2型糖尿病女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證*

王秋怡，陳顯英，符茂雄

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，海南 海口 570311）

最新統(tǒng)計結(jié)果顯示，當(dāng)前全球糖尿病患者高達4.63億，且預(yù)計2030 年將增至5.78億，其中我國糖尿病病例數(shù)高居世界首位[1]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與糖尿病同為老年人群常見病，該癥是一種常見的全身性骨骼疾病，患者可出現(xiàn)骨量降低、骨微結(jié)構(gòu)受損，從而引起骨骼脆性增加[2]。大量研究證實，糖尿病對骨骼系統(tǒng)具有破壞作用，當(dāng)患者同時患有上述2 種疾病時，不僅可加速骨質(zhì)疏松疾病進程，還不利于患者血糖的控制[3-4]。有研究表明，骨質(zhì)疏松好發(fā)于絕經(jīng)后女性，該人群一旦患病后可增加其骨折風(fēng)險且預(yù)后不佳，致殘率及病死率較高[5-6]。由于骨質(zhì)疏松早期缺乏典型癥狀，患者通常在發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折之后才得以確診，因此對2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）女性患者絕經(jīng)后進行早期篩查，對骨質(zhì)疏松的防治意義重大[7-8]。為此，本文研究T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的影響因素，旨在構(gòu)建并驗證該類人群骨質(zhì)疏松風(fēng)險預(yù)測模型，為早期篩查T2DM 女性絕經(jīng)后患者骨質(zhì)疏松，并盡早啟動干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年12 月海南醫(yī)學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的98例T2DM 女性患者，年齡50～79歲，平均（67.21±10.80）歲。采用全身雙能X 射線骨密度儀（美國Norland 公司）測定患者骨密度，檢測部位包括第1～4 腰椎（L1～L4）股骨頸、大股骨轉(zhuǎn)子、股骨內(nèi)部以及股骨Wards 三角區(qū)域。根據(jù)骨密度值分組，采用1994 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）推薦的骨質(zhì)疏松診斷標準，將任一受檢部位（包括以上）T 值≤-2.5 SD 患者納入骨質(zhì)疏松組，共53例；將T 值＞-2.5 SD 患者納入非骨質(zhì)疏松組，共45例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合1999 年WHO 推薦的2 型糖尿病診斷標準；②絕經(jīng)后婦女；③甲狀腺及甲狀旁腺功能正常；④可獨立完成調(diào)查問卷填寫；⑤臨床資料完整。

1.2.2 排除標準①合并生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；②肝、腎功能不全；③嚴重精神類疾病患者；④合并惡性腫瘤；⑤合并其他影響骨代謝的內(nèi)分泌疾??；⑥合并糖尿病急性并發(fā)癥；⑦非自然絕經(jīng)；⑧3 個月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、雌激素、降鈣素、甲狀旁腺激素等影響骨代謝藥物。

1.3 臨床資料采集

采用本院自行編制的《2 型糖尿病女性患者絕經(jīng)后臨床資料調(diào)查表》，該調(diào)查問卷包含年齡、T2DM 病程、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、生育次數(shù)、受教育程度、家族史、妊娠次數(shù)、吸煙、飲酒、居住地等內(nèi)容，該問卷為自填式，問卷設(shè)計包含封面信及指導(dǎo)語，以幫助患者正確填寫。該問卷經(jīng)Cronbach's α 檢驗，可信度為92%。

1.4 實驗室指標測定

采用醫(yī)用臂筒式全自動血壓計（9000型，深圳瑞光康泰科技有限公司）測定收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）。采用全自動生化分析儀（BS-350E型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）測定空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后2 小時血糖（2 h postprandial blood glucose,2 hPG）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）。采用糖化血紅蛋白分析儀（DCA Vantag型，德國西門子公司）測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）。采用放射免疫分析法測定空腹胰島素（fasting insulin,FINS），試劑盒購自上海瑞齊生物科技有限公司，根據(jù)公式FBG × FINS/22.5 計算穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)（homeostasis modeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定25（OH）D3，試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗；采用非條件逐步多因素Logistic 回歸分析篩選獨立危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線判斷模型的預(yù)測效能，并通過Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗判斷模型的擬合優(yōu)度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松情況

98例絕經(jīng)后T2DM 患者中，53例發(fā)生骨質(zhì)疏松，發(fā)生率為54.08%。

2.2 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組患者臨床資料及實驗室指標比較

兩組在年齡、T2DM 病程、BMI、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、生育次數(shù)、受教育程度及血清HbA1c、25（OH）D3、ALP 方面比較，經(jīng)χ2或t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組在家族史、妊娠次數(shù)、吸煙、飲酒、居住地及SBP、DBP、FBG、2 hPG、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C 方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組患者臨床資料及實驗室指標比較

2.3 T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松影響因素的Logistic回歸分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標，即年齡、T2DM 病程、BMI、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、生育次數(shù)、受教育程度及血清HbA1c、25（OH）D3、ALP 共10 個因素作為自變量。將具體數(shù)值的自變量[包括HbA1c、25（OH）D3、ALP]按照兩組總均值轉(zhuǎn)化成兩分類變量。以是否發(fā)生骨質(zhì)疏松為因變量，進行非條件逐步多因素Logistic 回歸分析，納入標準為0.05、剔除標準為0.10，回歸啞變量賦值見表2。年 齡≥65 歲[ O^R=9.625（95% CI：1.378，67.246）]、絕經(jīng)年限≥15 年[O^R=10.125（95%CI：1.466，69.934）]、生育次數(shù)≥3 次[O^R=7.200（95% CI：1.081，47.962）]、血清ALP ≥68.17 u/L [O^R=12.500（95% CI：2.105，24.483）]是T2DM 女性患者絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素（P＜0.05）；BMI ＞24.0 kg/m2[O^R=0.068（95%CI：0.009，0.508）]、受教育程度初中及以上[O^R=0.069（95% CI：0.007，0.736）]、血清25（OH）D3≥36.22 nmol/mL [O^R=0.167（95% CI：0.028，0.983）]是T2DM 女性患者絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護因素（P＜0.05）。見表3。

表2 回歸啞變量賦值表

表3 T2DM女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松影響因素的Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建及其預(yù)測效能驗證

根據(jù)非條件逐步多因素Logistic 回歸分析及賦值結(jié)果，最終構(gòu)建T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松風(fēng)險預(yù)測模型為：Logistic（P）=（-0.167）+2.264×年齡+（-2.686）×BMI+2.315×絕經(jīng)年限+1.974×生育次數(shù)+（-2.667）×受教育程度+（-1.792）×25（OH）D3+3.114×ALP。H-L 檢驗?zāi)Ｐ偷臄M合優(yōu)度結(jié)果顯示P=0.170，提示該模型擬合較好。本研究模型的ROC 曲線下面積為0.861（95%CI：0.820，0.893），約登指數(shù)最大值為0.580時，選取最佳臨界值為0.471，此時ROC 曲線的敏感性為0.887，特異性為0.822。在臨床模型驗證中，本研究另選取50例患者帶入該模型公式，當(dāng)截斷值≥0.471 時認為會發(fā)生骨質(zhì)疏松，此時ROC 曲線下面積為0.832，敏感性為0.850、特異性為0.775，提示預(yù)測能力好（見圖1）。

圖1 建模組和驗證組T2DM女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松風(fēng)險預(yù)測模型的ROC曲線

3 討論

近年來，隨著我國經(jīng)濟實力不斷提升，人們的生活方式也相應(yīng)發(fā)生變化，加之我國老齡化不斷加劇，T2DM、骨質(zhì)疏松發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重威脅到中老年人的健康乃至生命[9-10]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是一種原發(fā)性骨質(zhì)疏松，好發(fā)于老年女性，患者發(fā)生骨折后不但生活質(zhì)量降低，還給社會及家庭帶來沉重負擔(dān)[11]。因此該類人群應(yīng)作為骨質(zhì)疏松癥防治的重點人群[12]。呂麗等[13]以337例絕經(jīng)后T2DM 女性患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)其骨質(zhì)疏松發(fā)病率為62.31%（210例）；陳冠亞等[14]調(diào)查咸寧市226例絕經(jīng)后T2DM 女性患者，指出其骨質(zhì)疏松發(fā)病率為67.70%（226例）；王瑜等[15]通過測定349例絕經(jīng)后T2DM 女性患者骨密度，發(fā)現(xiàn)其骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為42.12%（147例）。在本研究中，98例絕經(jīng)后T2DM 女性患者中，有53例發(fā)生骨質(zhì)疏松，發(fā)生率為54.08%，與上述研究略有差異，分析其原因可能與我國各地區(qū)人群骨質(zhì)疏松發(fā)病率存在差異有關(guān)。但上述研究均可證實絕經(jīng)后T2DM 女性患者是骨質(zhì)疏松的高發(fā)人群，需探尋其影響因素并進行預(yù)防性干預(yù)。

本研究結(jié)合單因素及多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡大、絕經(jīng)年限長、生育次數(shù)多、血清ALP 水平高是T2DM 女性患者絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素，分析其具體機制可能如下：①隨著年齡的增加，骨髓間充質(zhì)干細胞數(shù)量降低、衰老骨細胞及機體內(nèi)活性氧比例上升，促進骨丟失與骨吸收、減少骨形成，此外其他基礎(chǔ)疾病及T2DM并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險也隨著年齡的增加而上升[16]；②絕經(jīng)年限長的女性因受到絕經(jīng)與年齡的雙重影響，雌激素水平及腸鈣吸收能力降低、甲狀旁腺激素活性增加，破骨細胞活躍加快骨量丟失速度，并可能破壞骨皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，骨強度下降[17]；③生育次數(shù)過多的女性分娩消耗更大，臥床時間長，加之妊娠期將鈣及維生素D 轉(zhuǎn)移給胎兒、哺乳期轉(zhuǎn)移給嬰幼兒，從而引起骨質(zhì)流失[18]；④ALP 作為骨代謝的生化標志物，其升高表示骨質(zhì)中鈣鹽含量降低，骨密度減少，因此增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)BMI 高、受教育程度高、血清25（OH）D3水平高是T2DM 女性患者絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護因素，究其原因可能如下：①BMI 較高的人承受的機械壓力相應(yīng)增加，能夠?qū)趋肋M行更強的刺激，且BMI 高則外周脂肪組織中雌二醇與雌酮轉(zhuǎn)化較多，有利于促進成骨細胞活性增強及骨膠原形成[20]；②受教育程度較高，則對骨質(zhì)疏松相關(guān)知識掌握程度越高，能夠采取一定措施改善骨密度；③血清25（OH）D3可以反映人體內(nèi)維生素D 的儲存水平，維生素D 可促進腸鈣吸收，促進鈣在骨骼內(nèi)沉積，增加骨礦物質(zhì)，而維生素D 降低可能導(dǎo)致成骨細胞合成及骨鈣素分泌量下降，對骨形成產(chǎn)生消極影響[21]。

本研究根據(jù)上述風(fēng)險因素構(gòu)建的T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松風(fēng)險預(yù)測模型具有較好的擬合度及預(yù)測能力，可作為輔助手段，用于該類患者骨質(zhì)疏松的臨床診斷。針對模型中T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的危險因素及保護因素，提出以下相應(yīng)干預(yù)措施：①加大對重點人群骨質(zhì)疏松相關(guān)知識的宣傳力度；②密切關(guān)注血糖變化，有效控制血糖；③對孕產(chǎn)期患者進行健康指導(dǎo)，補充因分娩、哺乳導(dǎo)致的機體營養(yǎng)丟失；④通過自我心理調(diào)節(jié)或多參加社交活動，減少負性情緒進而改善雌激素水平；⑤合理膳食，補充維生素D，促進鈣的吸收；⑥選擇適當(dāng)?shù)捏w育運動，增加機械壓力，對骨骼產(chǎn)生刺激。

綜上所述，T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生受多因素影響，本研究構(gòu)建的預(yù)測模型一致性與效能較好，可為臨床早期識別T2DM 女性患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松高危人群提供參考，并制訂相應(yīng)干預(yù)措施，以提高患者骨密度，降低骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險。