8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院門(mén)急診口服鐵劑處方調(diào)研 Δ

李榮榮，劉倩，王婷諭，孫燕燕 （天津市兒童醫(yī)院/天津大學(xué)兒童醫(yī)院藥劑科，天津 300134）

鐵缺乏（iron deficiency，ID）和缺鐵性貧血（irondeficiency anemia，IDA）是兒童期最為常見(jiàn)且嚴(yán)重威脅健康的營(yíng)養(yǎng)性疾病。2008年全球數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)學(xué)齡前兒童IDA患病率為20%～39.9%[1]。研究顯示，2016－2020年我國(guó)兒童IDA患病率降至16.8%，但嬰幼兒及部分地區(qū)兒童IDA患病率仍較高[2]?？诜a(bǔ)鐵是控制和降低兒童ID和IDA患病率的主要措施，但口服鐵劑種類(lèi)較多，部分口服鐵劑缺少兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和用藥信息，且口服鐵劑在兒科臨床中的規(guī)范用藥和處方審核均缺乏權(quán)威依據(jù)。為全面了解我國(guó)兒科臨床口服鐵劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題，本課題組對(duì)全國(guó)六大行政區(qū)域內(nèi)8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院的門(mén)急診口服鐵劑處方進(jìn)行調(diào)研，以期為制定兒科口服鐵劑的合理使用方案和處方審核規(guī)范提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

為了能夠準(zhǔn)確、全面地調(diào)研我國(guó)兒科臨床口服鐵劑應(yīng)用現(xiàn)狀，本研究在全國(guó)范圍內(nèi)遴選參與調(diào)研的“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院。遴選條件：（1）月門(mén)急診量（兒童患者）在20 000人次以上；（2）醫(yī)院門(mén)診藥房配備2種及以上口服鐵劑；（3）醫(yī)院具有可滿足處方分析要求的信息系統(tǒng)。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，最終遴選出來(lái)自華北、華東、中南、西南、東北、西北六大行政區(qū)域的8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院，分別為天津市兒童醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院、江西省兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院、西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院。

1.2 分析方法

為了解近期口服鐵劑兒科臨床應(yīng)用情況，本研究首先匯總遴選出8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院2021年1－6月涉及口服鐵劑的全部門(mén)急診處方，然后采用Excel 2016軟件對(duì)處方中涉及的患兒基本信息、口服鐵劑品種、聯(lián)合用藥情況、臨床診斷、超說(shuō)明書(shū)用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果以頻數(shù)、占比、百分率描述。其中，處方占比（%）＝使用該藥品處方數(shù)/被調(diào)研處方總數(shù)×100%，處方百分率（%）＝該藥品超說(shuō)明書(shū)用藥處方數(shù)/使用該藥品處方數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 使用口服鐵劑患兒的科室分布

本研究共匯總8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院2021年1－6月涉及口服鐵劑的門(mén)急診處方20 988張。其中，內(nèi)科門(mén)診涉及口服鐵劑的處方（4 732張，占22.55%）最多，其次為營(yíng)養(yǎng)保健科（4 461張，占21.26%）、兒童咨詢門(mén)診（3 062張，占14.59%）、外科（1 565張，占7.46%）、早教科（1 485張，占7.08%）、特需專(zhuān)家門(mén)診（1 386張，占6.60%）和血液科（1 123張，占5.35%）等。

2.2 使用口服鐵劑患兒的年齡和性別分布

調(diào)研的處方中，1～＜3歲年齡段患兒的處方數(shù)（8 532張，占40.65%）最多，其次分別為＜1歲（嬰兒，5 912張，占28.17%）、3～＜7歲（學(xué)齡前期兒童，3 591張，占17.11%）、7～＜12歲（學(xué)齡期兒童，2 036張，占9.70%）和12～18歲（青春期兒童，917張，占4.37%）年齡段患兒。性別方面，男性患兒的處方數(shù)為12 927張（占61.59%），女性患兒的處方數(shù)為8 061張（占38.41%）。

2.3 口服鐵劑的品種使用情況

調(diào)研的處方共涉及12個(gè)口服鐵劑品種。其中，以右旋糖酐鐵口服溶液的處方數(shù)（7 873張，占37.51%）最多，其次為復(fù)方鋅鐵鈣口服溶液（5 615張，占26.75%）等，詳見(jiàn)表1。12個(gè)品種涉及的鐵劑成分有7種，其中以第3代口服鐵劑的處方數(shù)（14 038張，占66.89%）最多，其次為第2代口服鐵劑（6 941張，占33.07%）。12個(gè)品種涉及的劑型有5種，其中以口服溶液劑的處方數(shù)（19 285張，占91.89%）最多，其次為顆粒劑（1 183張，占5.64%）。

表1 8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院口服鐵劑品種使用情況

2.4 口服鐵劑處方聯(lián)合用藥情況

在調(diào)研的處方中，聯(lián)合用藥處方有7 555張（占36.00%），主要以聯(lián)用1種（4 427張，占21.09%）或2種（2 192張，占10.44%）藥物為主。其中，聯(lián)用維生素類(lèi)藥物的處方數(shù)（5 577張，占26.57%）最多，其次為健脾胃類(lèi)或益氣生血類(lèi)中成藥（1 838張，占8.76%）、微量元素補(bǔ)充劑（1 377張，占6.56%）、微生態(tài)制劑（576張，占2.74%）等。

2.5 口服鐵劑處方的臨床診斷分布

在調(diào)研的處方中，臨床診斷為ID或IDA的處方共5 010張（占23.87%）。臨床診斷為IDA合并其他疾病或癥狀的處方共4 768張（22.占72%），其中臨床診斷為IDA合并營(yíng)養(yǎng)性疾病的處方（2 039張，占9.72%）最多，其次為IDA合并呼吸系統(tǒng)感染性疾病（891張，占4.25%）、IDA合并消化系統(tǒng)疾?。?15張，占3.41%）等，詳見(jiàn)表2。此外，臨床診斷為ID或IDA以外其他疾病或癥狀的處方共11 210張（占53.41%）。

表2 8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院臨床診斷為IDA合并其他疾病或癥狀的口服鐵劑處方（處方數(shù)≥100張）

2.6 口服鐵劑處方超說(shuō)明書(shū)用藥情況

在調(diào)研的處方中，超說(shuō)明書(shū)用藥處方共13 615張（占64.87%），詳見(jiàn)表3。其中，超適應(yīng)證用藥處方共10 923張（占52.04%），以復(fù)方鋅鐵鈣口服溶液超適應(yīng)證用藥處方百分率（4 265/5 615，75.96%）最高，詳見(jiàn)表4。超用法用量用藥處方共6 393張（占30.46%），處方百分率為30.57%，詳見(jiàn)表5。由于二維亞鐵顆粒、右旋糖酐鐵片、多糖鐵復(fù)合物膠囊說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)注明確的兒童用法用量，因此涉及這3個(gè)藥品的處方（1 238張，占5.90%）全部視為超用法用量用藥處方。排除涉及上述3個(gè)藥品的處方，超用法用量用藥處方中超給藥劑量處方有678張（占3.23%），超給藥頻次處方有4 751張（占22.64%）。

表3 8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院口服鐵劑處方超說(shuō)明書(shū)用藥情況

表5 8家“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院口服鐵劑處方超用法用量用藥情況

2.7 口服鐵劑處方禁忌證用藥情況

在調(diào)研的處方中，禁忌證用藥處方共163張（占0.78%）。其中，蛋白琥珀酸鐵口服溶液（1）的禁忌證用藥處方百分率最高（137/4 537，3.02%）；其主要禁忌證為“對(duì)乳蛋白過(guò)敏”，對(duì)應(yīng)的處方有107張。除“對(duì)乳蛋白過(guò)敏”外，禁忌證用藥處方中涉及的禁忌證還有地中海貧血、溶血性貧血、鐵血黃素沉著癥等。

3 討論

有研究表明，不同口服鐵劑的有效性和安全性存在差異[3―4]。有些亞鐵鹽（如硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵等）的不良反應(yīng)較大。而第3代及一些新型的口服鐵劑如蛋白琥珀酸鐵、右旋糖酐鐵等顯示出較好的療效和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，更適合在兒科臨床應(yīng)用。基于對(duì)規(guī)格和分劑量等因素的考慮，低年齡組兒童更適合使用液體劑型。本研究顯示，兒童患者口服鐵劑品種和劑型的選擇較為合理，但在本次調(diào)研處方中有接近三分之二的處方存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況。其中以超適應(yīng)證處方占比最大，其次為超用法用量用藥處方。此外，還有少量處方存在禁忌證用藥情況。

3.1 超適應(yīng)證用藥

在超適應(yīng)證用藥處方中，未注明診斷的處方（1 535張，占7.31%）均為不合理處方。臨床診斷為早產(chǎn)兒/雙胎兒/低出生體質(zhì)量?jī)旱奶幏接? 163張（占5.54%）?，F(xiàn)有共識(shí)為這類(lèi)超適應(yīng)證用藥情況提供了文獻(xiàn)支持，推薦純母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)汉妥阍聝悍謩e從2～4周齡和4～6月齡后開(kāi)始給予口服補(bǔ)鐵[5]。該共識(shí)還提到，貧血高發(fā)地區(qū)兒童也應(yīng)使用口服鐵劑預(yù)防ID和IDA的發(fā)生[5]。在其他超適應(yīng)證用藥處方中，臨床診斷為營(yíng)養(yǎng)性疾?。ㄘE癥/維生素D缺乏癥、微量元素缺乏癥等）的處方（2 130張，占10.15%）最多，其次為骨骼肌肉系統(tǒng)疾病（1 286張，占6.13%）、呼吸系統(tǒng)感染性疾病（1 200張，占5.72%）、消化系統(tǒng)疾病（1 143張，占5.45%）等。這些診斷可能與IDA病因、癥狀、臨床體征或合并疾病等相關(guān)[5―6]。臨床上對(duì)于這些符合診斷表現(xiàn)、結(jié)合相關(guān)病史和實(shí)驗(yàn)室檢查擬診斷為IDA的患兒，可直接使用口服鐵劑開(kāi)始診斷性治療[7]。因此，醫(yī)師開(kāi)具此類(lèi)超適應(yīng)證用藥處方可能是出于“診斷性治療”的目的，或是在確診IDA之后未及時(shí)添加診斷，亦或是認(rèn)為鐵劑的補(bǔ)充作為這類(lèi)患兒的輔助治療可能使其獲益等。

有證據(jù)顯示，兒童血清鐵蛋白水平與25-羥基維生素D（維生素D在體內(nèi)的主要存在形式）水平呈顯著正相關(guān)，25-羥基維生素D水平較低（＜50 nmol/L）的兒童缺鐵的風(fēng)險(xiǎn)可增加98%[8]；但也有學(xué)者的看法不盡相同[9]。另有研究表明，血清鋅與血清鐵水平呈顯著正相關(guān)，鋅缺乏亦是導(dǎo)致兒童IDA的重要因素[10]。研究者還發(fā)現(xiàn)，反復(fù)感染、消化不良或反復(fù)腹瀉可能導(dǎo)致和加重ID或IDA，而ID亦是兒童發(fā)生反復(fù)呼吸道感染、消化功能異常的高危因素[6，11―12]。然而，目前尚無(wú)口服鐵劑用于非缺鐵兒童維生素D缺乏癥、鋅缺乏癥、骨折/扭傷、呼吸道感染、消化不良或腹瀉等輔助治療的相關(guān)推薦，也無(wú)確切證據(jù)表明這類(lèi)患兒需要使用口服鐵劑預(yù)防ID或IDA。因此，筆者認(rèn)為在存在ID或IDA高危因素、癥狀、臨床體征或可疑相關(guān)合并疾病但并未明確是否存在ID或IDA時(shí)，臨床上應(yīng)盡量避免經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用口服鐵劑。盲目或過(guò)量使用口服鐵劑可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，甚至造成鐵過(guò)載，導(dǎo)致肝硬化、心肌功能受損等不良后果。

3.2 超用法用量用藥

本研究中，二維亞鐵顆粒、右旋糖酐鐵片和多糖鐵復(fù)合物膠囊說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)注兒童用法用量，其所涉及處方全部歸為超用法用量處方。其中，二維亞鐵顆粒和右旋糖酐鐵片處方均來(lái)自同一家醫(yī)院，且該醫(yī)院只有這2個(gè)口服鐵劑品種。筆者查閱了富馬酸亞鐵顆粒（國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)15個(gè)）、右旋糖酐鐵口服溶液/顆粒/分散片、多糖鐵復(fù)合物膠囊（進(jìn)口）說(shuō)明書(shū)中的兒童用藥信息，發(fā)現(xiàn)在相同通用名鐵劑說(shuō)明書(shū)中大多可以找到這類(lèi)處方的劑量使用依據(jù)，但醫(yī)師開(kāi)具其中部分處方（41張，占0.20%）時(shí)未充分考慮兒童患者分劑量等問(wèn)題。

其他超用法用量用藥處方主要為超給藥頻次用藥處方。復(fù)方硫酸亞鐵葉酸片和多維鐵口服溶液說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注的兒童用藥頻次分別為每日3次和每日2次，本研究統(tǒng)計(jì)到使用這2個(gè)藥品的處方給藥頻次均為每日1次。蛋白琥珀酸鐵口服溶液（1）、蛋白琥珀酸鐵口服溶液（2）說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注的兒童用藥頻次均為每日2次，本研究統(tǒng)計(jì)到這2個(gè)藥品給藥頻次為每日1次的處方百分率分別為64.34%和39.66%。此類(lèi)處方的開(kāi)具可能是由于醫(yī)師對(duì)于各年齡段兒童用法用量的知曉程度不夠，或參照了指南/共識(shí)而非說(shuō)明書(shū)中的劑量推薦。有證據(jù)顯示，口服鐵劑小劑量給藥或間歇給藥在降低不良反應(yīng)發(fā)生率的同時(shí)，也可達(dá)到補(bǔ)鐵的效果[13―14]。瑞士?jī)和簩W(xué)工作組推薦使用Fe2+或Fe3+制劑分別按每日2～3 mg/kg和3～5 mg/kg補(bǔ)鐵，分1～2次服用[6]。我國(guó)相關(guān)共識(shí)提到鐵缺乏癥兒童可按1～2 mg/kg補(bǔ)鐵，每周1～2次或每日1次，以提高患兒的耐受性和依從性[5]。

3.3 禁忌證用藥

蛋白琥珀酸鐵口服溶液（1）說(shuō)明書(shū)“禁忌證”下標(biāo)注有“乳蛋白過(guò)敏禁用”，本研究中存在該禁忌證用藥情況的處方全部來(lái)自同一家醫(yī)院。牛奶蛋白過(guò)敏多見(jiàn)于嬰幼兒，是指機(jī)體對(duì)牛奶中的1種或多種乳蛋白做出的一系列異常免疫反應(yīng)。重度牛奶蛋白過(guò)敏患兒往往伴有低蛋白性貧血或IDA等[15]，若使用蛋白琥珀酸鐵糾正貧血存在發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此類(lèi)禁忌證用藥處方的開(kāi)具可能是由于個(gè)別醫(yī)師欠缺對(duì)藥品信息的了解，或應(yīng)患兒家屬要求開(kāi)具一些非患兒本人使用的藥物等。

絕大部分口服鐵劑說(shuō)明書(shū)中都會(huì)標(biāo)注“非缺鐵性貧血（溶血性貧血、地中海貧血）、鐵血黃素沉著癥禁用”。溶血性貧血包括地中海貧血。由于長(zhǎng)期慢性溶血和反復(fù)輸血治療等，中間型和重型地中海貧血患兒往往存在鐵負(fù)荷過(guò)重的問(wèn)題；而輕型地中海貧血患兒一般不需要輸血治療，鐵沉積風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小[16]。特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥特征性表現(xiàn)之一為IDA，有研究表明補(bǔ)充鐵劑對(duì)糾正貧血有一定效果[17]。醫(yī)師開(kāi)具此類(lèi)禁忌證用藥處方極有可能是考慮到患者可能同時(shí)存在鐵缺乏問(wèn)題（診斷中注明或未注明）。對(duì)于這種看似矛盾卻共存的狀態(tài)該如何處理，目前尚未形成共識(shí)。此類(lèi)患兒補(bǔ)鐵造成鐵過(guò)載的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床中若需糾正其鐵缺乏狀態(tài)，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

3.4 針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥和禁忌證用藥的對(duì)策建議

根據(jù)《中國(guó)兒科超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》，應(yīng)從多角度應(yīng)對(duì)兒科超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題。筆者呼吁相應(yīng)部門(mén)制定診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)以完善藥品說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息，加強(qiáng)醫(yī)師、藥師培訓(xùn)并進(jìn)行患者教育。對(duì)于本研究發(fā)現(xiàn)的口服鐵劑處方超說(shuō)明書(shū)和禁忌證用藥情況，筆者還建議：（1）醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極制定規(guī)范的超說(shuō)明書(shū)用藥流程，建設(shè)和維護(hù)智能審方系統(tǒng)，對(duì)鐵劑處方進(jìn)行前置審核，對(duì)于絕對(duì)禁忌證進(jìn)行直接攔截（如蛋白琥珀酸鐵——“乳蛋白過(guò)敏”），對(duì)于超說(shuō)明書(shū)和相對(duì)禁忌證用藥設(shè)置彈出警示對(duì)話框（如口服鐵劑——“地中海貧血”）等；（2）醫(yī)師應(yīng)規(guī)范處方行為，開(kāi)具鐵劑時(shí)充分考慮適應(yīng)證、禁忌證、患兒耐受性和分劑量等問(wèn)題，并清晰準(zhǔn)確地描述疾病診斷；（3）藥師應(yīng)規(guī)范審方，加強(qiáng)科普宣教以增進(jìn)公眾對(duì)口服鐵劑使用的了解和認(rèn)知；（4）醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)積極檢索追蹤相關(guān)文獻(xiàn)和參與兒童藥物臨床研究，為超說(shuō)明書(shū)用藥提供依據(jù)。

綜上所述，目前我國(guó)“三甲”兒童/婦幼醫(yī)院兒科臨床中口服鐵劑品種和劑型的選擇較為合理，但其超說(shuō)明書(shū)用藥情況仍普遍存在。筆者建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極制定超說(shuō)明書(shū)用藥流程，建設(shè)和維護(hù)智能審方系統(tǒng)，加強(qiáng)醫(yī)師、藥師培訓(xùn)；同時(shí)，建議國(guó)家出臺(tái)更多的激勵(lì)政策，鼓勵(lì)開(kāi)展兒童用藥試驗(yàn)和兒科臨床應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)研，為積累更多的臨床用藥依據(jù)打下基礎(chǔ)。通過(guò)多部門(mén)共同配合，既給兒科醫(yī)師提供合理合法超說(shuō)明書(shū)使用口服鐵劑的空間，又降低其不合理用藥發(fā)生率。