王燕平 王歡 梁海軍 高海麗 王新偉 楊道坤
1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科,衛(wèi)輝 453100;2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部,北京 100039
原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一種由肝外和(或)肝內(nèi)膽管炎癥和壞死引起的慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病,以特發(fā)性肝內(nèi)外彌漫性膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致多灶性膽管狹窄為主要特征。該病發(fā)病隱匿,早期無典型癥狀,經(jīng)久不愈可導(dǎo)致膽道梗阻和膽管炎癥,甚至引起膽汁性肝硬化和肝功能衰竭[1]。PSC病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確,但大量證據(jù)顯示該病與自身免疫密切相關(guān)[2]。熊去氧膽酸(ursodesoxycholic acid,UDCA)可促進(jìn)膽汁和尿中膽汁酸的排泄,同時(shí)增加膽汁流量,在國內(nèi)外被廣泛用于治療PSC,但其療效仍未得到統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。故本研究擬對UDCA 治療PSC 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)薈萃分析。
以“熊去氧膽酸”“原發(fā)性硬化性膽管炎”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”為中文關(guān)鍵詞檢索中文數(shù)據(jù)庫,以u(píng)rsodeoxycholic acid、primary sclerosing cholangitis 和 randomized controlled trial 為英文關(guān)鍵詞檢索英文數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方等。檢索文獻(xiàn)截止時(shí)間限定至2019 年5 月30 日。檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。
參考Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊,根據(jù)PICOS 原則制定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為設(shè)立安慰劑對照的RCT 研究;(2)研究對象:PSC 患者;(3)患者用藥要求:所有受試者在試驗(yàn)前未接受其他藥物治療,在試驗(yàn)過程中不聯(lián)合其他藥物治療;(4)干預(yù)措施:以UDCA 進(jìn)行治療;(5)對照措施:未使用 UDCA 而進(jìn)行常規(guī)治療;(6)結(jié)局指標(biāo):患者肝功能指標(biāo)及免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo);(7)研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn);(8)觀察期限:觀察年限最長的研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非中、英文文獻(xiàn);(2)僅有摘要無全文、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);(3)綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。
按照 Jadad 等[3]對 RCT 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)方法,基于隨機(jī)分配、盲法設(shè)置等指標(biāo)對文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)分滿分為5分,≤2分為低質(zhì)量文獻(xiàn),≥3 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由3 名評(píng)價(jià)者(王燕平、王歡、楊道坤)獨(dú)立根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)并交叉核對。如遇分歧,通過討論、協(xié)商解決或由第3位研究者決定其是否納入。
采用Stata 13.0軟件進(jìn)行meta分析。首先采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)對納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn),若P>0.1且I2<50%,表明異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若P≤0.1或I2≥50%,表明異質(zhì)性較大,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)合并分析,以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間(CI)表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
通過篩選文獻(xiàn)流程,共獲得符合檢索條件的高質(zhì)量文獻(xiàn)5 篇,全部為高質(zhì)量英文文獻(xiàn);共納入364 例患者,其中UDCA組188例,安慰劑組176例。見表1。
表1 納入5篇文獻(xiàn)的基本特征
按照J(rèn)adad 等[3]文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),本研究制定了納入及排除標(biāo)準(zhǔn),明確描述了主要結(jié)局指標(biāo)的檢測方法及控制混雜因素的措施,能保證病例資料數(shù)據(jù)收集完整性,經(jīng)評(píng)價(jià)均為評(píng)分≥4分的高質(zhì)量英文研究。
在患者肝功能治療方面,相比于安慰劑,UDCA 能顯著改善PSC 患者血清堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)和總膽紅素(TBIL)水平。在免疫學(xué)指標(biāo)方面,相比于安慰劑,UDCA 并不能顯著改善PSC患者血清免疫球蛋白(Ig)M、IgG。
5 項(xiàng)研究在合并meta 分析前行異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)合并SMD 值分析后,圖1森林圖及表2結(jié)果提示,UDCA 能顯著改善PSC患者ALP(SMD=-0.43,95%CI-0.65~-0.22,P<0.001)、AST(SMD=-0.90,95%CI-1.24~-0.56,P<0.001)、ALT(SMD=-0.01,95%CI-0.28~0.27,P<0.001)、ALB(SMD=0.00,95%CI-0.20~0.21,P<0.001)和 TBIL(SMD=-0.31,95%CI-0.52~-0.10,P=0.001)水平。
圖1 UDCA對PSC患者肝功能指標(biāo)的影響分析森林圖
在 Ig 方面,UDCA 除了能顯著改善 IgA(SMD=-0.02,95%CI-0.28~0.25,P=0.013)外 ,對 IgG(SMD=-0.17,95%CI-0.44~0.09,P=0.399)和 IgM(SMD=0.16,95%CI-0.11~0.42,P=0.715)無明顯影響,見圖2及表2。
表2 UDCA對PSC患者肝功能及免疫指標(biāo)療效的meta分析結(jié)果
圖2 UDCA對PSC患者免疫學(xué)指標(biāo)的影響分析森林圖
PSC 屬狹窄性膽管炎,發(fā)病率低,病情變化較慢。其發(fā)病機(jī)制尚無得到具體闡釋,PSC 進(jìn)展至終末期肝病時(shí)需要肝移植治療[9]。主要并發(fā)癥包括門靜脈高壓、脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨疾病以及可能發(fā)展為膽管癌或結(jié)腸癌[10]。臨床上針對PSC 尚無被批準(zhǔn)的藥物或較為成熟的治療方案,UDCA 被認(rèn)為可以通過刺激肝膽管分泌、抑制膽汁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而保護(hù)肝細(xì)胞從而減輕膽汁淤積,故被廣泛作為經(jīng)驗(yàn)性治療藥物治療PSC患者。
免疫學(xué)指標(biāo)在PSC 發(fā)病機(jī)制中也占據(jù)一定的角色,如50%的PSC 患者 IgM 水平升高,10%的PSC 患者存在IgG 水平升高[11-13]。
本研究提示,UDCA可以顯著改善PSC患者肝功能相關(guān)指標(biāo),但在ALB指標(biāo)上,也有幾篇改善不佳的報(bào)道。在改善免疫學(xué)指標(biāo),特別是IgM 和IgG 水平上效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)也有報(bào)道稱UDCA 對PSC 患者癥狀及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)或肝移植需求方面表現(xiàn)不佳[14-15]。故本研究認(rèn)為在目前臨床上沒有針對PSC 治療藥物前提下,使用UDCA 還是有必要的,雖然在改善患者癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)方面不佳,但卻可以顯著改善患者肝功能,避免肝臟炎癥和損傷的進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)在使用UDCA 治療情況下,建議根據(jù)患者個(gè)體病情聯(lián)合其他療法一起治療,盡可能讓PSC 患者病情得到有效控制。
作者貢獻(xiàn)聲明王燕平:負(fù)責(zé)論文撰寫及投稿;王歡、梁海軍、高海麗:負(fù)責(zé)文章數(shù)據(jù)分析及整理;王新偉、楊道坤:負(fù)責(zé)論文撰寫方向及質(zhì)量把控