超聲影像組學(xué)評估甲狀腺乳頭狀癌侵襲性的應(yīng)用進展

張曉云，鄧偉，張英霞

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲診斷科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 張英霞 zhangyingxia117@sina.com

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，P TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，術(shù)前評估侵襲性對治療方案的選擇至關(guān)重要[1]。早期科學(xué)、量化評價和預(yù)測PTC的侵襲性，有助于及時調(diào)整治療方案，減輕患者的經(jīng)濟及精神負擔(dān)[2-3]。超聲檢查和術(shù)前淋巴結(jié)活檢病理是評估PTC侵襲性最常用的方法，但由于超聲檢查對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率較低而術(shù)前淋巴結(jié)活檢病理診斷準確性有限，臨床常規(guī)推薦患者進行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃，但此手術(shù)方式仍然存在爭議。影像組學(xué)結(jié)合人工智能與醫(yī)學(xué)影像大數(shù)據(jù)，挖掘海量的定量腫瘤影像特征，建立更為精準和穩(wěn)定的模型，提高對疾病的診斷和預(yù)測準確度，為臨床選擇治療方案及評估預(yù)后提供決策支持[4-5]。近年來，基于超聲的影像組學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，已逐漸應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷及對其侵襲性評估，本文就超聲影像組學(xué)在PTC診斷中的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用前景做一綜述。

1 PTC 侵襲性的評估及其臨床意義

PTC是甲狀腺癌中最常見的組織學(xué)類型，占80%以上，也是近年發(fā)病率上升最快的惡性腫瘤之一。PTC一般預(yù)后良好，但部分具有侵襲性，以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph nodes metastasis，LNM）為主，轉(zhuǎn)移率可高達30%～90%，導(dǎo)致患者局部復(fù)發(fā)率升高，總體生存率降低[6-8]。因此，術(shù)前評估PTC的侵襲性至關(guān)重要。

超聲作為PTC的首選檢查方法，在評估PTC侵襲性方面具有重要作用。PTC的超聲成像特征與其侵襲性相關(guān)，常規(guī)超聲掃查甲狀腺結(jié)節(jié)，可以從大小、邊界、形狀、內(nèi)部回聲、鈣化、血流等方面進行評估，間接預(yù)測PTC LNM風(fēng)險。多灶結(jié)節(jié)、侵犯被膜是PTC發(fā)生LNM的獨立危險因素，兩者聯(lián)合的受試者工作特征曲線下面積為0.807[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)，PTC的原發(fā)灶大小、鈣化、多灶等指標在LNM與非LNM組間有顯著差異，且病灶直徑閾值為4.8～8.0 mm[10-11]。Liu等[12]探討甲狀腺實質(zhì)的超聲表現(xiàn)與LNM的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)甲狀腺實質(zhì)微鈣化與瘤內(nèi)微鈣化在評估LNM方面均具有重要參考價值。常規(guī)超聲還可以直接掃查頸部淋巴結(jié)，若淋巴結(jié)出現(xiàn)形態(tài)趨圓、淋巴門消失、囊性變、微鈣化、團塊狀高回聲等征象，高度提示為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[13]。

然而，上述觀察大多依賴于超聲醫(yī)師的個人經(jīng)驗，缺乏統(tǒng)一的量化標準，且常規(guī)超聲對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率低，漏診率高達30%～65%[14]。病理活檢是判斷PTC發(fā)生LNM的“金標準”，但穿刺活檢有創(chuàng)且無法獲得全部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的信息，給患者造成了心理負擔(dān)；而術(shù)后病理無法指導(dǎo)術(shù)前診療。因此，亟須一種無創(chuàng)的術(shù)前定量診斷方法。

2 超聲影像組學(xué)在PTC 研究中的進展

超聲影像組學(xué)能夠高通量地從超聲影像中定量提取影像學(xué)特征，并將超聲圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘數(shù)據(jù)進行分析。該技術(shù)具有無創(chuàng)性，避免了樣本活檢的采樣誤差，而且能夠?qū)δ[瘤整體進行精準定量分析，為腫瘤的早期診斷、預(yù)后和治療提供新依據(jù)。隨著科技的進步和發(fā)展，其逐漸用于甲狀腺輔助診斷，主要集中于結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷及進一步預(yù)測PTC侵襲性。

2.1 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中的應(yīng)用 近年來，深度學(xué)習(xí)作為機器學(xué)習(xí)中的一項新技術(shù)，在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用已經(jīng)日趨成熟，并不斷創(chuàng)造新高度，其中CNN的應(yīng)用最為廣泛，其優(yōu)勢在于能夠自動提取甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲圖像特征，同時具有良好的噪聲容忍度。

多項研究表明，CNN診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性能與超聲醫(yī)師相當(dāng)，甚至優(yōu)于超聲醫(yī)師。Li等[15]采用深度CNN模型進行多中心大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，與一組熟練的超聲科醫(yī)師相比，CNN鑒別PTC的敏感度相似，特異度更高。Wang等[16]提出一種基于注意力的特征聚合網(wǎng)絡(luò)，利用結(jié)節(jié)的不同視圖自動整合從一次檢查獲得的多幅圖像中提取的特征，結(jié)果顯示該方法在測試集上的準確度為84.62%，并與目前最先進的診斷方法性能相當(dāng)。此外，此方法還可以很好地適用于不同型號的超聲設(shè)備，表明這種CNN模型更貼近臨床需求，具有更高的實用性和良好的推廣性。

部分研究通過建立臨床知識引導(dǎo)的CNN模型，促進其在臨床實踐中的應(yīng)用。Liu等[17]將超聲醫(yī)師關(guān)注的敏感特征密集區(qū)域作為CNN輸入，以保持CNN獲取高級語義特征的優(yōu)勢，在具有明顯惡性特征的結(jié)節(jié)組中達到超聲醫(yī)師的高診斷準確度，并顯著提高了無明顯特征的結(jié)節(jié)的診斷準確度；并且有效地汲取了超聲醫(yī)師的診斷經(jīng)驗，對于無足夠臨床經(jīng)驗的低年資超聲醫(yī)師，此模型可以提供非常有用的建議。而AIBx人工智能模型創(chuàng)建的是一個圖像相似性算法而不是圖像分類算法，具有可解釋性，且此算法的每個階段，醫(yī)師均參與其中，加強了醫(yī)師主觀決策過程，增強了醫(yī)師對模型預(yù)測的信心[18]。

以上圖像分析模型均為回顧性研究，其診斷性能還需要進行前瞻性研究進一步驗證[19-20]。近來甲狀腺人工智能的大多數(shù)前瞻性研究使用S-Detect進行，SDetect是一個結(jié)合到超聲波機器中的程序，可半自動地檢測和分類甲狀腺病變，且S-Detect2已能檢測到鈣化[20]。Park等[21]旨在開發(fā)一個基于深度學(xué)習(xí)的超聲計算機輔助設(shè)計系統(tǒng)（deep learning-based US CAD system，dCAD），通過使用來自3個機構(gòu)的4 919個甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲圖像對初始模型進行訓(xùn)練，然后選擇286個結(jié)節(jié)作為獨立的驗證數(shù)據(jù)集，對dCAD的診斷性能進行前瞻性評估，結(jié)果顯示dCAD診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的表現(xiàn)與超聲醫(yī)師相當(dāng)，且與超聲醫(yī)師的經(jīng)驗水平無關(guān)。

2.2 PTC侵襲性的評估 超聲影像組學(xué)模型在鑒別出結(jié)節(jié)良惡性后，還應(yīng)進一步科學(xué)、量化地評估PTC的侵襲性，為臨床最終選擇治療方案提供依據(jù)。目前，已有學(xué)者開發(fā)了預(yù)測PTC LNM的模型。盡管提取PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)影像組學(xué)特征預(yù)測其侵襲性更為直接，但由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率較低，存在局限性，因此大多數(shù)預(yù)測模型是基于PTC原發(fā)灶的超聲影像組學(xué)特征預(yù)測其侵襲性，且主要在傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)方面。

周世崇等[22]在其2017年設(shè)計的影像組學(xué)預(yù)測PTC LNM模型的基礎(chǔ)上，選出50個最具代表性的影像組學(xué)特征組成最優(yōu)特征集，輸入支持向量機分類器中，建立單圖的PTC超聲圖像預(yù)測LNM的模型，納入30例病灶，結(jié)果顯示此模型預(yù)測LNM的準確度為96.7%，敏感度為100%，特異度為93.3%，且最優(yōu)特征集中的47項在LNM組高表達，表明超聲影像組學(xué)在預(yù)測PTC LNM方面有巨大潛力。Park等[23]開發(fā)了一種完全基于PTC原發(fā)灶的影像組學(xué)模型，用于預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在訓(xùn)練集與驗證集中，影像組學(xué)特征預(yù)測頸外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為0.710、0.621，表明使用PTC原發(fā)灶的超聲影像組學(xué)特征預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是有潛力的。Wu等[24]構(gòu)建基于機器學(xué)習(xí)的預(yù)測模型，采用7種算法，分別對PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行預(yù)測，其曲線下面積為0.680～0.731，均優(yōu)于超聲檢查，表明此模型是術(shù)前評估中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的有效工具。此外，也有研究聯(lián)合常規(guī)超聲和超聲彈性成像等新技術(shù)的影像組學(xué)特征，構(gòu)建多模態(tài)影像組學(xué)模型，提供更多的信息，提高了對PTC發(fā)生LNM的診斷準確性[25-26]。總之，超聲影像組學(xué)能更全面地利用PTC原發(fā)灶的影像組學(xué)信息，特別是多模態(tài)影像組學(xué)模型，對PTC的LNM分期具有良好的預(yù)測價值，為手術(shù)決策和腫瘤切除范圍提供了更加可靠的依據(jù)。

盡管以上多項研究證明基于PTC原發(fā)灶的超聲影像組學(xué)可以預(yù)測其侵襲性，且準確度明顯提高，但并未闡明影像組學(xué)異質(zhì)影像學(xué)特征的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。理論上，腫瘤基因通過蛋白質(zhì)表達實現(xiàn)其侵襲性行為，在影像組學(xué)特征中會有所體現(xiàn)。周世崇等[22]在使用PTC原發(fā)灶超聲影像組學(xué)特征預(yù)測其侵襲性的同時，利用相對和絕對定量的等量異位標簽法定量分析病灶組織中與侵襲性相關(guān)的蛋白質(zhì)，間接闡述了超聲影像組學(xué)異質(zhì)影像學(xué)特征與PTC病灶內(nèi)侵襲性蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，為進一步探索PTC侵襲性影像組學(xué)與基因組學(xué)的潛在聯(lián)系奠定了基礎(chǔ)。

3 前景與展望

超聲影像組學(xué)中的深度學(xué)習(xí)技術(shù)在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷方面的應(yīng)用已經(jīng)逐漸成熟，但其在預(yù)測PTC侵襲性方面鮮有報道?；赑TC原發(fā)灶超聲特征、超聲影像組學(xué)特征在侵襲性方面存在異質(zhì)性，隨著影像基因組學(xué)的探索，傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)已在評估PTC侵襲性方面展現(xiàn)出巨大的潛力，深度學(xué)習(xí)作為更高級的一種機器學(xué)習(xí)，可能實現(xiàn)預(yù)測PTC侵襲性。

作為深度學(xué)習(xí)方法之一的CNN，通過自動學(xué)習(xí)、提取PTC超聲影像組學(xué)特征，彌補了傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)人工選擇特征的局限性，能更全面地提取病灶信息；同時，CNN緊跟醫(yī)學(xué)影像大數(shù)據(jù)潮流，進行跨數(shù)據(jù)集的遷移學(xué)習(xí)，增加訓(xùn)練集樣本量，以達到更好的泛化[15,27]。然而，CNN在PTC研究領(lǐng)域中的應(yīng)用也存在一些不足，未來的發(fā)展趨勢主要是多網(wǎng)絡(luò)融合，為此本研究提出雙路CNN融合模型，其中一條路徑輸入甲狀腺結(jié)節(jié)橫切圖像，另一條路徑輸入相應(yīng)結(jié)節(jié)的縱切圖像，融合兩條路徑的特征，利用三層全連接層作為分類器，對418張經(jīng)過高年資超聲科醫(yī)師分類的PTC術(shù)前超聲圖像進行有無侵襲性分類。得到初步實驗結(jié)果帶有分類器訓(xùn)練好的雙路CNN融合模型在訓(xùn)練集上第26輪準確度達到99%，測試集上準確度為71%；不帶有分類器訓(xùn)練好的雙路CNN融合模型，在訓(xùn)練集上前30輪準確度達到73%，測試集上準確度為63%，初步證明該系統(tǒng)可以實現(xiàn)對PTC侵襲性的預(yù)測。此模型在理論上能夠更全面地提取圖像特征，更擬合超聲臨床工作中的多切面掃查，具有極大的預(yù)測潛力。今后，本課題組將根據(jù)一個較大數(shù)量的訓(xùn)練集，構(gòu)建雙路CNN融合模型評估PTC LNM的系統(tǒng)，從而獲得更加確切的證據(jù)。