視網(wǎng)膜靜脈阻塞的瘀毒理論探討

張欣欣，謝立科，郝曉鳳，吳改萍，王詩(shī)惠，袁航

瘀可化毒，毒可致瘀，瘀毒互結(jié)，百病橫生，緩者積而成，急者交患暴至。近年來(lái)，瘀毒致病理論逐漸受到學(xué)者們的重視，陳可冀[1]提出，急性心血管疾病的發(fā)生存在毒邪致病或瘀、毒從化互結(jié)致病的病因病機(jī)，瘀毒成為疾病發(fā)生、發(fā)展及影響預(yù)后的重要病理因素。視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）作為第2 位常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，其與瘀毒的關(guān)系尚未被闡明，因此，研究其與瘀毒的關(guān)系具有重要意義。

1 “瘀毒”理論淵源

古代文獻(xiàn)對(duì)“瘀毒”未形成系統(tǒng)的病因病機(jī)學(xué)說(shuō)，“瘀”“毒”多單獨(dú)論述研究?！墩f(shuō)文解字》[2]曰：“瘀，積血也”。“瘀”包括瘀血、血瘀及組織的變性、積聚、成塊等[3]。瘀血分2 種，即有形之瘀和無(wú)形之瘀，包括積血、留血、惡血、蓄血、干血、敗血、死血，血液運(yùn)行不暢而停滯，更泛指由于痰濁、食滯、瘟疫、暑熱、寒濕、情志刺激等因素導(dǎo)致血液流行不暢，或積于脈內(nèi)，或溢于脈外，或形成血栓，以及性質(zhì)、成分發(fā)生改變者[4]。在中醫(yī)學(xué)中，血瘀狀態(tài)的形成與氣的關(guān)系也非常密切，“氣為血之帥，血為氣之母”，《血證論》[5]曰：“血者，陰之質(zhì)也，隨氣運(yùn)行，氣盛則血充，氣衰則血竭，氣著則血滯，氣升則血騰”；王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》[6]云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀。”氣虛為陽(yáng)虛之漸，氣虛日久，可致陽(yáng)氣虛損，初則陰寒內(nèi)盛，血行脈中，無(wú)以溫煦，則血脈拘攣而循行澀滯，可致瘀血形成?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》[7]云：“寒獨(dú)留則血凝泣，凝則脈不通”。久則陽(yáng)損及陰，虛熱內(nèi)生，進(jìn)而灼陰生瘀?？傊鰻顟B(tài)的形成因素較多，臨床治療中，其基本治則為活血化瘀，同時(shí)需要根據(jù)虛（氣、血、陰、陽(yáng)）、實(shí)（熱邪、痰濁、食滯）等辨證治療。

《說(shuō)文解字》[2]言：“毒，厚也，害人之草，往往而生”。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·五常政大論》[7]言：“夫毒者,皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也?！薄督饏T要略心典》[8]亦有云：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?！倍居型舛?、內(nèi)毒之分，“外毒”指由外而來(lái)，侵襲機(jī)體并造成損害的一類病邪，包括直接感受毒邪者，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》[7]提出的“寒毒”“濕毒”“熱毒”“燥毒”“大風(fēng)苛毒”等，還包括外邪內(nèi)化所生之毒。

瘀毒是因臟腑功能失調(diào)、氣血運(yùn)行失常，致血液流行不暢，瘀血內(nèi)阻，體內(nèi)代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排出、諸邪蘊(yùn)積日久，膠著凝滯，病邪深伏，損血傷絡(luò)而成，既是病理產(chǎn)物，也是致病因素。瘀毒之間互為因果。瘀血阻滯，臟腑功能失調(diào)，不能正常代謝，日久可化生為毒。毒可致瘀，如《圣濟(jì)總錄》[9]中有“毒熱內(nèi)壅，則變生為瘀血”的論述?！梆觥睘槌＃鼍没?，“毒”為變，因毒致變[10]。東晉時(shí)期張湛所撰的《養(yǎng)生要集》（原書(shū)已佚，部分內(nèi)容見(jiàn)于日本學(xué)者丹波康賴撰《醫(yī)心方》[11]）：“百病橫生……觸其禁忌成瘀毒，緩者積而成，急者交患暴至”，此處指出瘀毒具有緩積驟發(fā)的特點(diǎn)?！梆龆尽卑硕喾N致病因素相互作用的結(jié)果，其代表一種復(fù)雜的病因與病理概念。瘀毒學(xué)說(shuō)在疾病發(fā)病機(jī)制中占重要位置，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腎性高血壓、過(guò)敏性紫癜性腎炎等，臨床上在瘀毒理論的指導(dǎo)下運(yùn)用祛瘀解毒法取得了一定的療效[4]。

2 RVO與瘀毒

2.1 中醫(yī)理論依據(jù)

RVO 屬于中醫(yī)學(xué)“絡(luò)瘀暴盲”“血證”范疇，病位在視衣、脈絡(luò)，內(nèi)應(yīng)于心、肝、脾、腎諸臟。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為RVO 病機(jī)關(guān)鍵是脈絡(luò)瘀阻，血溢脈外而遮蔽神光。主要病因病機(jī)有情志郁結(jié)，肝失條達(dá)，氣滯血瘀，血溢絡(luò)外；年老體衰，陰虛陽(yáng)亢，氣血逆亂，血不循經(jīng)，溢于目?jī)?nèi)；或因嗜食煙酒，辛辣厚味，痰熱內(nèi)生，上擾目竅，血脈瘀阻出血而成[12]。唐由之[13]認(rèn)為，RVO 多由惱怒、憂思、過(guò)勞等誘發(fā)，基本病機(jī)為氣虛血瘀。張瑋玲[14]、翁文慶[15]等認(rèn)為RVO 由情志內(nèi)傷、勞逸失度、飲食偏嗜或過(guò)食肥甘厚味引起，以致肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀，或肝腎陰虛、水不涵木，肝陽(yáng)上亢，氣血上逆，或脾氣虛弱，痰飲內(nèi)停，瘀血內(nèi)阻。韋企平[16]認(rèn)為，本病的基本病機(jī)為痰瘀互結(jié)。謝立科[17]首次提出本病的基本病機(jī)為“絡(luò)損積阻”。無(wú)論RVO 由何種誘因引起，其客觀結(jié)果皆為瘀血形成，脈絡(luò)瘀阻，久瘀脈絡(luò)破損而出血，其中氣機(jī)郁滯，瘀血阻絡(luò)貫穿疾病的始終[18]。RVO 的臨床表現(xiàn)為眼底視網(wǎng)膜靜脈迂曲、擴(kuò)張，沿血管分布的火焰狀、片狀出血，臨床特點(diǎn)為易反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈，這正是瘀血致病特點(diǎn)的體現(xiàn)。《臨證指南醫(yī)案》[4]云：“血流之中，必有瘀滯，故致病情纏綿不去”，《醫(yī)林改錯(cuò)》[6]云：“久病入絡(luò)為瘀”。因此，“瘀”是RVO 的重要病因病機(jī)。

與“瘀”相比，關(guān)于“毒”與RVO 關(guān)系的探討較少，根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論對(duì)“毒”的定義：邪氣亢盛，敗壞形體轉(zhuǎn)化為“毒”[19]，作為RVO 病理因素的“氣滯、血瘀、痰濁、水濕”等蘊(yùn)結(jié)日久均可化毒，正所謂“毒為邪之漸”，留原有病邪的特點(diǎn)，但又不完全等同于原有病邪，“毒”可引起機(jī)體嚴(yán)重的陰陽(yáng)氣血失調(diào)，且易化燥傷陰，敗壞機(jī)體形質(zhì)，使病情惡化加重，或發(fā)病急驟，傳變迅速，或復(fù)雜多變，纏綿難愈[3]。RVO起病急驟、病變復(fù)雜、病情嚴(yán)重等臨床特點(diǎn)與“毒”邪致病特點(diǎn)一致，因此，“毒”也是RVO 的重要病因病機(jī)。

綜上，中醫(yī)理論研究均證實(shí)瘀、毒與RVO 密切相關(guān)，瘀血與毒邪之間存在著因瘀致毒、因毒致瘀及瘀毒互結(jié)3 種關(guān)系。瘀毒互結(jié)可概括RVO 的中醫(yī)基本病理過(guò)程，瘀毒是RVO 發(fā)生發(fā)展的重要病理因素，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論及研究可進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)

目前研究[20]認(rèn)為，視網(wǎng)膜靜脈內(nèi)血栓形成是RVO 發(fā)生的主要原因。促使血栓形成的主要因素有3 個(gè)：（1）血管壁改變。動(dòng)脈粥樣硬化是RVO 的高危致病因素之一，一方面，視網(wǎng)膜動(dòng)脈管壁增厚，壓迫周圍視網(wǎng)膜靜脈，導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈管腔變窄、血流淤滯，最終造成血管栓塞，動(dòng)脈粥樣硬化在50歲以上患者中多見(jiàn)[21-22]；另一方面，與RVO密切相關(guān)的因子的升高如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin，IL-8）等刺激臨近靜脈，靜脈受損、血栓形成，導(dǎo)致RVO的發(fā)生[20]。（2）血液流變學(xué)改變。高脂血癥、糖尿病及高同型半胱氨酸血癥均可引起視網(wǎng)膜血液流變學(xué)改變，是RVO 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。（3）血流動(dòng)力學(xué)改變。有研究[23]表明，頸動(dòng)脈狹窄的患者，頸動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，其視網(wǎng)膜周邊血管出現(xiàn)低灌注，與正常人相比，RVO 發(fā)生的概率增加了1.8 倍，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄促進(jìn)了靜脈血栓形成。這些病理改變均屬于中醫(yī)學(xué)“瘀”的范疇，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對(duì)“瘀”進(jìn)行了微觀闡釋，其病理實(shí)質(zhì)可概括為各種致病因子所造成的組織器官的缺血、缺氧或血液循環(huán)障礙以及血液流變學(xué)和血液黏滯性異常而導(dǎo)致各組織器官水腫、炎癥滲出、血栓形成等一系列病理變化[24]。臨床上活血化瘀藥對(duì)RVO 有確切的治療作用，紅花是治療RVO 的活血化瘀方劑中常用配伍藥味，研究[25]表明，紅花中的多種化學(xué)成分如生物堿、黃酮類等具有改善血液微循環(huán)、擴(kuò)張血管、抗血栓、抗炎、增加血流量等作用。研究[26]顯示，血府逐瘀湯聯(lián)合血塞通治療RVO 效果顯著?，F(xiàn)代藥理研究[27]表明，血塞通和血府逐瘀湯均具有改善血管微循環(huán)、改善血液黏稠度、抗炎等作用；此外，血府逐瘀湯亦可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。桃紅四物湯加減聯(lián)合曲安奈德、利多卡因治療非缺血型RVO 繼發(fā)黃斑水腫有顯著療效[28]，而桃紅四物湯中的桃仁、紅花、白芍等藥物具有抑制血栓形成、抗血小板聚集、抗凝、抗炎、解痙等作用[29-30]。實(shí)驗(yàn)研究和臨床都已證明活血化瘀藥能治療RVO，從另一個(gè)方面證明“瘀”與RVO密切相關(guān)。

RVO 發(fā)病機(jī)制除血栓形成學(xué)說(shuō)外，還有細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)。VEGF 與RVO 密切相關(guān)，此外，在IL 家族中，IL-6 和IL-8 能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，破環(huán)血—視網(wǎng)膜屏障，影響血液循環(huán)，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致RVO發(fā)生；多項(xiàng)研究[31]表明，RVO 患者房水中VEGF、VEGF 受體、IL-6、IL-8 水平明顯升高，且IL-6、IL-8和VEGF 表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)，可共同促進(jìn)RVO 發(fā)生發(fā)展。在RVO 發(fā)生后，由于視網(wǎng)膜缺血缺氧，多種炎性介質(zhì)釋放，視網(wǎng)膜固有的免疫相關(guān)細(xì)胞活化，炎癥通路啟動(dòng)，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞黏附在微血管周圍，進(jìn)一步誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成，視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫（retinal vein occlusion-macular edema，RVO-ME）的發(fā)生也與炎癥密切相關(guān)[32]。超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平升高對(duì)RVO 的發(fā)生有明顯影響，且具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[33]。以上研究均證明RVO 與多種炎癥因子相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，是RVO 的危險(xiǎn)因素之一。炎癥屬于中醫(yī)“毒”范疇，研究[34]表明，“內(nèi)毒”的病理基礎(chǔ)包含了炎性遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)的過(guò)度釋放、凝血及纖溶產(chǎn)物、血中脂質(zhì)、微小血栓和突變細(xì)胞等因素。RVO 在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中炎癥反應(yīng)標(biāo)志物、炎癥因子水平升高和中醫(yī)學(xué)中的因毒致病學(xué)說(shuō)相關(guān)，炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)類似于中醫(yī)學(xué)的熱毒，紅、腫、熱、痛、出血、潰瘍等均是熱毒的辨證依據(jù)，RVO 眼底表現(xiàn)符合“毒”邪致病的特點(diǎn)，因此，“毒”亦是RVO 的重要病因病機(jī)。

雖然RVO 的確切發(fā)病機(jī)制尚未明晰，但目前的研究結(jié)果，從中醫(yī)理論及現(xiàn)代研究?jī)煞矫孀C明了瘀毒是RVO的病因病機(jī)之一。

2.3 “瘀毒”貫穿RVO發(fā)展的始終

2.3.1 “瘀毒互結(jié)，損傷血絡(luò)”是RVO 發(fā)生的病理基礎(chǔ) “瘀毒”在多種系統(tǒng)疾病中起重要作用，各種與RVO 相關(guān)的慢性系統(tǒng)性疾病日久產(chǎn)生的“痰”“瘀”“濁”“毒”等病理產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積停滯，導(dǎo)致RVO 的發(fā)生，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五變》[35]云：“邪氣留止，積聚乃傷”。瘀毒為害，是一個(gè)由量變到質(zhì)變的漸進(jìn)性過(guò)程，一旦有外證可查，則疾病已經(jīng)發(fā)生，即瘀毒具有緩積驟發(fā)的特點(diǎn)；從西醫(yī)角度分析，慢性系統(tǒng)性疾病危險(xiǎn)因素持續(xù)不解，視網(wǎng)膜血管壁、血液流變學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)的異常改變，最終血栓形成而致病；或細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、血管活性物質(zhì)等過(guò)度釋放，損傷視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮，破環(huán)血—視網(wǎng)膜屏障，影響視網(wǎng)膜血液循環(huán)等，導(dǎo)致RVO發(fā)生。

2.3.2 “瘀毒既成，百病叢生”是RVO 進(jìn)展的關(guān)鍵因素 瘀毒內(nèi)阻，不斷產(chǎn)生痰濁、水濕、瘀血等病理產(chǎn)物，隨患者體質(zhì)發(fā)生變化，相互影響，虛實(shí)并見(jiàn)，形成一種錯(cuò)綜復(fù)雜的病理狀態(tài)。在RVO 早期（出血活動(dòng)期，發(fā)病15 d 以內(nèi)），以瘀為主，視網(wǎng)膜可見(jiàn)大量新鮮出血，視網(wǎng)膜水腫；發(fā)病中期（瘀血期，出血后15～60 d），以瘀毒為主，瘀毒可生痰、化水、蘊(yùn)熱，因此可兼有痰毒、濕毒、熱毒等，眼底除有視網(wǎng)膜出血、水腫外，亦可見(jiàn)滲出等改變；晚期（發(fā)病2 個(gè)月后），因病久傷及肝腎，以正氣虧虛為主，兼有瘀毒。瘀毒日久，耗傷氣血，新血難生，氣血運(yùn)行異常，眼底脈絡(luò)失養(yǎng)，眼底亦可見(jiàn)增殖膜、新生血管等改變。若失治、誤治、病情遷延，亦可出現(xiàn)玻璃體積血、新生血管性青光眼等并發(fā)癥。瘀毒既成，百病叢生是RVO 病機(jī)的重要組成部分，也是促進(jìn)RVO 起病突然、病情較重、傳變迅速、錯(cuò)綜復(fù)雜、纏綿難愈等特點(diǎn)形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2.3.3 祛瘀解毒治則與其他治則聯(lián)合增效治療RVO 瘀毒在RVO 的致病作用中占有重要地位，貫穿全過(guò)程，故瘀毒為標(biāo)中之根本，與氣血陰陽(yáng)虛損互為因果。RVO 瘀毒病因病機(jī)的提出為其治療提供了新思路。以往大多數(shù)醫(yī)家對(duì)RVO 的治療主要采用“化痰通絡(luò)，活血祛瘀”“祛積通絡(luò)”“涼血止血”等治則或聯(lián)合西醫(yī)治療，雖然取得了一定的臨床療效，但忽視了對(duì)RVO“毒”的病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，未重視解毒藥物的應(yīng)用。隨著瘀毒學(xué)說(shuō)的廣泛應(yīng)用，有研究[36-37]表明活血解毒中藥在改善血瘀狀態(tài)方面優(yōu)于單純活血中藥。以冠心病“瘀毒”病機(jī)為指導(dǎo)，有學(xué)者采用益氣活血解毒湯治療氣虛血瘀型心絞痛，治療后，hs-CRP 水平低于對(duì)照組，提示益氣活血解毒湯可以減輕炎癥反應(yīng)[38]；有學(xué)者[39]自擬加味瓜蔞薤白半夏湯為治療冠心病心絞痛基本方，對(duì)于毒邪病機(jī)，采用黃連、赤芍、牡丹皮等藥物治療，臨床療效確切；宋一亭[40]自擬蔞花湯，并加入馬齒莧、金銀花清熱解毒，可明顯降低CRP 水平，改善患者癥狀；劉超峰自擬DQ 方進(jìn)行臨床治療，并使用黃芩、黃連、姜黃、絞股藍(lán)作為治療毒邪病機(jī)的藥物，減輕了癥狀，延緩了疾病進(jìn)展[41]?；陬愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。╮heumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD）與“瘀毒”的相關(guān)性使用雷公藤治療，其具有化瘀解毒的功效，結(jié)果顯示療效穩(wěn)定[42]，還有研究[43]表明，雷公藤有延長(zhǎng)凝血活酶時(shí)間、抑制免疫/炎癥調(diào)節(jié)因子的高表達(dá)等作用。通過(guò)上述論述可以發(fā)現(xiàn)，各醫(yī)家對(duì)于毒邪病機(jī)，選用的解毒藥物不盡相同，這些藥物的使用經(jīng)驗(yàn)對(duì)RVO 的臨床用藥具有重要的啟發(fā)價(jià)值。祛瘀解毒法應(yīng)與“化痰通絡(luò)”“涼血止血”等治則聯(lián)合應(yīng)用，在RVO 治療中發(fā)揮其獨(dú)特作用，并應(yīng)貫穿RVO治療始終。

3 小結(jié)

RVO“瘀毒”病因病機(jī)的提出為其臨床辨證論治起到指導(dǎo)作用，根據(jù)RVO 的病理改變?cè)俳Y(jié)合宏觀辨證，采用祛瘀解毒與其他治則相結(jié)合，體現(xiàn)“病證結(jié)合”的治療理念。在臨床診治RVO 的過(guò)程中，應(yīng)重視“毒”邪致病因素，注重解毒藥物的運(yùn)用。祛瘀解毒法作為一個(gè)新治法，需要學(xué)者們?cè)诶碚摵蛯?shí)踐中不斷探索、總結(jié)、完善。對(duì)于RVO 而言，在辨病和辨證的基礎(chǔ)上，未病先防、既病防變尤為重要，祛瘀解毒法應(yīng)貫穿RVO治療的始終。