UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康安全性和有效性的臨床研究

單星星

（泗陽(yáng)縣中醫(yī)院有限公司，江蘇 泗陽(yáng) 223707）

0 引言

伊立替康為臨床常用化療藥物，可有效延長(zhǎng)患者預(yù)計(jì)生命時(shí)長(zhǎng)，作用于機(jī)體后可快速被羧酸脂酶水解，修復(fù)斷裂后的細(xì)胞周期S期DNA單鏈，抑制DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄[1]。臨床學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康化療效果呈明顯劑量依賴性，化療不良反應(yīng)與劑量具有高度關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重影響化療效果，呈明顯個(gè)體差異性，考慮與個(gè)體基因多態(tài)性相關(guān)[2]。近年隨著人們生活環(huán)境惡化，直腸癌發(fā)生率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，成為危害人們機(jī)體健康的重要惡性腫瘤，伊立替康于直腸癌治療不良反應(yīng)頻發(fā)，嚴(yán)重阻礙治療工作的開(kāi)展，受到臨床學(xué)者高度關(guān)注[3,4]。本研究筆者現(xiàn)就UGT1A1基因多態(tài)性對(duì)伊立替康化療效果及安全性相關(guān)性進(jìn)行分析，旨在為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察對(duì)象均為本院腫瘤科收治的直腸癌患者，共計(jì)100例，病例篩查時(shí)間2019年10月至2021年10月，其中涉及男性患者54例，女性患者46例，年齡區(qū)間30-74歲，均齡（51.04±2.38）歲，最短病程3個(gè)月，最長(zhǎng)病程14個(gè)月，均值（7.83±0.71）個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）100例觀察對(duì)象均滿足《腫瘤醫(yī)學(xué)鑒別診斷指南》中針對(duì)直腸癌的診斷依據(jù)，患者入院后經(jīng)臨床癥狀、腸鏡、穿刺活檢、手術(shù)病理檢查等綜合手段確診為直腸癌[5]；（2）所選患者均接受伊立替康化療治療；（3）所選患者均具有良好認(rèn)知功能，可獨(dú)立配合相關(guān)研究；（4）研究開(kāi)展征求倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所選患者均具有完整病歷資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心肝腎等嚴(yán)重器質(zhì)性功能病變患者；（2）合并急慢性感染患者；（3）預(yù)計(jì)生命時(shí)長(zhǎng)不滿足支持本研究患者；（4）合并免疫缺陷性疾病患者；（5）合并精神障礙性疾病患者，嚴(yán)重認(rèn)知功能不全患者。

1.2 方法

100例患者均予以伊立替康化療方案，依據(jù)患者臨床癥狀開(kāi)展對(duì)癥治療，包括維生素、葉酸、糾正水電解質(zhì)、維持酸堿平衡；取60mg/m2伊立替康混合100ml氯化鈉注射液每間隔1周于靜脈輸注一次，聯(lián)合60mg/m2順鉑于化療前3d聯(lián)合靜脈滴注，以28d為一療程，持續(xù)治療3個(gè)療程[6-8]。

于伊立替康化療前采集患者外周血2ml為樣本，置于抗凝試劑內(nèi)保存，送至專業(yè)基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)，主要采用上海源奇生物醫(yī)藥科技有限公司提供Qiagen試劑盒，按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行相關(guān)操作，經(jīng)PCR擴(kuò)增后，混入標(biāo)準(zhǔn)分子量，實(shí)施毛細(xì)血管電泳，借助熒光染料標(biāo)記DNA片段，設(shè)計(jì) PCR 擴(kuò)增引物序列正向引物：5’-TCCCTGCTACCTTT GTGGAC-3’；反 向 引 物：5’-ATGGCACAGGGTACGT CTTC-3’，測(cè)序結(jié)果借助Vector NTI系統(tǒng)分析。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

借助世衛(wèi)組織實(shí)體瘤緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)伊立替康化療效果進(jìn)行評(píng)估，若實(shí)體瘤基本消失、臨床癥狀消失，持續(xù)3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)，則為完全緩解（complete remission，CR），若實(shí)體瘤直徑縮小30%以上，則為部分緩解（partial remission，PR），若實(shí)體瘤直徑縮小不足30%，且無(wú)新發(fā)病灶，則為穩(wěn)定（stable disease，SD），若實(shí)體瘤直徑增大20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，則為進(jìn)展（progressive disease，PD）。RR=CR+PR[9,10]。觀察患者化療期間遲發(fā)性腹瀉、白細(xì)胞減少發(fā)生情況[11,12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS24.0進(jìn)行假設(shè)校驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料分布用（%）表達(dá)，卡方假設(shè)校驗(yàn)，采用Logistic非線性回歸因素分析直腸癌預(yù)后相關(guān)性，P＜0.05設(shè)為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異基礎(chǔ)表達(dá)。

2 結(jié)果

2.1 UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康化療效果分析

100例 患 者 中UGT1A1*28分 布TA6/6、TA6/7、TA7/7基因類型，分別為77例、18例、5例，UGT1A1*6分布A/G、G/G、A/A基因類型，分別為22例、70例、8例，依據(jù)實(shí)體瘤緩解有效性分析顯示，UGT1A1*28、UGT1A1*6基因RR指標(biāo)具有同質(zhì)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康化療效果分析

2.2 UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康化療不良反應(yīng)分析

UGT1A1*28基因型TA6/7遲發(fā)性腹瀉、白細(xì)胞減少3-4級(jí)發(fā)生率顯著高于其他基因型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；UGT1A1*6基因型遲發(fā)性腹瀉、白細(xì)胞減少發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康化療不良反應(yīng)分析（n）

2.3 腫瘤預(yù)后Logistic多因素分析

經(jīng)Logistic非線性回歸因素分析顯示，直腸癌預(yù)后與腫瘤分期、UGT1A1*28基因型TA6/7具有關(guān)聯(lián)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 腫瘤預(yù)后Logistic多因素分析

3 討論

伊立替康為直腸癌常用化療藥物，屬拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要藥理機(jī)制失抑制癌細(xì)胞復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，以起到殺滅腫瘤組織活性，延長(zhǎng)患者預(yù)計(jì)生命時(shí)長(zhǎng)[13,14]；經(jīng)臨床藥理分析顯示[15,16]，伊立替康以肝臟代謝為主要途徑，于肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物SN-38，經(jīng)UGTIA1代謝酶將SN-38滅活為無(wú)毒性SN-38G；經(jīng)臨床研究證實(shí)，UGTIA1活性越高，SN-38G代謝速度越快，則伊立替康毒副反應(yīng)越低，藥物療效與安全性與UGT1A1基因多態(tài)性具有高度關(guān)聯(lián)，為近年直腸癌藥物研究探討熱點(diǎn)課題[17-19]。

本研究選取100例直腸癌患者經(jīng)檢查UGT1A1*28分 布TA6/6、TA6/7、TA7/7基 因 類型，分別為77例、18例、5例，UGT1A1*6分布A/G、G/G、A/A基因類型，分別為22例、70例、8例，依據(jù)實(shí)體瘤緩解有效性分析顯示，UGT1A1*28、UGT1A1*6基因RR指 標(biāo) 具有同 質(zhì) 性（P＞0.05），樣本療效無(wú)差異，與樣本量少相關(guān)；經(jīng)不良反應(yīng)相關(guān)性分析顯示，UGT1A1*28基因型TA6/7遲發(fā)性腹瀉、白細(xì)胞減少3-4級(jí)發(fā)生率顯著高于其他基因型（P＜0.05）；UGT1A1*6基因型遲發(fā)性腹瀉、白細(xì)胞減少發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），于直腸癌以伊立替康治療期間可加強(qiáng)UGT1A1基因檢測(cè)，了解藥物應(yīng)用安全性[20-22]，經(jīng)Logistic非線性回歸因素分析可證實(shí)直腸癌預(yù)后與腫瘤分期、UGT1A1*28基因型TA6/7具有關(guān)聯(lián)性（P＜0.05），可作為藥物治療及預(yù)后評(píng)估主要參數(shù)，具有臨床借鑒價(jià)值[23-25]。

綜上，UGT1A1*28基因型TA6/7與伊立替康安全性和有效性具有高度關(guān)聯(lián)，可作為疾病預(yù)后重要參照指標(biāo)。