合成方法具有重要意義。

由于α-羥基膦酸酯具有廣泛用途，特別是在藥物分子研究方面的作用，本研究報(bào)道在三乙烯二胺（DABCO）的催化作用下，亞磷酸二乙酯分別和6種芳香醛發(fā)生Pudovik反應(yīng)，得到6種芳基取代的α-羥基膦酸二乙酯。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。隨后，以2-溴-5-氟苯甲醛（2a）與亞磷酸二乙酯合成（2-溴-5-氟苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1a）的反應(yīng)為模型，考察影響產(chǎn)物收率的主要因素，確定最佳反應(yīng)條件，為α-羥基膦酸酯的合成提供一種簡便可行的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

2-溴-5-氟苯甲醛（純度99%）（2a）、2-溴-5-甲氧基苯甲醛（純度99%）（2b）、苯甲醛（純度99%）（2c）、4-甲基苯甲醛（純度99%）（2d）、4-硝基苯甲醛（純度99%）（2e）、2-呋喃甲醛（純度99%）（2f）、亞磷酸二乙酯（純度98%）（3）、三乙烯二胺（AR）（DABCO），上海泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300～400目 青島海洋化工廠）；其它試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國布魯克公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源 美國Waters公司）；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-IIIA型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 α-羥基磷酸二乙酯（1）的合成路線 以亞磷酸二乙酯（3）為原料，分別和6種芳香醛（2a～2f）在三乙烯二胺（DABCO）的作用下發(fā)生Pudovik反應(yīng)，得到α-羥基磷酸二乙酯（1a～1f），合成路線見圖1。

圖1 α-羥基磷酸二乙酯的合成路線Fig.1 Synthetic route for the diethylα-hydroxyphosphonate

1.2.2 α-羥基磷酸二乙酯（1）的合成 將芳香醛（2）（5mmol）加入四氫呋喃（10mL）溶液中，然后依次加入828mg（6mmol）亞磷酸二乙酯和224mg（2mmol）DABCO，反應(yīng)體系在室溫下攪拌2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析（V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1～1∶3）分離，得到目標(biāo)化合物（1）。

（2-溴-5-氟苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1a）白色固體，收率91.5%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.59～7.43（m,2H）,6.97～6.85（m,1H）,5.49（d,J=11.6Hz,1H）,4.59（brs,1H）,4.19～4.06（m,4H）,1.30（t,J=7.1Hz,3H）,1.25（t,J=7.1Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z341.1。

（2-溴-5-甲氧基苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1b）白色固體，收率94.1%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.40（dd,J=8.8,0.9Hz,1H）,7.37～7.32（m,1H）,6.73（ddd,J=8.8,3.0,2.0Hz,1H）,5.48（d,J=11.7Hz,1H）,5.28（brs,1H）,4.23～3.92（m,4H）,3.80（d,J=2.9Hz,3H）,1.31（td,J=7.1,2.0Hz,3H）,1.22（td,J=7.1,1.9Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z353.1。

（苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1c） 白色固體，收率92.8%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.49～7.46（m,2H）,7.37～7.27（m,3H）,5.00（d,J=11.0Hz,1H）,4.08～3.94（m,4H）,1.27～1.14（m,6H）。ESI-MS[M+1]+m/z245.1。

（4-甲基苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1d）白色固體，收率90.7%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.36（dd,J=7.9,1.8Hz,2H）,7.15（d,J=7.9Hz,2H）,4.97（d,J=10.7Hz,1H）,4.17～4.09（m,2H）,4.06～4.02（m,2H）,2.34（s,3H）,1.27（d,J=7.1Hz,3H）,1.21（t,J=7.1Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z259.2。

（4-硝基苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1e）黃色固體，收率93.3%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.23（d,J=8.4Hz,2H）,7.67（dd,J=8.8,2.0Hz,2H）,5.17（d,J=12.0Hz,1H）,4.05～4.24（m,4H）,1.25～1.31（m,6H）。ESI-MS[M+1]+m/z290.0。

（2-呋喃基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1f）淡黃色油狀液體，收率81.4%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.44（s,1H）,6.54～6.51（m,1H）,6.39（s,1H）,5.00（d,J=13.2Hz,1H）,4.21～4.02（m,4H）,1.36（t,J=7.2Hz,3H）,1.26（t,J=7.2Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z235.1。

2 結(jié)果與討論

以2-溴-5-氟苯甲醛（2a）與亞磷酸二乙酯（3）合成（2-溴-5-氟苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1a）的反應(yīng)為模型，考察物料比、催化劑DABCO用量及溶劑種類對產(chǎn)物收率的影響。

2.1 物料比對產(chǎn)物1a收率的影響

2-溴-5-氟苯甲醛（2a）與亞磷酸二乙酯合成（2-溴-5-氟苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1a），考察兩種原料的摩爾比即n(3)∶n(2a)對產(chǎn)物（1a）收率的影響，首先，固定催化劑DABCO用量為n(DABCO)∶n(2a)=0.5∶1、反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，室溫反應(yīng)2h時，物料比的考察結(jié)果見表1。

表1 物料比對產(chǎn)物1a收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product 1a

由表1可見，當(dāng)物料比為n(3)∶n(2a)=1.0∶1時，產(chǎn)物（1a）收率為87.2%，提高化合物3用量，收率達(dá)到91.5%，繼續(xù)增加3用量，收率沒有明顯變化。所以確定物料比為n(3)∶n(2a)=1.1∶1。

2.2 催化劑DABCO用量對產(chǎn)物1a收率的影響

催化劑DABCO的用量是影響反應(yīng)的重要因素，當(dāng)確定物料比為n(3)∶n(2a)=1.1∶1后，固定反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，室溫反應(yīng)2h時，考察催化劑DABCO用量對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 DABCO用量對產(chǎn)物1a收率的影響Tab.2 Effect of dosage of DABCOon the yield of product 1a

由表2可見，當(dāng)DABCO用量為n(DABCO)∶n(2a)=0.1∶1時，收率僅為46.9%，提高催化劑DABCO用量，收率明顯升高，當(dāng)DABCO與化合物2a的摩爾比為0.5∶1時，收率達(dá)到91.5%，繼續(xù)增加DABCO的用量，收率沒有明顯升高。最終，確定催化劑DABCO的最佳用量為n(DABCO)∶n(2a)=0.5∶1。

2.3 不同溶劑對產(chǎn)物1a收率的影響

當(dāng)確定物料比為n(3)∶n(2a)=1.1∶1、催化劑DABCO的用量為n(DABCO)∶n(2a)=0.5∶1，固定反應(yīng)在室溫下反應(yīng)2h時，考察4種反應(yīng)溶劑對產(chǎn)物1a收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 不同溶劑對產(chǎn)物1a收率的影響Tab.3 Effect of solvent on the yield of product 1a

由表3可見，篩選發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)在4種溶劑中均可以進(jìn)行，而在四氫呋喃中反應(yīng)收率最高，達(dá)到91.5%，因此，確定適宜反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。

2.4 產(chǎn)物1a的結(jié)構(gòu)表征

通過1H NMR（核磁共振氫譜）對產(chǎn)物1a的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征（圖2）。

由圖2可見，其中，δ7.59～7.43，多重峰，積分2H，為苯環(huán)氫；δ6.97～6.85，多重峰，積分均為1H，為苯環(huán)氫；δ5.49，雙重峰，積分1H，為與羥基連接的次甲基氫。δ4.59，單寬峰，積分1H，為羥基氫；δ4.19～4.06，多重峰，積分均為4H，為兩個亞甲基；δ1.30，三重峰，積分均為3H，為甲基氫；δ1.25，三重峰，積分均為3H，為甲基氫。該結(jié)構(gòu)進(jìn)一步通過質(zhì)譜確定，證明其結(jié)構(gòu)正確性。

圖2（2-溴-5-氟苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1a）的核磁共振氫譜Fig.2 1H NMR of diethyl（（2-bromo-5-fluorophenyl）（hydroxy）methyl）phosphonate（1a）

3 結(jié)論

本文報(bào)道了芳基取代的α-羥基膦酸二乙酯的合成，在三乙烯二胺（DABCO）的催化作用下，亞磷酸二乙酯分別和6種芳香醛發(fā)生Pudovik反應(yīng)，得到6種芳基取代的α-羥基膦酸二乙酯。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。隨后，以2-溴-5-氟苯甲醛（2a）與亞磷酸二乙酯合成（2-溴-5-氟苯基）（羥甲基）膦酸二乙酯（1a）的反應(yīng)為模型，考察影響產(chǎn)物收率的主要因素，確定最佳反應(yīng)條件為：物料比為n(亞磷酸二乙酯)∶n(2-溴-5-氟苯甲醛)=1.2∶1；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；室溫反應(yīng)2h，在該條件下，產(chǎn)物1a收率達(dá)到91.5%。該條件不僅適用于苯環(huán)取代的α-羥基膦酸酯的合成，同時適用于芳香雜環(huán)取代的α-羥基膦酸酯的合成，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價值。