氨磺必利片在雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者海馬體神經(jīng)修復(fù)中的研究進(jìn)展

韋安尚 潘小平

雙相情感障礙（BD）是情感障礙的一種類型，主要表現(xiàn)為狂躁/輕躁狂與抑郁狀態(tài)反復(fù)交替或混合發(fā)作的一種精神疾病[1]。本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，多以情緒調(diào)控異常為主要特征，同時(shí)還可存在一定程度的認(rèn)知功能障礙從而出現(xiàn)妄想、幻覺等精神病性癥狀，對(duì)患者的正常生活及其他社會(huì)功能均造成嚴(yán)重影響[2-3]。目前臨床多以藥物治療為主要方式，藥物種類也逐漸由典型抗精神病藥物轉(zhuǎn)向非典型抗精神病藥，且后者的有效性已在近年來(lái)得到廣泛證實(shí)與認(rèn)可。氨磺必利是精神科醫(yī)生常用的一種新型且有效的非典型抗精神病藥物，與同類藥物相比具有更顯著的治療效果且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[4]。同時(shí)，近年來(lái)隨著臨床對(duì)BD抑郁發(fā)作研究的進(jìn)一步深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到疾病進(jìn)展與海馬神經(jīng)元組織變化的密切關(guān)聯(lián)[5-6]。本文對(duì)氨磺必利應(yīng)用于BD抑郁發(fā)作患者海馬體神經(jīng)修復(fù)的研究進(jìn)展展開如下綜述。

1 BD抑郁發(fā)作

BD是指存在抑郁發(fā)作，又有情緒高漲的躁狂/輕躁狂發(fā)作的一類心境障礙疾病，也可伴有記憶等認(rèn)知功能障礙[7]。關(guān)于BD的發(fā)病率，不同研究顯示：雙相障礙譜系（包括BDⅠ型、Ⅱ型和閾下雙相）的發(fā)病率為0.1%～6%；在全球最易致殘疾病中排第12位，其復(fù)發(fā)率約90%，且反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致患者人格改變和社會(huì)功能受損，給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的危害[8-9]。所以降低復(fù)發(fā)率，找到有效的藥品對(duì)于BD抑郁發(fā)作患者具有相當(dāng)重要意義。

2 海馬體神經(jīng)元與BD

研究指出，人類的學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶與情感等方面與邊緣系統(tǒng)存在較大關(guān)聯(lián)，海馬則是這一系統(tǒng)中最重要的組成部分之一[10-11]。海馬體與精神、神經(jīng)疾病中的精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默病、BD等疾病密切相關(guān)[12]?；颊呶闯霈F(xiàn)任何臨床癥狀前，海馬體積就已經(jīng)有不同程度的減少，隨著病情變化，海馬體積也隨之發(fā)生改變，學(xué)習(xí)與認(rèn)知功能也出現(xiàn)變化[13]。精神障礙導(dǎo)致海馬神經(jīng)元細(xì)胞死亡機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，主要與抑制了海馬神經(jīng)元再生，最終導(dǎo)致海馬等邊緣系統(tǒng)的細(xì)胞丟失與體積減小有關(guān)[14]。目前研究最廣泛的神經(jīng)影像學(xué)指出，BD患者在加工處理情緒時(shí)，情緒加工與調(diào)節(jié)及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的皮層及皮層下結(jié)構(gòu)存在解剖學(xué)異常[15-16]。BD患者的前額葉皮層、顳葉皮層、杏仁核及海馬體灰質(zhì)體積均有一定減少，部分連接皮層及皮層下結(jié)構(gòu)的白質(zhì)纖維束也顯著減少。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬結(jié)構(gòu)的改變尤為明顯，主要表現(xiàn)為海馬的體積萎縮，在BD中海馬萎縮最為顯著。部分研究中指出，病情是決定海馬萎縮程度的主要因素，研究中發(fā)現(xiàn)患者病情與海馬體積成反比，病情越嚴(yán)重或多次發(fā)作的患者海馬體積萎縮越明顯[17]。但之后的研究指出，盡管BD抑郁發(fā)作患者的海馬體積縮小，但這種變化具有可逆性，接受相關(guān)藥物治療后均可獲得不同程度的恢復(fù)，但可逆性變化的詳細(xì)作用機(jī)制目前尚不明確。

3 氨磺必利片的藥理、藥動(dòng)學(xué)與臨床應(yīng)用

（1）氨磺必利的藥理作用。作為一種苯甲酰胺類的二代抗精神病藥，該藥物目前多用于對(duì)各類精神疾病的治療當(dāng)中。研究人員指出，該藥物被認(rèn)為可通過(guò)減少多巴胺D2受體的信號(hào)發(fā)揮作用，應(yīng)用時(shí)通過(guò)阻斷多巴胺分泌改善患者不良精神狀況[18]。相關(guān)研究指出，該藥物對(duì)人體中樞D2、D3受體具有高度親和力，可選擇性與邊緣系統(tǒng)D2、D3受體結(jié)合，提高前額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，消除突觸前抑制，使多巴胺進(jìn)入間隙量增加，緩解陰性癥狀[19]。該藥物主要通過(guò)選擇性阻斷D2、D3受體及對(duì)5-羥色胺（5-HT）7A受體的拮抗發(fā)揮抗精神病作用，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗5-HT7A受體，抑制突觸前5-HT7A自身受體使受體脫敏，增加突觸后5-HT水平，從而達(dá)到控制患者陽(yáng)性、陰性癥狀的目的[20-21]。另外，氨磺必利對(duì)D1、D4、D5受體亞型幾乎無(wú)識(shí)別能力，對(duì)其他非多巴胺受體如5-HT、組胺H1、α腎上腺素及膽堿能受體均無(wú)親和力，因此具有較高的療效及較好的耐受性[20]。李紅[21]通過(guò)首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用氨磺必利、帕里哌酮、奧氮平治療的臨床效果及其對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)，氨磺必利組陽(yáng)性癥狀評(píng)分下降幅度較其他組更加明顯且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）氨磺必利的藥動(dòng)學(xué)。一般情況下，氨磺必利單劑口服200 mg后，經(jīng)胃腸道迅速吸收，先后于1 h及3～4 h出現(xiàn)兩個(gè)血漿峰濃度，藥物峰濃度分別為（39±3）ng/kg及（54±4）ng/kg，3 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，絕對(duì)生物利用度約為48%，血漿蛋白結(jié)合率為17%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）為（603±25）ng·h/ml，消除半衰期（t1/2）為 12 h[22-23]。氨磺必利經(jīng)肝臟代謝較少，產(chǎn)生無(wú)活性代謝產(chǎn)物僅為排泄物的4%左右。因此對(duì)肝功能影響較小，肝功能不全患者使用時(shí)無(wú)須調(diào)整藥物劑量。藥物多通過(guò)腎臟進(jìn)行代謝，主要以原形從尿液中排出，清除率約為330 ml/min。腎功能不全患者清除率降低60%～67%，清除時(shí)間延長(zhǎng)2～3倍；輕、重度腎功能不全患者AUC指標(biāo)分別提高1倍及10倍，再加上氨磺必利較少通過(guò)透析排出，因此腎功能不全患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)減量。（3）安全性。朱懷軒等[24]指出，氨磺必利總體來(lái)說(shuō)耐受性較好，患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，主要以較為常見的催乳素升高、錐體外系反應(yīng)，少見的高血糖、低血壓與罕見的過(guò)敏、惡性綜合征為主。朱倩蕓等[25]指出，錐體外系反應(yīng)作為該藥物治療精神疾病過(guò)程中較為常見的不良反應(yīng)，對(duì)類帕金森綜合征患者可使用抗膽堿能藥物治療，靜坐不能的患者可使用β受體阻滯劑治療，同時(shí)還可通過(guò)適當(dāng)減少藥量或更換藥物種類達(dá)到減少不良反應(yīng)發(fā)生的目的。（4）臨床應(yīng)用。劉寶貴等[26]對(duì)20例BD抑郁相患者應(yīng)用不同劑量氨磺必利治療后發(fā)現(xiàn)，治療6周后共有16例患者完成研究，平均劑量約為680 mg/d，患者各項(xiàng)癥狀及評(píng)分均顯著好轉(zhuǎn)。國(guó)內(nèi)研究人員對(duì)70例診斷為BDⅠ型抑郁發(fā)作患者分別使用碳酸鋰及聯(lián)合氨磺必利治療，治療后，聯(lián)合兩種藥物治療組的患者在治療有效率與不良反應(yīng)方面均顯著優(yōu)于單獨(dú)治療組，提示氨磺必利對(duì)BDⅠ型抑郁發(fā)作的療效較好且取效較快，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小。

綜上所述，氨磺必利是一種作用機(jī)制獨(dú)特的新型第二代抗精神病藥物，不僅能夠有效改善BD患者陽(yáng)性、陰性癥狀，還可在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能，促進(jìn)其社會(huì)功能的恢復(fù)。與其他同類藥物相比，該藥物具有獨(dú)特的選擇性雙重阻斷多巴胺受體的藥理學(xué)特性，不僅有助于改善患者陰性及陽(yáng)性癥狀且不良反應(yīng)少而輕，患者耐受性良好，因此更適用于大部分精神疾病患者治療使用。目前臨床針對(duì)氨磺必利治療BD抑郁發(fā)作的研究及與海馬神經(jīng)元修復(fù)關(guān)系的研究較少，也期待未來(lái)有更多大樣本、前瞻性的研究，為證實(shí)藥物治療疾病的價(jià)值及安全性提供更多參考依據(jù)。