不適合手術(shù)切除子宮肉瘤的治療進(jìn)展 *

秦軍偉,楊秀鳳，吳大鵬，王國云,闞曉麗**

(1.青島市市立醫(yī)院，青島 266033；2.青島市中心醫(yī)院，青島 266000；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南 250012)

據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織(WHO)女性生殖器官腫瘤分類，將子宮肉瘤主要分為子宮平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma，uLMS)、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(endometrial stromal sarcoma，ESS)和未分化子宮肉瘤(undifferentiated sarcoma，UUS)，其他罕見亞型包括腺肉瘤、橫紋肌肉瘤和血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤等。癌肉瘤被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性的高級(jí)別內(nèi)膜癌，不再屬于子宮肉瘤范疇[1-3]。子宮肉瘤臨床發(fā)病率較低[4-5]，早期以手術(shù)切除為主，晚期或腫瘤復(fù)發(fā)后手術(shù)切除率低，IV期患者的5年生存率只有15%左右[6-7]。近年來，隨著研究的深入及新型抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，子宮肉瘤非手術(shù)治療手段不斷拓寬[8]，本文就近年來在子宮肉瘤非手術(shù)治療方面取得的進(jìn)展做一總結(jié)。

1 放療

據(jù)2014年WHO數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前癌癥的治愈率為55%，其中外科手術(shù)的貢獻(xiàn)為27%，放療的貢獻(xiàn)為22%，化療和其他治療的貢獻(xiàn)為6%，放療對(duì)惡性腫瘤的治療作用越來越重要[9]。已有多項(xiàng)研究表明，子宮肉瘤術(shù)后輔助放療可降低局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)總生存的獲益尚未有統(tǒng)一結(jié)論[10-11]。對(duì)于手術(shù)無法切除、病變較局限的腫瘤，NCCN指南及CSCO指南均推薦可根據(jù)病變部位，采用外照射和(或)近距離放療聯(lián)合治療。條件允許，宜采用圖像引導(dǎo)的放射治療，特別是圖像引導(dǎo)下的近距離放療。如果單獨(dú)使用近距離放療，子宮體、子宮頸、陰道上段1～2cm的90%體積至少照射48Gy(等效劑量EQD2)；近距離放療聯(lián)合外照射，劑量增加至65Gy(等效劑量EQD2)；采用MRI做近距離放療計(jì)劃，腫瘤靶區(qū)(GTV)的D90劑量應(yīng)≥80Gy(等效劑量EQD2)[12-13]。

隨著伽馬刀、射波刀、質(zhì)子刀、V-MET、TOMO、重離子放療等外照射技術(shù)不斷深入臨床，后裝等內(nèi)照射技術(shù)的發(fā)展，放療作為一種局部治療手段，對(duì)于不能手術(shù)切除的子宮肉瘤患者，是一種潛在的治愈機(jī)會(huì)。臨床治療中，應(yīng)為患者積極爭取放療機(jī)會(huì)。

2 化療

2.1 uLMS 化療對(duì)于改善晚期uLMS患者預(yù)后具有重要作用。

據(jù)2021年NCCN子宮腫瘤指南及CSCO子宮肉瘤診斷與治療指南推薦，晚期/復(fù)發(fā)uLMS首選全身治療為多柔比星為代表的的蒽環(huán)類藥物，同時(shí)強(qiáng)烈推薦參加臨床試驗(yàn)。單藥多柔比星60mg/m2第1天靜注，每3周重復(fù)，化療有效率在15%～25%左右。其他單藥方案包括：達(dá)卡巴嗪、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素，有效率則分別為11%～18%、15%～20%、17%、20%左右。另有研究提示，脂質(zhì)體阿霉素與多柔比星療效類似，副作用略有減輕[14-17]。其他可選聯(lián)合方案包括：多柔比星/異環(huán)磷酰胺，多柔比星/達(dá)卡巴嗪，有效率在30%以內(nèi)。阿霉素單藥對(duì)比阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療晚期/不可切除軟組織平滑肌肉瘤的研究中[18]，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)時(shí)間延長，但中位總生存期(mOS)無獲益，且聯(lián)合化療組的毒性明顯增加。多種化療藥物聯(lián)合多柔比星均未顯示出顯著的療效優(yōu)勢(shì)[19]。

NCCN指南推薦的uLMS的另一項(xiàng)一線化療聯(lián)合方案是吉西他濱(900mg/m2，d1、8)聯(lián)合多西他賽(100mg/m2，d8)，既往接受盆腔放療的患者藥物劑量均降低25%,總緩解率為53%，47%的患者達(dá)到6個(gè)月以上的PFS[20]。但是，英國的GEDDIS研究中[21]對(duì)轉(zhuǎn)移性/局部晚期軟組織肉瘤患者的一線治療方案作了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合多西他賽的療效不劣于阿霉素，但毒性更大。Seddon等[22]研究顯示，多柔比星單藥、吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療后患者的mPFS和mOS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合組的毒性更強(qiáng)。Hensley等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)吉西他濱、多西他賽化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性u(píng)LMS的Ⅲ期研究，結(jié)果表明加用貝伐珠單抗未顯示出治療優(yōu)勢(shì)。

曲貝替定(trabectedin)是一種具有多種復(fù)雜作用機(jī)制的天然生物堿，其主要抗腫瘤機(jī)制是干擾DNA轉(zhuǎn)錄[24]。針對(duì)5項(xiàng)Ⅱ期臨床研究的回顧性分析顯示，曲貝替定治療uLMS的客觀緩解率約為16%，疾病控制率約為51%，mPFS時(shí)間為3.3個(gè)月[25]。一項(xiàng)非隨機(jī)的Ⅱ期臨床研究[26]顯示，曲貝替定聯(lián)合多柔比星在晚期uLMS或軟組織平滑肌肉瘤患者中觀察到了60%的客觀緩解率。2015年10月23日美國FDA批準(zhǔn)曲貝替定1.5mg/m2經(jīng)中心靜脈歷時(shí)24h輸注，每3周給藥1次，用于標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類藥物治療失敗的晚期/復(fù)發(fā)uLMS[27]，36%的患者能獲得6個(gè)月的PFS，高于預(yù)期的14%,有效率達(dá)38%,并獲得指南推薦。曲貝替定的優(yōu)點(diǎn)之一是耐受性好，累積毒性小，目前對(duì)于許多uLMS患者該藥是一個(gè)很好的二線選擇。

2021年NCCN指南還推薦替莫唑胺、艾日布林，可考慮用于細(xì)胞毒性化療進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮肉瘤患者。一項(xiàng)替莫唑胺治療不可切除或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者的Ⅱ期研究[28]，替莫唑胺首次200mg/m2，后續(xù)90mg/m2的口服劑量,每12h 1次，持續(xù)5天，每4周重復(fù)，共9次。在子宮或非子宮起源的平滑肌肉瘤亞組中，客觀緩解率為18%，mPFS和mOS分別為3.9個(gè)月和30.8個(gè)月。沒有與治療相關(guān)的死亡或4級(jí)毒性。3級(jí)毒性包括惡心、貧血、疲勞、堿性磷酸酶升高、非中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(各1例，占4%)。另一項(xiàng)替莫唑胺治療子宮肉瘤的研究中[29]，患者每天接受50～75mg/m2范圍內(nèi)的劑量治療6周，每8周1療程，或每4周治療5天，每天給藥150～300mg/m2。患者均曾接受過阿霉素治療。結(jié)果顯示，替莫唑胺具有良好的治療效果，并且在轉(zhuǎn)移性不可切除平滑肌肉瘤患者中具有良好的耐受性。

艾日布林是一種軟海綿素B的改良類似物，以特定位點(diǎn)結(jié)合微管末端的微管蛋白抑制劑，并誘導(dǎo)血管重塑，抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲，在許多癌細(xì)胞系中逆轉(zhuǎn)上皮到間充質(zhì)的轉(zhuǎn)變[30]。非隨機(jī)的Ⅱ期研究顯示，艾日布林對(duì)進(jìn)展性軟組織肉瘤患者具有較好的活性[31-32]。一項(xiàng)隨機(jī)開放多中心的Ⅲ期臨床研究[33]，旨在評(píng)估艾日布林(1.4mg/m2，d1、8)對(duì)比達(dá)卡巴嗪(850或1000或1200mg/m2，d1)在經(jīng)治療后不可切除、晚期或轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者的總生存率。結(jié)果顯示，艾日布林組的總生存期高于達(dá)卡巴嗪組(mOS：13.5m vs 11.5m，P=0.0169)。兩組副作用相當(dāng)。

眾多研究提示，繼傳統(tǒng)化療藥物之后，新型化療藥物曲貝替定、替莫唑胺、艾日布林等在晚期或不可切除子宮肉瘤的二線及后線治療中療效確切，期待更多關(guān)于一線應(yīng)用的研究。

2.2 ESS和UUS 系統(tǒng)化療對(duì)轉(zhuǎn)移性ESS是有效的，特別是以多柔比星為主的蒽環(huán)類和吉西他濱聯(lián)合多西他賽的化療方案[34]。UUS對(duì)化療不敏感，相關(guān)報(bào)道較少。

前瞻性單臂多中心的Ⅱ期AGO-GYN 7研究[35]觀察了卡鉑(AUC=6)聯(lián)合聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星(40mg/m2)治療新診斷或復(fù)發(fā)的癌肉瘤患者(20例)和其他婦科肉瘤患者(14例uLMS、3例lgESS、3例hgESS，共20例)的臨床療效，發(fā)現(xiàn)癌肉瘤患者中位PFS時(shí)間和OS時(shí)間分別為9.4個(gè)月和23.6個(gè)月，其他婦科肉瘤患者中位PFS時(shí)間和OS時(shí)間分別為7.7個(gè)月和32.3個(gè)月,3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥患者占50%，未觀察到中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。在這項(xiàng)研究中，亞組分析初步證實(shí)了脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合卡鉑方案治療癌肉瘤和uLMS均可行。

3 靶向治療

關(guān)于靶向治療的研究主要集中于uLMS。根據(jù)2021年NCCN指南及CSCO子宮肉瘤的診斷及治療指南推薦，帕唑帕尼(Pazopanib)、拉羅替尼(Larotrectinib)或恩曲替尼(Entrectinib)可以用于經(jīng)化療后進(jìn)展的晚期子宮肉瘤患者。帕唑帕尼也稱培唑帕尼，是第二代小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其通過競爭性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體的胞內(nèi)酪氨酸激酶和血小板衍生生長因子受體而發(fā)揮作用，阻斷血管生成，抑制腫瘤生長[36]。帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究顯示[37]，帕唑帕尼800mg/d對(duì)比安慰劑mPFS顯著延長(4.6m vs 1.6m，P<0.0001)。帕唑帕尼組的總生存期較安慰劑組延長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(12.5m vs 10.7m，P=0.25)。最常見不良反應(yīng)是疲勞(安慰劑組49%，帕唑帕尼組65%)、腹瀉(安慰劑組16%，帕唑帕尼組58%)、惡心(安慰劑組28%，帕唑帕尼組54%)、體重減輕(安慰劑組20%，帕唑帕尼組48%)和高血壓(安慰劑組7%，帕唑帕尼組41%)。Kim等[37]開展的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了帕唑帕尼作為挽救性治療的臨床效果，特別是子宮肉瘤，結(jié)果顯示，35例患者的mPFS時(shí)間為5.8個(gè)月，mOS時(shí)間為20.0個(gè)月；臨床反應(yīng)率最高的是平滑肌肉瘤患者;常見不良反應(yīng)為貧血、口腔炎、疲勞、高血壓等，嚴(yán)重的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)少見。已有研究說明，帕唑帕尼治療經(jīng)化療后的晚期或不可切除的子宮肉瘤患者，顯示出較好的療效和耐受性，是該類患者二線治療的新選擇。

多項(xiàng)研究顯示[38-39]，拉羅替尼或恩曲替尼治療神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶(NTRK)基因融合子宮肉瘤療效確切，副作用可控，包括成人及兒童。拉羅替尼在晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合實(shí)體瘤患者的3項(xiàng)Ⅰ至Ⅱ期研究的早期綜合分析中[40]，55例不同腫瘤類型的總體客觀緩解率(ORR)為76%，包括22%的完全緩解率。恩曲替尼對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者的3項(xiàng)Ⅰ至Ⅱ期匯總分析中[41]，54例晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合實(shí)體瘤患者ORR為57%，其中7%達(dá)到完全緩解，中位持續(xù)緩解時(shí)間為10.4個(gè)月，mPFS為11個(gè)月，顱內(nèi)病變反應(yīng)率為55%。基于多項(xiàng)研究的結(jié)果，美國FDA分別于2018年11月26日、2019年8月15日加速批準(zhǔn)拉羅替尼、恩曲替尼用于治療具有NTRK基因融合的成人和兒童實(shí)體腫瘤患者。

4 免疫治療

免疫治療被稱為繼細(xì)胞毒性化療藥物、靶向治療藥物之后的第三次抗癌藥物革命。截止目前，程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)等途徑的免疫治療藥物研究最為深入，在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、消化系腫瘤等多個(gè)瘤種中取得了顯著的效果。在子宮肉瘤，免疫治療的研究主要集中于uLMS，但包括帕博利珠單抗[42]、納武利尤單抗[43]等單藥治療尚未在子宮肉瘤中顯示出較好的療效。

一項(xiàng)納武利尤單抗加或不加伊匹單抗(Ipilimumab)治療轉(zhuǎn)移性肉瘤的Ⅱ期非對(duì)照研究中[44]，聯(lián)合治療組的有效率為16%，mPFS為4.1個(gè)月，mOS為14.2個(gè)月，單藥治療組的有效率為5%，mPFS為1.7個(gè)月，mOS為10.7個(gè)月。基于此結(jié)論，作者認(rèn)為其支持進(jìn)一步研究納武利尤單抗加伊匹單抗，不僅作為肉瘤患者的二線治療，也可作為一線治療的選擇。

免疫治療在子宮肉瘤中的療效尚需進(jìn)一步循證，因此，結(jié)合子宮肉瘤的治療特點(diǎn)及已有的免疫治療經(jīng)驗(yàn)，2021年NCCN指南推薦，對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)≥10的手術(shù)無法切除或全身多處轉(zhuǎn)移的初治或復(fù)發(fā)患者，在沒有更滿意的治療方法時(shí)可選擇免疫治療。

5 激素治療

2016年的一項(xiàng)研究顯示[45]，ESS及uLMS均有較高的雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)表達(dá)，UUS幾乎無表達(dá)。ER和PR分別在53%和67%的LGESS、45%和65%的uLMS、23%和31%的HGESS，以及47%和63%的所有子宮肉瘤患者中表達(dá)。2021年指南推薦，雌激素阻斷劑主要用于LGESS，及ER+/PR+的uLMS、HGESS、腺肉瘤患者的治療。

5.1 LGESS LGESS被認(rèn)為是一種惰性腫瘤[46]，5年OS高達(dá)71.8%。近年來的研究顯示，第三代芳香化酶抑制劑(AIs)在療效及安全性方面均優(yōu)于孕激素。AIs作為復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、不可切除LGESS的二線治療，在29例患者中的臨床有效率為89.7%。另有5項(xiàng)研究關(guān)于AIs一線治療中臨床有效率為91.7%。孕激素的臨床有效率為86.9%。促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物單用或與孕激素、芳香化酶抑制劑聯(lián)用成功治療復(fù)發(fā)LGESS也有報(bào)道[47]?；诙囗?xiàng)研究，指南推薦LGESS的雌激素阻斷劑首選芳香化酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑或依西美坦等)，也可使用競爭性雌激素受體拮抗劑(氟維司群)、高劑量孕酮或促性腺激素釋放激素類似物(亮丙瑞林、曲普瑞林等)，目前已不再使用他莫昔芬[47-48]。

5.2 ER+/PR+ uLMS 2013年，George等發(fā)布的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[49]，27例絕經(jīng)后進(jìn)展期的ER+和(或)PR+uLMS患者給予來曲唑2.5mg/d，12周無進(jìn)展生存率為50%，14例患者的最佳反應(yīng)是疾病穩(wěn)定(54%)，在3例ER和PR表達(dá)>90%的患者中，來曲唑治療>24周。該研究提示來曲唑適合絕經(jīng)后進(jìn)展期的ER+和/或PR+uLMS患者，且ER+/PR+表達(dá)越強(qiáng)烈，PFS越長。2015年，NCCN指南首次推薦芳香化酶抑制劑治療ER+/PR+ uLMS患者。2016年，NCCN指南推薦ER+/PR+uLMS患者的激素治療還可選擇甲地孕酮/他莫西芬(兩者可交替使用)、孕激素類、促性腺激素釋放激素類似物等，而孕激素和促性腺激素釋放激素類似物在uLMS中的作用尚需繼續(xù)驗(yàn)證。

6 基因治療

1990年，基因治療在美國首次獲批進(jìn)入臨床研究階段。p53蛋白編碼基因(TP53)是人類惡性腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因，通過外顯子的點(diǎn)突變破壞p53與DNA結(jié)合而喪失功能。突變的TP53在轉(zhuǎn)化過程中可能產(chǎn)生不穩(wěn)定的基因組而逃避細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展為惡性腫瘤[50]。2004年獲批上市了首個(gè)TP53腫瘤基因治療藥物，重組人p53腺病毒注射液(rAd-p53)，商品名今又生。

一項(xiàng)rAd-p53序貫化療治療子宮肉瘤的臨床研究[51]，回顧分析了12例(1例晚期、11例復(fù)發(fā))子宮肉瘤患者，局部注射rAd-p53序貫化療(局部注射博來霉素，靜脈滴注順鉑、表柔比星和異環(huán)磷酰胺)。1例完全緩解(CR)、7例部分緩解(PR)、3例病情穩(wěn)定(SD)和1例疾病進(jìn)展(PD)。疾病緩解率(CR+PR)為66.7%，有效率(CR+PR+SD)為91.7%。將11例復(fù)發(fā)患者從首次手術(shù)到確診復(fù)發(fā)的時(shí)間定義為PFS1(1～18個(gè)月，中位3個(gè)月)，治療隨訪后獲得PFS2(2～62個(gè)月，中位13個(gè)月)，比PFS1長10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0038)。這提示，局部應(yīng)用rAd-p53聯(lián)合化療可作為無法手術(shù)切除患者的一種新的治療方法。后續(xù)研究[52]進(jìn)一步表明，TP53信號(hào)通路在子宮肉瘤的發(fā)生過程中起到重要作用。TP53及其上游基因如CREBBP、LYN、CDKN2A和JAK2可能是rAd-p53聯(lián)合化療治療子宮肉瘤的基因組特征。

7 小結(jié)及展望

子宮肉瘤是一組復(fù)雜的疾病，臨床預(yù)后因素包括年齡、種族、原發(fā)腫瘤的位置、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和疾病發(fā)展階段，病理預(yù)后因素包括肉瘤過度生長、肌層浸潤、淋巴血管侵犯、腫瘤大小、細(xì)胞異型性、異源成分和橫紋肌肉瘤成分等。晚期或復(fù)發(fā)性子宮肉瘤患者，盡量爭取手術(shù)機(jī)會(huì);不能手術(shù)治療者，盡量爭取放化療機(jī)會(huì)，同時(shí)建議積極參與高質(zhì)量的臨床研究。除uLMS外，其他病理類型的子宮肉瘤對(duì)化療的反應(yīng)均較差。LGESS和ER+/PR+ uLMS患者對(duì)激素治療敏感。在精準(zhǔn)治療的時(shí)代下，常規(guī)治療失敗的患者，推薦全基因檢測(cè)，嘗試個(gè)體化靶向治療;泛靶點(diǎn)的靶向治療及免疫治療在子宮肉瘤中的作用尚需進(jìn)一步探索;免疫聯(lián)合的策略有待進(jìn)一步研究。以TP53為代表的基因治療在晚期或復(fù)發(fā)性子宮肉瘤治療領(lǐng)域值得深入研究。