動脈瘤壁強化在顱內(nèi)動脈瘤中的病理學(xué)特征及其應(yīng)用研究進展

羅高飛 黃居科

廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院，廣東省深圳市 518101

顱內(nèi)動脈瘤(Intracranial aneurysm，IA)是由于局部血管異常改變產(chǎn)生的腦血管瘤樣突起，作為主要的腦血管病之一其患病率約為3%[1]。盡管部分IA患者缺乏臨床癥狀，但它們一旦破裂出血，其帶來的后果卻是災(zāi)難性的。因此，早期識別出破裂風(fēng)險高的IA在臨床管理中至關(guān)重要。目前，評估IA破裂風(fēng)險的傳統(tǒng)因素包括動脈瘤特性、患者自身因素以及IA的血管造影技術(shù)如計算機斷層掃描血管成像(Computed tomography angiography，CTA)、磁共振血管造影(Magnetic resonance angiograhpy，MRA)及數(shù)字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)。這些影像學(xué)技術(shù)傾向于顯示血管腔的情況，對血管壁及灌注的評估仍有所欠缺。然而，管腔的改變?nèi)绐M窄和擴張通常是血管壁損傷引起的，因此這些傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)在深入評估IA方面仍有一定的局限。

高分辨率核磁共振血管壁成像技術(shù)(High resolution magnetic resonance imaging vascular wall imaging，HR-MRI VWI)的出現(xiàn)為評估IA提供了新的視角。通過抑制血管內(nèi)血流及血管外腦脊液的信號，HR-MRI VWI基于高對比度分辨率和高空間分辨率只顯示血管壁的信號，從而使血管壁結(jié)構(gòu)可視化成為可能[2]。其中，動脈瘤壁強化(Aneurysm wall enhancement，AWE)作為動脈瘤壁炎癥、生長和破裂的影像學(xué)標(biāo)志物，AWE在早期評估IA穩(wěn)定性中扮演著重要的角色。本文回顧了以往顱內(nèi)動脈瘤HR-MRI VWI的相關(guān)研究，對AWE的組織病理學(xué)特征及其在IA中的臨床應(yīng)用進行了討論與總結(jié)。

1 AWE的組織病理學(xué)特征

據(jù)報道，目前關(guān)于AWE組織病理學(xué)特性的研究普遍都認(rèn)為AWE與炎性細胞的浸潤、病理性滋養(yǎng)血管的形成以及彈性蛋白的減少密切相關(guān)。Larsen等人[3]分析了13個未破裂動脈瘤(Unruptured intracranial aneurysm，UIA)，其中有5個顯示明顯壁強化的UIA都具有一定程度的髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性、新生血管形成和病理性滋養(yǎng)血管存在，而在剩下沒有顯示壁強化的UIA則沒有發(fā)現(xiàn)這些組織病理學(xué)變化。在血管壁增厚并發(fā)生病變時總能被觀察到病理性滋養(yǎng)血管的形成。病理性的滋養(yǎng)血管通常是不成熟且很脆弱的血管，容易破裂導(dǎo)致微出血和血液成分外滲，同時，這些滋養(yǎng)血管不僅可以將造影劑運輸?shù)絼用}瘤壁中，同時還能將炎性細胞運送到動脈瘤壁中。所以，在具有AWE的IA上更容易發(fā)現(xiàn)這些組織病理學(xué)改變。

此外，Quan等人[4]分析了54例接受手術(shù)治療UIA患者的動脈瘤壁標(biāo)本組織病理學(xué)資料及AWE特征資料，結(jié)果顯示無論是動脈瘤局灶性壁強化(Focal aneurysm wall enhancement，F(xiàn)AWE)還是動脈瘤壁環(huán)形強化(Circumferential aneurysm wall enhancement，CAWE)，都與動脈瘤壁的炎性反應(yīng)有關(guān)。其中，F(xiàn)AWE可能與動脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)系更密切。然而，Matsushige等人[5]則認(rèn)為FAWE可能與IA破裂部位的新鮮腔內(nèi)血栓形成有關(guān)，而CAWE則反映動脈瘤壁厚且伴有新生血管形成和炎性細胞浸潤。血栓內(nèi)滯留的血液成分，如中性粒細胞，不僅可能釋放細胞因子和蛋白酶，導(dǎo)致細胞死亡和動脈瘤壁的慢性蛋白水解，還可能釋放MPO，導(dǎo)致動脈瘤壁內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，進而造成IA的破裂。在這些研究中，它們的共同特點都是表明了AWE的組織病理特性均與炎性細胞浸潤、病理性滋養(yǎng)血管的存在以及血管腔內(nèi)血栓形成等因素相關(guān)。當(dāng)動脈瘤壁發(fā)生炎癥反應(yīng)以及病理性滋養(yǎng)血管形成時，正常的內(nèi)皮屏障受到破壞，造影劑滲透到其中，從而顯示出AWE現(xiàn)象。

最近有研究提出[6]，動脈粥樣硬化病變可能是AWE的獨立影響因素。該研究前瞻性納入35例接受手術(shù)的UIA患者(共41枚UIA)，其中共有27枚IA可用于組織學(xué)特征評估。結(jié)果顯示，有21枚IA顯示強化(FAWE 7枚，CAWE 14枚)，在其中的17枚上可發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化性病變。由于IA內(nèi)復(fù)雜且不斷變化的血流動力學(xué)，動脈瘤壁炎癥可能存在時間和空間上的差異，此外，動脈粥樣硬化性病變和動脈瘤壁的厚度都是可變的，因此并非所有具有動脈粥樣硬化的動脈瘤都能顯示AWE。雖然AWE可能與UIA中動脈粥樣硬化病變的存在密切相關(guān)，但炎性細胞浸潤、血管腔內(nèi)血栓形成和病理性滋養(yǎng)血管的存在才是與AWE相關(guān)的主要病理特征。

隨著研究的不斷深入，反映動脈瘤壁炎癥和變性的各種組織學(xué)標(biāo)志物漸漸被人們所識別。在Larsen等人[3]的研究中，他們試圖把組織學(xué)標(biāo)記物與易于觀察到的影像學(xué)標(biāo)記物相聯(lián)系起來。他們在大部分具有AWE的動脈瘤壁上都能檢測到MPO這種物質(zhì)，但是，并非所有能檢測出MPO的IA都伴隨有病理性滋養(yǎng)血管的形成。除此以外，Ishii等人[7]提出，血液中的脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]濃度與AWE顯著相關(guān)。他們總共招募了17例接受手術(shù)治療的UIA患者進行前瞻性研究，結(jié)果顯示，與沒有AWE的UIA相比，有AWE的UIA血液樣本中有著更高濃度的Lp(a)[(-6.9±16.0)μg/ml VS (-45.4±44.9)μg/ml,P=0.03]。迄今為止，Lp(a)的生理作用尚未完全闡明。然而，Lp(a)升高后可通過單核細胞趨化蛋白1引起內(nèi)皮功能障礙，通過氧化磷脂激活促炎基因，促進平滑肌細胞增殖，所以，Lp(a) 可能具有促動脈粥樣硬化和促進炎癥反應(yīng)功能。這些研究均表明Lp(a) 可影響血管壁的動脈粥樣硬化和炎癥反應(yīng)。另外有研究指出，與動脈粥樣硬化因素相比，抗動脈粥樣硬化蛋白的減少與AWE的關(guān)系更為密切[8]。他們對39例IA患者進行前瞻性評估，其中有19枚IA被檢測到AWE，而這部分IA的載脂蛋白A2(Apolipoprotein A2，Apo A2)水平顯著降低(P<0.01或=0.01)，多變量Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血液中Apo A2的濃度降低與AWE顯著相關(guān)。

2 AWE在顱內(nèi)動脈瘤中的應(yīng)用

關(guān)于IA的發(fā)病機制，大部分觀點認(rèn)為IA是由血流動力學(xué)、炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化等一系列復(fù)雜的因素相互長期作用下所形成及生長，最終導(dǎo)致破裂。Chyatte等人[9]指出與正常血管相比，動脈瘤壁中可觀察到更高水平的補體、IgG、IgM、巨噬細胞和T淋巴細胞，動脈瘤形成和破裂的特定免疫途徑和介質(zhì)相關(guān)。血流動力學(xué)和組織病理學(xué)研究表明，血流動力學(xué)應(yīng)力的增加觸發(fā)炎癥細胞滲入動脈瘤壁，這些在局部沉積的炎癥細胞可以誘導(dǎo)細胞因子、黏附分子、活性氧、炎癥介質(zhì)以及金屬蛋白酶的合成，從而導(dǎo)致動脈瘤壁內(nèi)皮功能障礙和細胞外基質(zhì)蛋白水解破壞，最終使動脈瘤壁弱化。然而，個別破裂的動脈瘤并沒有厚壁、炎性細胞浸潤及動脈粥樣硬化等組織學(xué)特點。因此，有人提出IA的形成與發(fā)展可能由兩種與血流動力學(xué)相關(guān)的生物學(xué)機制引起。第一種與血液循環(huán)緩慢和低壁剪切應(yīng)力有關(guān)，低壁剪切應(yīng)力觸發(fā)炎癥細胞介導(dǎo)的重塑并導(dǎo)致動脈瘤壁增厚?；谶@種模式形成的IA可以通過HR-MRI VWI來評估其狀態(tài)。而另一種則與撞擊流模式和高壁剪切應(yīng)力相關(guān)，高壁剪切應(yīng)力觸發(fā)壁細胞介導(dǎo)的重塑，并導(dǎo)致動脈瘤壁變薄。由于MRI分辨率可能不足以評估非常薄的動脈瘤壁，所以由這種機制導(dǎo)致的動脈瘤是難以通過HR-MRI VWI來評估的。

2.1 破裂動脈瘤 據(jù)報道，最初使用HR-MRI VWI來評估IA是在急性動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)患者中進行的。Matouk等人[10]對5例急性aSAH患者進行了HR-MRI VWI檢測，結(jié)果顯示，所有患者的破裂IA均顯示出CAWE，其中包括3例多發(fā)性IA患者，值得注意的是，這3例患者的UIA壁沒有顯示任何強化。雖然這是樣本較少的研究，但是也證明了AWE在多發(fā)性IA患者中識別破裂IA方面的潛力。此后，更大規(guī)模的研究表明，AWE是破裂IA的常見影像學(xué)特征。來自日本的Nagahata等人[11]回顧性地分析了117例IA患者的HR-MRI VWI結(jié)果，他們依據(jù)動脈瘤壁強化的程度主觀地把這144枚動脈瘤分為強AWE、弱AWE和無AWE三個等級。結(jié)果表明，在破裂IA中有73.8%被檢測到強AWE，但只有1.6%破裂IA被檢測出無AWE。與此同時，只有4.8%的UIA顯示強AWE，但是有81.9%的UIA顯示無AWE。此外，Omodaka等人[12]通過對28例破裂IA和76例UIA的CAWE進行定量分析，計算其增強指數(shù)，結(jié)果顯示，破裂IA的壁增強指數(shù)明顯高于UIA(1.70±1.06 VS 0.89±0.88，P=0.001)，該研究中使用的定量測量和ROC曲線分析客觀地評估描述了CEAW程度與IA破裂狀態(tài)之間的直接相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)均表明AWE是破裂IA的特征，可用于識別aSAH的責(zé)任IA。此外，相關(guān)薈萃分析也顯示[13]，在臨床上使用HR-MRI VWI來檢測引起aSAH的責(zé)任IA具有高靈敏度和特異性，當(dāng)遇到多發(fā)性動脈瘤或不明原因的aSAH時，可考慮對IA破裂的患者進行HR-MRI VWI以明確責(zé)任IA。

在對破裂IA進行定性評估時，最關(guān)鍵的是區(qū)分CAWE和FAWE這兩種不一樣的強化模式。Matsushige等人[5]對20個破裂IA(15例表現(xiàn)為FAWE，5例表現(xiàn)為CAWE)進行組織病理學(xué)分析，結(jié)果顯示破裂IA中不同強化方式的機制不盡相同。CAWE可能是由于破裂部位存在具有疏松纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和大量中性粒細胞的腔內(nèi)血栓。這一發(fā)現(xiàn)與目前關(guān)于血栓形成和發(fā)展過程中中性粒細胞浸潤的觀點相一致。由于疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中存在大量紅細胞停滯，因此，F(xiàn)AWE很可能是造影劑停滯在新鮮腔內(nèi)血栓的疏松纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的結(jié)果。另外，部分破裂IA腔內(nèi)血栓很薄，并未顯示為FAWE，可能是由于MRI分辨率的限制，這種類型的血栓同樣以腔內(nèi)血栓為特征，但缺乏纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和紅細胞停滯的現(xiàn)象。FAWE能為不規(guī)則或者多分葉破裂IA提供更詳細的病變解剖信息，這在顯微外科夾閉或血管內(nèi)栓塞治療等治療方案的制定中意義重大。與FAWE不同的是，新生血管的形成生長和動脈瘤壁內(nèi)大量炎性細胞的浸潤可能是CAWE形成的機制，顯示CAWE的破裂IA在破裂前可能有強烈的炎癥反應(yīng)和動脈瘤壁內(nèi)新生血管形成。

Jung等人[14]還發(fā)現(xiàn)，AWE還可以用于評估血管造影陰性SAH患者的出血來源從而指導(dǎo)其后續(xù)治療。他們回顧性納入17例血管造影陰性SAH的患者，評估HR-MRI VWI在臨床的效用，結(jié)果顯示，其中14例患者HR-MRI VWI顯示有異常，揭示了血管造影陰性 SAH 患者的各種可能導(dǎo)致出血的原因，如顱內(nèi)動脈夾層、血泡樣動脈瘤和梭形動脈瘤。此外，在另一項研究中，Coutinho等人[15]對11例血管造影陰性SAH患者進行HR-MRI VWI檢查并描述其血管壁特征。共有7例患者顯示出血管壁強化，其中有2例患者的局灶性強化區(qū)域位于基底動脈壁外緣，而這局灶性強化現(xiàn)象被認(rèn)為與血泡樣IA或血栓性IA相關(guān)，盡管后來沒有進行組織病理學(xué)檢測證實。在評估血管造影陰性的SAH患者時，不妨考慮把HR-MRI VWI作為補充檢測方法。

2.2 未破裂動脈瘤 Edjlali等人[16]最早使用HR-MRI VWI對87例UIA患者進行評估。他們把依據(jù)是否有顱神經(jīng)麻痹、頭痛等癥狀和是否在形態(tài)學(xué)上有生長趨勢以及是否破裂將IA分為穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型兩組。結(jié)果顯示，CAWE在不穩(wěn)定型IA中比在穩(wěn)定型IA中更為常見[87.1%(27/31)VS 28.6%(22/77)，P<0.000 1]，CAWE是與UIA不穩(wěn)定狀態(tài)相關(guān)的唯一獨立因素。在此后的研究中[17]，他們分析了263例IA患者的AWE現(xiàn)象。依據(jù)動脈瘤壁強化程度主觀上把AWE分為四個等級：0=無AWE，1=FAWE，2=薄壁CAWE，3=厚壁CAWE(>1mm)。結(jié)果顯示，壁厚CAWE在識別不穩(wěn)定型IA時有著高特異性(84.4%)和高陰性預(yù)測值為(94.3%)。統(tǒng)計學(xué)分析表明，CAWE與IA不穩(wěn)定性狀態(tài)之間顯著相關(guān)。此后，有人提出使用定量的方法來量化AWE的程度從而更客觀地評估AWE與不穩(wěn)定型IA之間的關(guān)系。Omodaka等人[18]對26例不穩(wěn)定型UIA進行定量分析，計算其動脈瘤壁和垂體柄之間的強化比率(CRstalk)，然后將其CRstalk值分別與69例穩(wěn)定型UIA和67例破裂IA的CRstalk進行比較分析。結(jié)果顯示，不穩(wěn)定型UIA的CRstalk顯著高于穩(wěn)定型UIA(0.54 VS 0.34，P<0.000 1)，且明顯低于破裂動脈瘤(0.54 VS 0.83，P<0.000 2)，AWE的強化程度可以反映動脈瘤生長破裂的過程。此外，在目前已發(fā)表的關(guān)于AWE能反映IA不穩(wěn)定狀態(tài)的研究中，絕大部分都是橫斷面研究。Vergouwen等人[19]率先發(fā)表了一項縱向研究的結(jié)果。研究納入57例決定不做處理的UIA患者(共65枚UIA)，分別進行了HR-MRI VWI檢測并記錄其AWE結(jié)果，然后對他們展開平均27個月的隨訪。在HR-VW MRI顯示壁強化的19枚IA中，有2枚在隨訪過程中破裂，2枚在形態(tài)學(xué)上有生長表現(xiàn)。然而，剩下未顯示出AWE的46枚IA在隨訪過程中均表現(xiàn)穩(wěn)定。此外，Matsushige等人[5]通過連續(xù)隨訪 60枚UIA 的血管造影結(jié)果來探索AWE在評估UIA穩(wěn)定性方面的效能。他們分別對這60枚UIA進行了HR-MRI VWI檢測，隨后進行超過2年的隨訪(隨訪平均周期長達49個月)，定期復(fù)查其血管造影并記錄UIA的形態(tài)學(xué)等特征的變化。結(jié)果顯示，有33枚UIA(其中5枚有AWE)在隨訪期間未顯示出任何變化，有16枚UIA(其中4枚有AWE)表現(xiàn)出整個UIA擴張膨大，有11枚UIA(11枚均有AWE)則顯示出有子囊形成。顯而易見，AWE在不穩(wěn)定型UIA中出現(xiàn)的頻率遠高于穩(wěn)定型UIA(72% VS 28%)，尤其是在有子囊形成的UIA中AWE出現(xiàn)的概率更為顯著(82%)。總的來說，這些研究都表明了AWE是IA不穩(wěn)定狀態(tài)或破裂的影像學(xué)標(biāo)志物，為臨床工作中的治療決策提供了許多有價值的參考信息。

迄今為止，已有幾項薈萃分析研究了AWE與IA不穩(wěn)定狀態(tài)或破裂風(fēng)險的關(guān)系。其中，Molenberg等人[13]選取了12項研究共納入1 761枚IA，分別評估探索橫斷面研究和縱向研究中AWE和IA不同狀態(tài)(形態(tài)學(xué)上有改變的或癥狀性IA、破裂IA)之間的關(guān)系。合并數(shù)據(jù)后分析得出，AWE與IA不穩(wěn)定狀態(tài)呈正相關(guān)(PR：4.62，CI：2.85～7.49)，其中AWE與破裂IA的相關(guān)性更為顯著，這可能與IA破裂后動脈瘤壁內(nèi)炎癥反應(yīng)更加強烈有關(guān)。而且，由于AWE在評估動脈瘤穩(wěn)定性時呈現(xiàn)出高陰性預(yù)測值及低陽性預(yù)測值，所以更傾向于把AWE的缺失作為穩(wěn)定型IA的標(biāo)志，而不是把AWE的存在作為不穩(wěn)定型IA的指標(biāo)。這與Texakalidis等人的薈萃分析結(jié)果不謀而合，他們的研究包括505枚IA(其中302枚穩(wěn)定型IA和203枚不穩(wěn)定型IA)，統(tǒng)計AWE在識別不穩(wěn)定型IA中的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為 95.0%、62.7%、55.8%和96.2%。結(jié)果顯示，沒有AWE現(xiàn)象在排除高危IA方面的作用可能比存在AWE現(xiàn)象預(yù)測IA不穩(wěn)定方面具有更加重大的意義。

作為不穩(wěn)定IA的標(biāo)志物，AWE與已明確的IA破裂危險因素之間的關(guān)系也逐漸為人們所關(guān)注。據(jù)報道，IA大小是AWE最重要的影響因素，而且，IA位于后交通動脈(Posterior communicating artery，PCOM)、前交通動脈(Anterior communicating artery，ACOM)或大腦中動脈(Middle cerebral artery，MCA)與AWE之間存在顯著相關(guān)性。此外，Wang等人[20]分析了88例UIA，指出不規(guī)則形狀和IA深度/瘤頸寬度比與AWE顯著相關(guān)。這些研究從間接表明，AWE與UIA不穩(wěn)定性及高破裂風(fēng)險相關(guān)，可考慮作為IA不穩(wěn)定狀態(tài)的獨立預(yù)測因子。

3 總結(jié)與展望

與傳統(tǒng)影像學(xué)方法傾向于顯示管腔和灌注方面信息不同的是，HR-MRI VWI在腦血管疾病評估中補充了血管壁方面的信息，為疾病的早期診斷及后期治療決策的制定提供了更多有價值的參考。盡管AWE的病理機制尚不完全明朗，但炎性細胞浸潤、腔內(nèi)血栓形成、病理性滋養(yǎng)血管和彈性蛋白減少很可能是與之相關(guān)的主要組織病理特征。在SAH和多發(fā)IA患者中，HR-VW MRI上的AWE可以以其高靈敏度但低特異性的特點識別出破裂部位。考慮到HR-VW MRI的分辨率有限等問題，在使用其確定SAH和多發(fā)性IA患者的破裂部位時仍需謹(jǐn)慎判斷。越來越多的研究表明，UIA的AWE可能是不穩(wěn)定狀態(tài)的標(biāo)志，然而，更值得關(guān)注的是，將AWE的缺失作為反映IA穩(wěn)定狀態(tài)的標(biāo)志似乎更為合理。作為新興的影像學(xué)技術(shù)，HR-VW MRI需要更大規(guī)模、多中心的前瞻性研究來評估其在評估IA方面的效用，從而更合理精準(zhǔn)地在臨床實踐中廣泛應(yīng)用。