老年人心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病多重用藥風(fēng)險(xiǎn)防控專(zhuān)家共識(shí)Δ

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)

我國(guó)是世界上60周歲以上老年人口最多的國(guó)家，預(yù)計(jì)在未來(lái)20年仍將繼續(xù)快速增長(zhǎng)，2026年60歲以上老年人口將達(dá)3.04億，2039年將達(dá)4億，老齡化已經(jīng)成為重大的社會(huì)問(wèn)題[1]。老年人常同時(shí)患有多種慢性疾病。在我國(guó)，42%的老年人同時(shí)患有兩種及以上疾病[2]。多病共患的老年人，由于本身病理生理學(xué)的改變，更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。同時(shí)，我國(guó)老年人治療中常多藥合用，平均用藥9.1種，多者達(dá)36種；50%的老年人同時(shí)服用3種藥物，25%服用4～6種藥物，這顯著增加了藥物不良反應(yīng)、不良藥物相互作用的發(fā)生率，甚至可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果[2]。在共患病中，心血管系統(tǒng)疾病合并神經(jīng)精神疾病是老年人最為常見(jiàn)，也是涉及多重用藥最多的疾病組合之一。

老年患者潛在不適當(dāng)用藥是指使用此類(lèi)藥物的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)預(yù)期獲益，可以導(dǎo)致老年人用藥不良反應(yīng)發(fā)生率、再次入院率升高和相關(guān)醫(yī)療成本增加。而采用科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)老年患者的潛在不適當(dāng)用藥加以評(píng)估，可以早期發(fā)現(xiàn)潛在不適當(dāng)用藥風(fēng)險(xiǎn)，防范不良事件的發(fā)生，并指導(dǎo)臨床更合理地用藥。目前許多國(guó)家和地區(qū)均制定了老年人潛在不適當(dāng)用藥評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)各有側(cè)重，其地域局限性、標(biāo)準(zhǔn)差異性、覆蓋面差異及循證證據(jù)的缺乏非常明顯（美國(guó)Beers標(biāo)準(zhǔn)除外），并且均未涉及老年人多病共患情形下潛在不適當(dāng)用藥的情況，以及藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)管控[3]。2022年6月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)發(fā)布了《2型糖尿病合并慢性腎病患者多重用藥安全中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[4]。而本《老年人心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病多重用藥風(fēng)險(xiǎn)防控專(zhuān)家共識(shí)》將主要關(guān)注心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下老年人的潛在不適當(dāng)用藥風(fēng)險(xiǎn)，借鑒國(guó)外評(píng)估工具，利用循證的方法，完善我國(guó)老年人心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下潛在不適當(dāng)用藥的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并針對(duì)相關(guān)聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)和用藥相關(guān)問(wèn)題給出相應(yīng)的建議，進(jìn)一步積極推廣于臨床實(shí)踐，將有助于提高老年人安全用藥水平，降低心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病老年患者的不良臨床結(jié)局。

1 共識(shí)制定過(guò)程

1.1 共識(shí)的制定標(biāo)準(zhǔn)

本共識(shí)的制定基于牛津循證醫(yī)學(xué)分級(jí)系統(tǒng)，并且符合2011年美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所發(fā)布的關(guān)于臨床實(shí)踐指南的推薦。

1.2 老年人心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下潛在不適當(dāng)用藥目錄形成

本共識(shí)根據(jù)2017版中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)Beers（2019版）心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄[5―6]，并參考國(guó)家藥物不良反應(yīng)中心老年患者引起心血管和神經(jīng)精神系統(tǒng)相關(guān)藥物不良反應(yīng)的常見(jiàn)藥物，通過(guò)遴選形成初始目錄，再采用德?tīng)柗品ń?jīng)過(guò)2輪專(zhuān)家咨詢，進(jìn)行循證評(píng)價(jià)，形成最終目錄。

1.3 心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下藥物相互作用篩選

本共識(shí)以《新編藥物學(xué)》第18版中第3篇“主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物”和第5篇“主要作用于心血管系統(tǒng)的藥物”為基礎(chǔ)，篩選出臨床常用的藥物品種。之后采用UpToDate循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中的lexicomp“藥物相互作用”軟件進(jìn)一步遴選心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病治療藥物中存在的藥物相互作用，將嚴(yán)重的相互作用結(jié)果（D級(jí)及X級(jí)）進(jìn)行歸類(lèi)。通過(guò)征集問(wèn)卷、專(zhuān)家訪談，以及本共識(shí)撰寫(xiě)專(zhuān)家的線上論證，確定關(guān)于本共識(shí)的臨床常見(jiàn)藥物相互作用。

1.4 指南檢索和臨床證據(jù)檢索

臨床證據(jù)分別采用人工篩選和EviMed系統(tǒng)（www.evimed.com）輔助人工篩選的方式。采用PICOS檢索和高級(jí)檢索，對(duì)EviMed、PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)共8個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。對(duì)于意見(jiàn)不一致的證據(jù)，由共識(shí)編寫(xiě)組討論決定是否納入。

1.5 證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)

證據(jù)評(píng)價(jià)組采用2011版牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)系統(tǒng)（OCEBM）作為評(píng)價(jià)工具，對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 共識(shí)推薦意見(jiàn)的形成

共識(shí)專(zhuān)家組成員根據(jù)證據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，綜合利弊權(quán)衡、患者意愿、價(jià)值觀、干預(yù)成本和可及資源等因素形成推薦意見(jiàn)。強(qiáng)推薦指風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)顯著大于獲益；弱推薦指風(fēng)險(xiǎn)和獲益難以權(quán)衡。對(duì)于未達(dá)成共識(shí)且必須在指南中產(chǎn)生推薦意見(jiàn)的問(wèn)題，由共識(shí)專(zhuān)家組根據(jù)投票結(jié)果確定推薦意見(jiàn)。

1.7 共識(shí)注冊(cè)

本共識(shí)于2022年5月在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為IPGRP-2022CN367。

2 老年人心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下潛在不適當(dāng)用藥

本共識(shí)共納入7類(lèi)疾病狀態(tài)下18種/類(lèi)藥物，包括心血管疾病狀態(tài)下的潛在不適當(dāng)用藥[7—15]（表1）和神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下的潛在不適當(dāng)用藥[16—40]（表2），涉及心血管系統(tǒng)用藥（抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗血栓藥）、神經(jīng)系統(tǒng)用藥（鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癡呆藥）和精神系統(tǒng)用藥（抗精神病藥、抗抑郁藥）。根據(jù)疾病狀態(tài)將藥物進(jìn)行整理并標(biāo)注了用藥風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、使用建議、相關(guān)證據(jù)，使老年人潛在不適當(dāng)用藥標(biāo)準(zhǔn)更具有科學(xué)性和臨床指導(dǎo)性。

表1 老年人心血管疾病狀態(tài)下的潛在不適當(dāng)用藥評(píng)估

表2 老年人神經(jīng)精神疾病狀態(tài)下的潛在不適當(dāng)用藥評(píng)估

3 老年人常見(jiàn)心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病多重用藥的風(fēng)險(xiǎn)與處理

心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病藥物中，相互作用風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性等級(jí)較高的聯(lián)合用藥組合引起的最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局包括：出血事件、橫紋肌溶解、QT間期延長(zhǎng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度抑制。本共識(shí)主要針對(duì)7種老年人常見(jiàn)的心血管和神經(jīng)精神疾病（高血壓、冠心病、房顫、腦卒中、癡呆、抑郁、失眠）的相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)處理給出推薦意見(jiàn)。

3.1 出血事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及處理

冠心病、房顫、腦卒中的主要危害是由于血管粥樣硬化、形成血栓并阻斷心腦器官的血液供應(yīng)而造成的器官損害。上述疾病的二級(jí)預(yù)防中，通常需要使用抗血栓藥物預(yù)防。治療過(guò)程中如果強(qiáng)度過(guò)高則有出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，主要是指消化道、內(nèi)臟等關(guān)鍵部位發(fā)生有顯著臨床意義的出血。老年人在多重疾病、多重用藥的情況下，由于藥物相互作用，患者可能面臨更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病治療藥物中，有出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用組合主要包括：抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等）、抗凝藥物（如華法林、利伐沙班、艾多沙班等）、5-羥色胺選擇性重?cái)z取抑制劑（serotonin-selective reuptake inhibitor，SSRI）（如西酞普蘭、度洛西汀等）、抗心律失常藥物（如胺碘酮、維拉帕米、地爾硫等）之間的聯(lián)合用藥。該類(lèi)藥物聯(lián)用常見(jiàn)于：（1）急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）或房顫合并抑郁；（2）缺血性卒中合并房顫。

3.1.1 ACS或房顫合并抑郁 （1）抗血小板藥和抗凝藥在ACS二級(jí)預(yù)防及房顫治療中的應(yīng)用：對(duì)于ACS的二級(jí)預(yù)防，主要使用抗血小板藥物治療；心房顫動(dòng)合并血栓高危因素患者需使用華法林進(jìn)行抗凝，以預(yù)防血栓事件[41]。（2）SSRI在老年抑郁癥治療中的應(yīng)用：艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林為代表的SSRI用于老年患者較為安全，是優(yōu)先推薦的治療藥物[42]。（3）抗血小板藥/抗凝藥與SSRI相互作用的相關(guān)證據(jù)：與單獨(dú)使用抗血小板藥（阿司匹林或氯吡格雷或兩者聯(lián)用）治療相比，聯(lián)合使用SSRI治療的患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[43―44]（證據(jù)質(zhì)量3級(jí)）。Schelleman等[45]在2011年的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用SSRI和華法林的患者胃腸道出血住院風(fēng)險(xiǎn)有所增加（證據(jù)質(zhì)量4級(jí)）；另外4項(xiàng)研究結(jié)果表明，在服用華法林的患者中，SSRI暴露與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[46―49]（證據(jù)質(zhì)量3級(jí)）。（4）抗血小板藥/抗凝藥與SSRI聯(lián)用的處理意見(jiàn)：SSRI與華法林聯(lián)用時(shí)，需要做好凝血功能?chē)?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值日常檢測(cè)及胃腸道出血事件的預(yù)防與教育。SSRI與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用時(shí)，需要對(duì)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)保持謹(jǐn)慎，必要時(shí)可給予胃黏膜保護(hù)劑。糾正出血危險(xiǎn)因素是減少出血事件的關(guān)鍵，如維持收縮壓在合理范圍、限制飲酒、避免非必要的糖皮質(zhì)激素或非甾類(lèi)抗炎藥物的使用。詳見(jiàn)表3。

3.1.2 缺血性卒中合并房顫 （1）阿司匹林或氯吡格雷在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用：阿司匹林或氯吡格雷是缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中最常用的藥物，多用于長(zhǎng)期治療[50]。（2）新型口服抗凝藥在房顫患者預(yù)防血栓事件中的應(yīng)用：經(jīng)歐洲心臟病協(xié)會(huì)房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分[congestive heart failure，hypertension，age≥75 years（doubled），diabetes mellitus，stroke （doubled）-vascular disease，age 65-74 years and sex category （female），CHA2DS2-VASC]后認(rèn)為存在血栓高危風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者需要使用抗凝藥物預(yù)防血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（3）抗血小板藥物與新型口服抗凝藥相互作用的相關(guān)證據(jù)：?jiǎn)斡冒⑺酒チ值瓤寡“逅幬锱c新型口服抗凝藥相比，出血風(fēng)險(xiǎn)相似或略高，抗血小板藥物預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性遠(yuǎn)不如抗凝藥物[51]（證據(jù)質(zhì)量4級(jí)）。AFIRE試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班單藥治療在心血管事件和任何原因?qū)е碌乃劳龇矫娌涣佑诶ド嘲嗉涌寡“逅幬铮ò⑺酒チ只蚵冗粮窭祝┑穆?lián)合治療，大出血發(fā)生率更低[52]（證據(jù)質(zhì)量1級(jí)）。（4）抗血栓藥物與抗凝藥物聯(lián)用的處理意見(jiàn)：建議單用新型口服抗凝藥（如利伐沙班、艾多沙班等）進(jìn)行血栓預(yù)防，加強(qiáng)出血風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，以減少出血事件風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)表3。

表3 出血事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及處理

3.2 橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)及處理

橫紋肌溶解癥是以肌肉壞死并釋放肌細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入血液循環(huán)為特征的一種綜合征?；颊呒∷峒っ杆酵ǔｏ@著升高，并且可能出現(xiàn)肌肉疼痛和肌紅蛋白尿。其病情的嚴(yán)重程度不一，輕則出現(xiàn)無(wú)癥狀的血清肌酶升高，重則出現(xiàn)血清肌酶極度升高、電解質(zhì)紊亂和急性腎損傷并危及生命。

心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病治療藥物中，有橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)的藥物主要為他汀類(lèi)降脂藥物，當(dāng)它們與上述系統(tǒng)中細(xì)胞色素（cytochrome，CYP）3A4抑制劑合用時(shí)，會(huì)增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。該類(lèi)藥物聯(lián)用常見(jiàn)于：（1）高血壓合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài)；（2）房顫合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài)。

3.2.1 高血壓合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài) （1）氨氯地平在老年高血壓治療中的應(yīng)用：鈣通道阻滯劑在下列老年人高血壓特定情況下作為首選推薦——左心室肥厚、無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、外周動(dòng)脈疾病、單純收縮期高血壓和代謝綜合征[53]。（2）他汀類(lèi)藥物在ACS或腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用：在ACS二級(jí)預(yù)防中，推薦啟動(dòng)并堅(jiān)持長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物[54]。在腦卒中的二級(jí)預(yù)防中，患者一旦確診為缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作，均屬于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的極高危人群，無(wú)論病因是否為動(dòng)脈粥樣硬化、膽固醇水平是否正常，均建議使用他汀類(lèi)藥物治療以降低血管性事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；而對(duì)于有腦出血病史的缺血性腦卒中患者，應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用他汀類(lèi)藥物[54]。（3）氨氯地平與他汀類(lèi)藥物相互作用的相關(guān)證據(jù)：藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，氨氯地平可增加洛伐他汀、辛伐他汀（CYP3A4底物）的血清濃度，從而顯著增加他汀類(lèi)藥物的暴露量，增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀與辛伐他汀、洛伐他汀比較，CYP3A4代謝較少。與氨氯地平合用時(shí)，阿托伐他汀的血藥濃度僅輕微升高或未見(jiàn)明顯升高[55—56]（證據(jù)質(zhì)量5級(jí)）。（4）氨氯地平與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用的處理意見(jiàn)：當(dāng)高血壓合并ACS或腦卒中二級(jí)預(yù)防時(shí)，如血壓控制較好，不建議隨意更換降壓藥物，可保留氨氯地平，選擇相互作用較小的他汀類(lèi)藥物如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀，或限制洛伐他汀及辛伐他汀的劑量；洛伐他汀和辛伐他汀最大劑量不超過(guò)20 mg/d[57]。阿托伐他汀可不換藥，密切監(jiān)測(cè)肌肉毒性反應(yīng)。詳見(jiàn)表4。

3.2.2 房顫合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài) （1）地爾硫、維拉帕米和胺碘酮在房顫治療中的應(yīng)用：房顫患者推薦β受體阻滯劑和非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑用于無(wú)心力衰竭和低血壓患者的急性期心室率控制及長(zhǎng)期治療；胺碘酮主要用于房顫的復(fù)律治療。（2）他汀類(lèi)藥物在ACS或腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用：此項(xiàng)同“3.2.1”（2）項(xiàng)。（3）房顫治療藥物與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用相互作用的相關(guān)證據(jù)：藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，地爾硫[58]、維拉帕米和胺碘酮等CYP3A4抑制劑，可增加洛伐他汀、辛伐他?。–YP3A4底物）的血清濃度，從而顯著增加他汀類(lèi)藥物的暴露量，增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)；阿托伐他汀與辛伐他汀、洛伐他汀比較，CYP3A4代謝較少。與地爾硫、維拉帕米、胺碘酮和氨氯地平聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀的血藥濃度僅輕微升高或未見(jiàn)明顯升高[59―61（]證據(jù)質(zhì)量5級(jí)）。（4）房顫治療藥物與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用的處理意見(jiàn)：鑒于在房顫患者中，維拉帕米、地爾硫或胺碘酮的重要性，不建議換用其他藥物。優(yōu)先選擇相互作用較小的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀，或限制洛伐他汀及辛伐他汀的劑量。聯(lián)用胺碘酮時(shí)，洛伐他汀成人劑量限制在40 mg/d、辛伐他汀限制在20 mg/d[57]，其他劑量限制見(jiàn)表4。用藥期間注意監(jiān)測(cè)肌肉毒性反應(yīng)，如肌痛、肝功能異常、橫紋肌溶解。詳見(jiàn)表4。

表4 橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)及處理

3.3 長(zhǎng)QT綜合征風(fēng)險(xiǎn)及處理

長(zhǎng)QT綜合征是一種心肌復(fù)極異常，表現(xiàn)為心電圖上QT間期延長(zhǎng)。該綜合征伴多形性室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)增加，是一種危及生命的特征性心律失常，也稱(chēng)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，主要癥狀包括心悸、暈厥、癲癇發(fā)作及心源性猝死。藥物是獲得性長(zhǎng)QT綜合征的常見(jiàn)誘因，尤其在有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用中。

心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病治療藥物中，可能引起QT間期延長(zhǎng)的常見(jiàn)藥物主要包括：胺碘酮、奧氮平、艾司西酞普蘭、氟哌啶醇、利培酮、喹硫平、索他洛爾。上述藥物聯(lián)用將增加長(zhǎng)QT綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。該類(lèi)藥物聯(lián)用常見(jiàn)于：（1）癡呆伴精神行為癥狀合并房顫；（2）抑郁合并房顫。

3.3.1 癡呆伴精神行為癥狀合并房顫 （1）奧氮平、利培酮、喹硫平和氟哌啶醇在癡呆伴精神行為癥狀治療中的應(yīng)用：奧氮平、利培酮和喹硫平主要用于有嚴(yán)重精神行為癥狀的老年癡呆患者，對(duì)癡呆患者的精神病樣癥狀，如幻覺(jué)、妄想、沖動(dòng)、攻擊行為和激越癥狀有可靠的療效。奧氮平和利培酮療效優(yōu)于喹硫平，但喹硫平的副作用相對(duì)較輕[62]。（2）胺碘酮和索他洛爾在房顫治療中的應(yīng)用：胺碘酮和索他洛爾主要用于房顫和心肌梗死后的藥物復(fù)律。胺碘酮在心房顫動(dòng)的復(fù)律中居于核心地位，而索他洛爾則處于輔助地位[51]。普羅帕酮在房顫的復(fù)律中可以和胺碘酮替換，但是該藥對(duì)于基礎(chǔ)有缺血性或結(jié)構(gòu)性心臟病的患者，會(huì)增加其遠(yuǎn)期死亡率。（3）癡呆伴精神行為癥狀治療藥物與房顫治療藥物聯(lián)用相互作用的相關(guān)證據(jù)：美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，當(dāng)喹硫平、氟哌啶醇、奧氮平、利培酮與胺碘酮聯(lián)用時(shí)，均有幾十例引起QT間期延長(zhǎng)的個(gè)案報(bào)告；當(dāng)上述4種藥物與索他洛爾聯(lián)用時(shí)，亦有10例以內(nèi)QT間期延長(zhǎng)的個(gè)案報(bào)告。根據(jù)國(guó)際上藥源性QT間期延長(zhǎng)專(zhuān)業(yè)網(wǎng)站（www.crediblemeds.org/）上的信息，胺碘酮、索他洛爾屬于明確具有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)（known risk of torsades des pointes）品種，精神系統(tǒng)用藥中氟哌啶醇也屬于上述品種。奧氮平、利培酮、喹硫平屬于條件性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)（conditional risk of tors‐ades des pointes）品種，即這些藥物多在伴有特定的臨床情形下，增加其QT間期延長(zhǎng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)臨床風(fēng)險(xiǎn)因素包括低血鉀、低血鎂、合并使用具有QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物、劑量過(guò)大、心動(dòng)過(guò)緩、藥物代謝減慢等（證據(jù)質(zhì)量4級(jí)）。（4）癡呆伴精神行為癥狀治療藥物與房顫治療藥物聯(lián)用的處理意見(jiàn)：當(dāng)患者有缺血性或結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議胺碘酮和喹硫平/氟哌啶醇/奧氮平/利培酮謹(jǐn)慎聯(lián)用，監(jiān)測(cè)心電圖QT間期；當(dāng)患者無(wú)缺血性心臟病及結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議調(diào)整至普羅帕酮復(fù)律，以避免QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)表5。

表5 長(zhǎng)QT綜合征風(fēng)險(xiǎn)及處理

3.3.2 抑郁合并房顫 （1）艾司西酞普蘭、喹硫平、利培酮、奧氮平在老年抑郁治療中的應(yīng)用：艾司西酞普蘭為老年抑郁一線用藥，用于老年患者較為安全[42]；喹硫平、利培酮、奧氮平等非典型抗精神病藥不作為抑郁的一線用藥，主要在多種常用抗抑郁藥失敗后考慮使用。對(duì)于重度抑郁，非典型抗精神病藥用于抗抑郁藥單藥治療效果不佳的非精神病性患者的輔助治療。（2）胺碘酮和索他洛爾在房顫治療中的應(yīng)用：此項(xiàng)同“3.3.1”（2）項(xiàng)。（3）抑郁治療藥物和房顫治療藥物相互作用的相關(guān)證據(jù)：美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，當(dāng)艾司西酞普蘭和胺碘酮聯(lián)用時(shí)，有42例引起QT間期延長(zhǎng)的個(gè)案報(bào)告；當(dāng)艾司西酞普蘭和索他洛爾聯(lián)用時(shí)，有3例QT間期延長(zhǎng)的個(gè)案報(bào)告。根據(jù)國(guó)際上藥源性QT間期延長(zhǎng)專(zhuān)業(yè)網(wǎng)站（www.crediblemeds.org/）上的信息，胺碘酮、索他洛爾和艾司西酞普蘭均屬于“known risk of torsades des pointes”品種，即已經(jīng)有明確的QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。其余相互作用組合循證結(jié)果同“3.3.1”（證據(jù)質(zhì)量4級(jí)）。（4）抑郁治療藥物和房顫治療藥物聯(lián)用的處理意見(jiàn)：當(dāng)患者有缺血性或結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議胺碘酮與艾司西酞普蘭、喹硫平、利培酮、奧氮平謹(jǐn)慎合用，監(jiān)測(cè)心電圖QT間期；當(dāng)患者無(wú)缺血性心臟病及結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議調(diào)整至普羅帕酮復(fù)律，以避免QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)表5。

3.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度抑制風(fēng)險(xiǎn)及處理

老年人由于高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)功能的減退，腦細(xì)胞數(shù)、腦血流量和腦代謝的降低，因此對(duì)有中樞抑制作用的藥物較為敏感。當(dāng)這類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度抑制，癥狀包括精神失常、走路不穩(wěn)、感覺(jué)失常、記憶力減退、注意力不集中、失眠、多夢(mèng)、判斷能力下降等，甚至導(dǎo)致呼吸減慢和死亡。

心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病治療藥物中，可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度抑制的藥物聯(lián)用主要為地爾硫和維拉帕米等CYP3A4中度抑制劑與本身具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)的藥物聯(lián)用及2種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)的藥物聯(lián)用。地爾硫和維拉帕米為CYP3A4中度抑制劑，可減慢阿普唑侖、咪達(dá)唑侖等苯二氮類(lèi)藥物（CYP3A4底物）的代謝，從而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度抑制的風(fēng)險(xiǎn)。如果使用2種有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)的藥物，也會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度抑制的風(fēng)險(xiǎn)。該類(lèi)藥物聯(lián)用常見(jiàn)于房顫合并失眠。

表6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度抑制風(fēng)險(xiǎn)及處理

4 結(jié)語(yǔ)

潛在不適當(dāng)用藥和藥物相互作用可增加老年人藥品不良反應(yīng)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致再住院率升高和醫(yī)療成本增加。由于臨床疾病治療的復(fù)雜性，在多種疾病狀態(tài)下，潛在不適當(dāng)用藥的處理較為困難。本共識(shí)基于常見(jiàn)心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病，篩選潛在不適當(dāng)用藥和聯(lián)合用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)常見(jiàn)共患疾病的類(lèi)型，給出相關(guān)處理建議，為臨床醫(yī)師、臨床藥師、護(hù)士等評(píng)估老年人用藥情況、保障用藥安全提供指導(dǎo)工具。

（本共識(shí)僅供醫(yī)師、藥師在臨床安全用藥時(shí)參考）

（本共識(shí)無(wú)利益沖突）

共識(shí)專(zhuān)家組（按姓氏拼音排序）

卞曉嵐（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）

陳成群（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

陳萬(wàn)生（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院）

陳 孝（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

段俊麗（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

葛衛(wèi)紅（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院）

郭 澄（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院）

郭代紅（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院）

蔣更如（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

姜 玲（安徽省立醫(yī)院）

金鵬飛（北京醫(yī)院）

李朋梅（中日友好醫(yī)院）

李曉宇（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）

廖 赟（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院）

劉皋林（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院）

劉雅莉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）

劉振國(guó)（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

繆麗燕（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

祁 佳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

邱 峰（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

蘇 青（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

孫 新（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

孫洲亮（廈門(mén)市第三醫(yī)院）

童榮生（四川省人民醫(yī)院）

王 楓（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院）

王海峰（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）

王 卓（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

文愛(ài)東（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）

徐阿晶（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

楊 勇（四川省人民醫(yī)院）

余自成（同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院）

原永芳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院）

張 力（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

張 健（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

張伶俐（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

張曉堅(jiān)（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

張幸國(guó)（浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

張 玉（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）

趙青威（浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

趙榮生（北京大學(xué)第三醫(yī)院）

鄭英麗（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）

周 永（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院）

周玉冰（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

祝德秋（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）

左笑叢（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）

共識(shí)編寫(xiě)組（按姓氏拼音排序）

卜書(shū)紅（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

陳霽暉（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

金 磊（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

李 敏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

李 平（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

劉 艷（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

馬 婧（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

梅童霖（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

祁 佳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

王 芳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

徐阿晶（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

張 ?。ㄉ虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

周 佳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

朱 彤（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

證據(jù)評(píng)價(jià)組（按姓氏拼音排序）

付凱利[靈犀量子（北京）醫(yī)療科技有限公司]

李 敏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

梅童霖[靈犀量子（北京）醫(yī)療科技有限公司]

周 旻[靈犀量子（北京）醫(yī)療科技有限公司]