隔附子餅灸抗抑郁機(jī)制初探

楊 藍(lán)，王慎軍，尚秀葵，王軼丹

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

抑郁癥具有很高的復(fù)發(fā)率、自殺率與致殘率，給患者家庭帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2017年的一項(xiàng)全球性研究顯示，全球有超過2.64億人次患有抑郁癥。抑郁癥的特點(diǎn)為持續(xù)的悲傷和對先前有益或愉快的活動缺乏興趣或快感，第5版《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM-5)中將各種原因所致抑郁障礙的共同特點(diǎn)概括為存在悲哀、空虛或易激惹心境并伴隨軀體和認(rèn)知改變，顯著影響到個體功能。目前抑郁癥的治療方法有抗抑郁藥、心理咨詢、針灸、推拿及中藥等中醫(yī)治療，電休克及經(jīng)顱磁刺激等腦部刺激療法、音樂、瑜伽與體育鍛煉等輔助療法。其中抗抑郁藥為抑郁癥治療的主要治療方法，但存在起效慢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)毒性、胃腸道不良反應(yīng)等不足。臨床上艾灸參與多種抑郁癥的治療，能有效改善患者抑郁癥狀，提高患者生活質(zhì)量[1-3]。動物研究顯示艾灸可上調(diào)ERK磷酸化水平，保護(hù)海馬神經(jīng)元[4]，并能調(diào)節(jié)5-HT，起到抗抑郁效應(yīng)[5]。隔附子餅灸作為灸法的形式之一，臨床應(yīng)用范圍廣泛，可參與治療運(yùn)動、內(nèi)分泌、消化、循環(huán)、泌尿生殖和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上隔附子餅灸既可以有溫固扶陽之功療寒濕、虛瘀之證，也可用于治療濕熱證型的疾病，以抑制炎性反應(yīng)。可單用或聯(lián)合針刺、西藥、穴位敷貼與常規(guī)護(hù)理共同干預(yù)，以減少甚至替代西藥的使用、降低服用西藥帶來的毒副作用和減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前已有研究顯示隔附子餅灸能降低腸易激綜合征患者抑郁量表評分[6]，但臨床與動物實(shí)驗(yàn)中關(guān)于隔附子餅灸治療抑郁癥的療效與機(jī)制的研究仍十分欠缺，有待進(jìn)行更多研究。本研究通過對近10年隔附子餅灸的臨床及動物實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，初步探索隔附子餅灸治療抑郁癥的機(jī)制，以期為抑郁癥的補(bǔ)充替代療法提供新視角。

1 從“陽虛致郁”看隔附子餅灸治療抑郁癥

抑郁癥患者心境障礙的相關(guān)表現(xiàn)可見于中醫(yī)學(xué)中“郁證”范疇，亦可見于“臟躁”“梅核氣”“百合病”等，抑郁癥病因病機(jī)各家見解不一，除經(jīng)典的“氣之升降開合不利”致郁的認(rèn)知外，歷代醫(yī)家從《素問·生氣通天論》“陽氣者，精則養(yǎng)神”的理論出發(fā)，探索人體陽氣與神志的關(guān)系，提出“陽虛致郁”的觀點(diǎn)，認(rèn)為抑郁癥患者身心功能低下的本質(zhì)是陽虛。陽主升主動，陽氣充足，則能運(yùn)化精微、溫陽神明，維持人體正常的精神活動，而抑郁癥患者身心功能低下的特征符合陽虛的狀態(tài)，是由先天或后天的陽氣不足，導(dǎo)致神失所養(yǎng)。陽虛所致的氣滯、血瘀、痰濕、郁熱及食積等“六郁”病理改變又能阻滯氣機(jī)，使抑郁癥狀進(jìn)一步加重,故也有學(xué)者認(rèn)為 “陽虛致郁”涵蓋了“肝氣郁滯”的部分內(nèi)涵[7-10]。臨床上從溫心脾肝腎之陽入手，應(yīng)用溫陽解郁湯、四逆湯、溫心方與溫脾解郁湯，均取得了良好的抗抑郁效果。

從70年代末起，許多科研人員對“陽虛”的內(nèi)在實(shí)質(zhì)進(jìn)行了研究。研究表明，與健康者相比，陽虛證患者局部微循環(huán)血流速度減慢、血流灌注量降低[11]；在免疫方面，陽虛患者出現(xiàn)免疫力降低或紊亂的現(xiàn)象，炎性細(xì)胞因子相關(guān)基因上調(diào)，白細(xì)胞介素(Interleukin， IL )-2降低[12]；陽虛體質(zhì)者與平和質(zhì)者相比下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺(Hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)軸的功能低下，血清皮質(zhì)酮含量較高，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotro-pic Hormone,ACTH)和甲狀腺素(Thyroxine T4)含量較低；環(huán)鳥苷酸(3′,5′ Cyclic Guanosine Monophosphate,cGMP)及血清環(huán)腺苷酸(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)與cGMP比值cAMP/cGMP發(fā)生改變，反映環(huán)核苷酸系統(tǒng)紊亂、機(jī)體應(yīng)激強(qiáng)度發(fā)生變化[13]；在陽虛與腎功能聯(lián)系的研究顯示，陽虛患者或陽虛動物模型中腎小管重吸收作用降低，尿滲透壓下降，陽虛質(zhì)磷酸肌酸分解不足、尿液肌酐含量少，陽虛型慢性腎炎患者肌酐清除率明顯降低，提示腎功能低下[14-15]；近代體質(zhì)學(xué)說中將腸道微生態(tài)的分布與中醫(yī)體質(zhì)聯(lián)系起來，研究發(fā)現(xiàn)與平和質(zhì)相比陽虛質(zhì)腸道菌群豐度發(fā)生改變[16]。綜上，較平和質(zhì)或健康者相比，陽虛體質(zhì)者及陽虛證患者在血液微循環(huán)、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)與腸道菌群等方面均會產(chǎn)生一定改變，機(jī)體綜合反應(yīng)發(fā)生變化。

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，附子辛甘大熱，歸心脾腎經(jīng)，擅散寒止痛、回陽救逆及補(bǔ)火助陽。隔附子餅灸利用艾火的溫?zé)嵝?yīng)來促進(jìn)附子有效成分的吸收，臨床常利用隔附子餅灸辛溫通陽、扶助脾腎陽氣、溫通經(jīng)絡(luò)與行氣活血的作用,治療陽虛、寒凝型慢性疾病,糾正陽虛癥候。隔附子餅灸能提高局部血流灌注量，改善血液循環(huán)障礙，減輕血清炎癥水平[17-19]；隔附子餅灸治療橋本氏甲狀腺炎的系列研究顯示，隔附子餅灸能增強(qiáng)機(jī)體免疫水平、改善甲狀腺功能，提高能量代謝[20-21]；且附子外用易于控制用量，靈活方便，利于預(yù)防其燥易傷陰之弊。

2 隔附子餅灸對炎性細(xì)胞因子的影響

抑郁癥病因包含社會、心理和生物學(xué)因素之間復(fù)雜的相互作用，其中細(xì)胞因子假說是抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制之一，涉及神經(jīng)免疫內(nèi)分泌細(xì)胞因子在免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)中起著重要的中介作用，故抑郁癥也被認(rèn)為與炎癥和免疫有關(guān)。在炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子中，上調(diào)、促進(jìn)炎癥發(fā)生的細(xì)胞因子被稱為促炎細(xì)胞因子，下調(diào)炎癥的細(xì)胞因子被稱為抗炎細(xì)胞因子。有多項(xiàng)證據(jù)顯示細(xì)胞因子與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)：炎癥與抑郁癥往往相互促長，炎癥反應(yīng)能引發(fā)或加重抑郁癥，抑郁癥能擴(kuò)大機(jī)體對壓力源或病原體的炎癥反應(yīng)[22-23]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，炎癥相關(guān)疾病患者如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、冠心病及慢性疼痛等患者常伴有抑郁癥[24-25]，抑郁癥患者免疫功能降低，T細(xì)胞功能減弱，多種促炎細(xì)胞因子(IL-1, IL-6,TNF-α)在腦脊液及外周血中水平較高、抗炎細(xì)胞因子(IL-4,TGF-β1)水平較低[26-27]，有Meta分析提出可將IL-6與C反應(yīng)蛋白作為老年抑郁癥的炎癥標(biāo)志物[28]；抗炎劑能緩解抑郁癥，抗抑郁藥的抗抑郁作用也被發(fā)現(xiàn)與促炎細(xì)胞因子水平的降低有關(guān)[29]。

長期慢性的社會應(yīng)激可通過影響交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸上調(diào)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，引發(fā)或加重抑郁癥。在正常情況下，HPA軸的激活促進(jìn)ACTH的釋放，刺激腎上腺皮質(zhì)合成、釋放皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid Receptor，GR)結(jié)合形成的復(fù)合物轉(zhuǎn)移入核的過程中，通過基因或非基因效應(yīng)誘導(dǎo)抗炎基因的轉(zhuǎn)錄、抑制或阻斷促炎基因表達(dá)，阻止核因子(Nuclear factor，NF)-κB的功能及其引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，同時皮質(zhì)醇通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)ACTH，形成環(huán)形調(diào)節(jié)通路[30]。長期慢性的社會環(huán)境逆境使HPA軸持續(xù)亢進(jìn)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗、GR敏感性下降，皮質(zhì)醇抗炎能力下降[31]。隔附子餅灸可從提高免疫力、調(diào)節(jié)HPA軸和抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)等方面起到抗炎抗抑郁的作用?，F(xiàn)代研究表明，艾灸能提高人體NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；能下調(diào)腸易激綜合征模型大鼠亢進(jìn)的HPA軸，使異常升高的ACTH、皮質(zhì)酮降低，改善結(jié)腸黏膜炎細(xì)胞浸潤[32]；隔附子餅灸臨床可治療多種炎性疾病，能有效抑制慢性炎癥、慢性疼痛患者血清中IL-1、IL-6及TNF-α的表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)[18,33-34]。

3 隔附子餅灸與腦-腸-微生物軸

人體微生物區(qū)系大約含有1014個與宿主和諧相處的微生物細(xì)胞，數(shù)量是人體內(nèi)存在的人類細(xì)胞的10倍，腸道菌群為分布在胃腸道的微生物，其中結(jié)腸約占有人體內(nèi)70%的微生物，腸道菌群在人體內(nèi)種類繁多，數(shù)量龐大，對人體有著非常重要的作用，被視為人體又一隱藏的“器官”，腸道菌群群落的組成是宿主特有的，在個體的一生中不斷進(jìn)化，并且容易受到外源和內(nèi)源修飾的影響[35]。腸道菌群通過利用能量吸收、腸通透性、短鏈脂肪酸、膽堿、膽汁酸及腦腸軸等與宿主之間進(jìn)行相互作用來調(diào)節(jié)腸穩(wěn)態(tài)[36]，各種原因?qū)е履c穩(wěn)態(tài)失衡時則導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。目前發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等代謝疾病，克羅恩病、炎性腸病和腸易激綜合征等消化系統(tǒng)疾病，抑郁癥、阿爾茲海默癥及自閉癥等行為認(rèn)知障礙疾病，癌癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[37]。

大腦和腸道之間存在的雙向交流，被稱為“腦腸軸”，這種交流通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)，腸道菌群在腦腸軸中的重要作用使得一個新的概念——“腦-腸-微生物軸”被提出。腸道菌群通過腦-腸-微生物軸在大腦的發(fā)育及生理、心理和行為相關(guān)的過程中發(fā)揮著積極的作用，其中間環(huán)節(jié)包括調(diào)節(jié)宿主的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌反應(yīng)、腸上皮和血腦屏障的通透性、神經(jīng)活性化合物的產(chǎn)生和降解、鏈脂肪酸、神經(jīng)遞質(zhì)(例如5-HT和γ-氨基丁酸)、皮質(zhì)醇和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等腦-腸-微生物軸通訊媒介[38]。近年來，腦-腸-微生物軸成為研究抑郁癥生物學(xué)機(jī)制的新方向，腸道菌群與抑郁癥之間相互影響：臨床上抑郁癥患者常合并胃腸道癥狀，發(fā)生腸道菌群紊亂，研究發(fā)現(xiàn)，重性抑郁癥患者能發(fā)生基于氨基酸代謝異常的腸道菌群紊亂，涉及3個噬菌體，47個菌種和50個糞便代謝物，與氨基酸代謝異常有關(guān)[39]；腸道菌群可通過“腦-腸-微生物軸”塑造大腦，影響大腦的發(fā)育及海馬神經(jīng)元凋亡[40]；腸道菌群干預(yù)實(shí)驗(yàn)如益生菌、抗生素干預(yù)，糞菌移植等也可通過改變腸道菌群的豐度與多樣性來影響抑郁癥的發(fā)生。

近10年的臨床試驗(yàn)與動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，隔附子餅灸能治療多種胃腸道疾病及與腦腸互動軸密切相關(guān)的疾病，如克羅恩病、腸易激綜合征和阿爾茲海默癥,隔附子餅灸能改善腸易激綜合征患者抑郁、焦慮癥狀[6]，并能通過調(diào)節(jié)腦腸互動軸降低腸易激綜合征的內(nèi)臟高敏感性[41]。腸易激綜合征合并精神疾病尤其是重性抑郁癥、焦慮癥和軀體形式障礙的發(fā)生率高達(dá)90%，是腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用中最具代表性的疾病[42]。此外，調(diào)節(jié)胃腸道疾病的灸法選穴多位于臍周，灸法的溫?zé)嵝?yīng)能直接作用于局部，促進(jìn)局部血液循環(huán)，改善腸道菌群寄生環(huán)境，調(diào)節(jié)腸道菌群豐度、增加腸道益生菌含量[43]。提示隔附子餅灸或能通過調(diào)節(jié)腦-腸-微生物軸治療抑郁癥。

4 小結(jié)

隔附子餅灸的治療效應(yīng)綜合了艾與附子的藥理效應(yīng)、艾灸熱輻射物理效應(yīng)、隔附子餅灸與穴位的紅外共振輻射效應(yīng)，其中隔附子餅灸與人體穴位高度一致的紅外共振效應(yīng)使附子具有不可替代性[44-45]。隔附子餅灸居家可行性高，在家即可有效進(jìn)行抗抑郁干預(yù)，對于恐懼針刺和中藥的患者而言也是一項(xiàng)接受度更高的治療手段，有利于降低抑郁癥患者抵抗治療情緒，且治療成本低。同時隔附子餅灸治療抑郁癥的相關(guān)研究還有很大空間：附子內(nèi)服的相關(guān)藥理毒理研究充足，但隔附子餅灸的有效成分及藥物代謝動力學(xué)尚不明確；臨床及動物實(shí)驗(yàn)中隔附子餅灸治療抑郁癥的直接證據(jù)并不充分，相關(guān)機(jī)制研究并不完善，隔附子餅灸治療抑郁癥及其作用途徑仍需進(jìn)一步探索。此外，隔附子餅灸操作較繁瑣，可生產(chǎn)附子餅制作模具，以簡化、規(guī)范步驟，更方便有效地進(jìn)行居家操作。