輸尿管支架在輸尿管狹窄治療中的應(yīng)用進(jìn)展*

陳智威 綜述 王 彥 審校

(遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 遵義市第一人民醫(yī)院泌尿外科，遵義 563000)

輸尿管狹窄是指各種疾病導(dǎo)致的輸尿管管腔變窄，尿液引流受限，從而引起以腎盂及輸尿管擴(kuò)張為影像學(xué)表現(xiàn)的上尿路梗阻，如果治療不及時(shí)，可能會(huì)引起腎區(qū)疼痛和上尿路感染，甚至患側(cè)腎功能衰竭[1]。傳統(tǒng)治療方法包括開放重建手術(shù)和腔內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)，不管哪種手術(shù)方式，輸尿管支架在輸尿管狹窄的治療中的地位是十分重要的，因其具有支撐、引流尿液、促進(jìn)輸尿管重建和降低術(shù)后并發(fā)癥的優(yōu)點(diǎn)[2，3]，因此，輸尿管支架在泌尿外科得到廣泛應(yīng)用。支架置入術(shù)已經(jīng)成為目前腔內(nèi)治療輸尿管狹窄首選的方法[4，5]。隨著現(xiàn)代科技和材料學(xué)的發(fā)展，輸尿管支架已從最開始的高分子聚合物支架發(fā)展到金屬支架，以及目前處于研究階段的藥物涂層支架和生物可降解支架等。本文就輸尿管支架在輸尿管狹窄治療中的特點(diǎn)、存在的問(wèn)題以及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 不同類型輸尿管支架在輸尿管狹窄中的應(yīng)用

1.1 雙J輸尿管支架(double-J ureteric stent，DJS)

1978年Finney[6]首次提出現(xiàn)代DJS，經(jīng)過(guò)40多年的發(fā)展和臨床應(yīng)用，DJS已成為目前臨床上使用最多的輸尿管支架。DJS因兩末端J形卷曲而得名，由聚氨酯、硅膠或各種聚合物制成，體內(nèi)留置時(shí)，一般需要每隔3～6個(gè)月更換1次。該支架通常用于輔助治療泌尿系結(jié)石，解除良性或惡性梗阻，促進(jìn)輸尿管愈合，控制尿漏，或在手術(shù)前放置以幫助術(shù)中識(shí)別輸尿管。雖然留置DJS是微創(chuàng)治療方式，但傳統(tǒng)DJS管徑較細(xì)，力學(xué)性能較差，對(duì)輸尿管狹窄部位達(dá)不到理想的支撐效果，而且還存在尿路刺激癥狀、感染、支架移位、支架表面結(jié)殼和患者疼痛不適等癥狀[7]。另外，支架遺忘取出也時(shí)有發(fā)生，被遺忘DJS發(fā)生率為3.8%～16%[8]。短段的良性輸尿管狹窄(長(zhǎng)度<1.5 cm)內(nèi)鏡下治療后留置2根DJS的引流效果雖然比留置1根DJS效果好，遠(yuǎn)期效果也更佳[9]，但留置2根雙 J 管引起的并發(fā)癥卻和留置1根雙 J 管沒有差異[10]。對(duì)于輸尿管狹窄的患者，特別是良性輸尿管狹窄患者，需要長(zhǎng)期更換DJS，患者生活質(zhì)量受到很大的影響。由于DJS的價(jià)格相對(duì)較低，使其成為目前臨床上使用最多和最廣泛的輸尿管支架，對(duì)于需要長(zhǎng)期引流的患者，目前仍無(wú)最佳的輸尿管支架可供選擇。

1.2 金屬輸尿管支架

為克服聚合物輸尿管支架徑向力不足和需要經(jīng)常更換的缺點(diǎn)，金屬輸尿管支架應(yīng)運(yùn)而生，目前，臨床上常用的金屬輸尿管支架有Resonance支架、Memokath 051支架、Allium支架和Uventa支架等，各支架的特點(diǎn)如下。

1.2.1 Resonance支架 Resonance支架是第1個(gè)在日本上市的金屬輸尿管支架，可與MRI兼容，主要用于治療由惡性或良性狹窄引起的輸尿管梗阻。該支架兩端閉塞，由鎳-鈷-鉻-鉬合金纏繞制成的緊密線圈結(jié)構(gòu)，兩端沒有側(cè)孔，當(dāng)尿液流經(jīng)輸尿管時(shí)，尿液沿著支架的螺旋槽引流入膀胱。該支架口徑為F6，主要用于抵抗外部壓迫，可留置時(shí)間為12個(gè)月。該支架極難因外部壓力而變形，與聚氨酯或硅膠材料相比，能夠抵抗外部壓迫和增生組織的植入，在惡性梗阻病人中有較好的效果[11]。Patel等[12]對(duì)21例實(shí)施52次Resonance支架置入術(shù)，中位年齡58 歲(39～90歲)，Resonance支架成功率為96%，在良性梗阻中支架中位停留時(shí)間為19.5月，惡性梗阻為12個(gè)月。Chow等[13]報(bào)道42例輸尿管惡性梗阻DJS治療失敗后共置入50個(gè)Resonance支架，90%(45/50)置入支架側(cè)腎積水消退或維持穩(wěn)定，90%(38/42)的患者血肌酐下降或保持穩(wěn)定，2種支架雖然支架相關(guān)癥狀相似，但Resonance支架的功能持續(xù)時(shí)間比聚合物支架平均延長(zhǎng)4個(gè)月(P<0.0001)，聚合物支架和金屬支架的中位功能持續(xù)時(shí)間分別為1.7(95%CI：1.4～2.6)、5.3(95%CI：2.7～8.8)月。非金屬支架一般每3個(gè)月更換一次，金屬支架可以保留12個(gè)月，意味著對(duì)患者的侵入性手術(shù)更少、更方便，總體成本更低[14]。2013年Kadles等[15]報(bào)道使用Resonance支架治療47例慢性輸尿管梗阻(惡性梗阻27例，良性20例)的5年隨訪結(jié)果，47例共置入139個(gè)Resonance支架，其中15例(32%)為雙側(cè)梗阻，支架平均停留時(shí)間8個(gè)月，失敗率為28%，原因包括疼痛、進(jìn)行性腎功能不全、反復(fù)尿路感染、支架移位、進(jìn)行性腎積水、尿失禁、下尿路癥狀和支架結(jié)殼等支架相關(guān)并發(fā)癥。以上研究結(jié)果表明，根據(jù)梗阻病因的不同，支架置入術(shù)后的結(jié)果差異很大，而且該支架一般需要在透視下放置與拔除[16]。雖然Resonance支架置入術(shù)是治療良性和惡性疾病導(dǎo)致輸尿管狹窄安全有效的方法，而且女性患者主觀癥狀相對(duì)較少[17]，但因其耐受性相對(duì)較差，并沒有在臨床上廣泛使用。

1.2.2 Memokath 051支架 Memokath 051支架是一種可熱膨脹的鎳鈦合金螺旋支架，與MRI兼容，用于治療由惡性或良性狹窄引起的輸尿管梗阻。根據(jù)溫度不同，支架有2種存在形式，在10 ℃以下支架變軟，當(dāng)重新加熱到55 ℃以上時(shí)又恢復(fù)原形態(tài)，而且可以重復(fù)進(jìn)行冷卻和加熱。未擴(kuò)張時(shí)，支架長(zhǎng)軸直徑為F9.5，近端直徑為F10.5，擴(kuò)張時(shí)支架長(zhǎng)軸直徑為F10.5，近端直徑為F22，長(zhǎng)度有3、6、10、15、20 cm。支架需要用<10 ℃的無(wú)菌水冷卻軟化材料，并通過(guò)用異物鉗抓住線圈下端將其取出。該支架1996年開始在臨床使用，早期主要用于腎移植患者或腹膜后纖維化等導(dǎo)致的輸尿管狹窄[18，19]。一項(xiàng)91例的隊(duì)列研究報(bào)告顯示[20]，Memokath 051支架中位留置時(shí)間為355 d(7～2125 d)，大部分支架因移位(42%)或堵塞(40%)而取出，腎功能正常(患側(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率≥60 ml/min)患者的留置時(shí)間明顯長(zhǎng)于腎病患者(386 d vs.317 d,P<0.01)；與良性狹窄相比，活動(dòng)性惡性疾病導(dǎo)致輸尿管狹窄患者通暢時(shí)間明顯縮短(455 d vs.190 d,P<0.01)，表明Memokath 051支架為輸尿管狹窄提供安全的中期效果，特別是對(duì)無(wú)活動(dòng)性惡性腫瘤和腎功能良好的患者。Maan等[21]對(duì)41例同時(shí)患有惡性和良性輸尿管狹窄采用輸尿管支架癥狀問(wèn)卷(USSQ)評(píng)估，比較傳統(tǒng)DJS與Memokath支架相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，結(jié)果顯示使用DJS患者中，69.6%(16/23)的患者尿頻不超過(guò)2 h，使用Memokath支架患者這一比例為44.4%(8/18)；使用DJS患者中，30.4%(7/23)的患者受到泌尿癥狀的嚴(yán)重困擾，使用Memokath支架患者這一比例為5.6%(1/18)；使用DJS患者中，65.2%(15/23)的患者對(duì)目前的泌尿癥狀生活持負(fù)面看法，使用Memokath支架患者這一比例為33.3%(6/18)?？梢姡萌隡emokath支架患者在疼痛、泌尿道癥狀指數(shù)和一般健康狀況上更好，特別是在活動(dòng)方面。然而，Memokath 051支架的并發(fā)癥也較多，包括支架移位、支架結(jié)垢、醫(yī)源性損傷(如血腫、尿漏)、感染等[22]。雖然Memokath 051支架與DJS相比具有相同的成功率和患者更好的耐受性[23]，但它在腔內(nèi)泌尿外科實(shí)踐中的作用還沒有明確，主要是因?yàn)槿狈﹂L(zhǎng)期隨訪的大型、多中心的研究，需要將來(lái)進(jìn)一步的檢驗(yàn)其效能，明確臨床應(yīng)用范圍。

1.2.3 艾利姆輸尿管支架(Allium stent) Allium支架是一種自膨式的輸尿管金屬支架，由超彈性鎳鈦合金制成，外面覆蓋著一種聚合物材料，可以防止組織植入，主要用于由惡性或良性狹窄引起的輸尿管梗阻。支架有F24或F30供選擇，長(zhǎng)度有6、8、10、12 cm(無(wú)錨定端)和10、12 cm(帶錨定端)，帶錨定端可以防止支架移位，通過(guò)順行或逆行途徑置入輸尿管，氣囊充氣壓力為20 atm，支架可在輸尿管中留置時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，而且支架移除比較簡(jiǎn)單和安全。Gao等[24]回顧33例接受Resonance和Allium支架治療的非惡性原因(主要是腹膜后纖維化)引起的輸尿管狹窄，Resonance支架組隨訪時(shí)間明顯長(zhǎng)于Allium支架組[(36.2±24.0)月vs.(9.4±5.0)月，P<0.001]，2種支架對(duì)腎功能均有良好的保護(hù)作用，但Resonance支架的刺激性并發(fā)癥相對(duì)較多(7/18 vs.1/15)，支架移位(1/18 vs. 4/15)和再梗阻(0/18 vs. 5/15)較少。北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科是國(guó)內(nèi)最早應(yīng)用Allium支架的醫(yī)療單位，截止于2019 年 12 月 31 日，該中心完成86例Allium 支架置入術(shù)治療輸尿管狹窄，平均隨訪 20 個(gè)月，末次隨訪血肌酐、腎盂寬度和USSQ總分相較術(shù)前均顯著降低，其中Allium支架的總體通暢率為94.2%(81/86)，最常見并發(fā)癥是支架相關(guān)癥狀(12.8%，11/86)，但癥狀評(píng)分較低，其他常見并發(fā)癥還包括支架頭端繼發(fā)性狹窄(3.5%，3/86)、支架移位(5.8%，5/86)、支架結(jié)殼(3.5%，3/86)和尿路感染(5.8%，5/86)[25]。Moskovitz等[26]報(bào)道40 例放置49個(gè)Allium 輸尿管支架的隨訪結(jié)果，平均隨訪 21 個(gè)月(1～63個(gè)月)，初始成功率為98%，支架移位率僅14.2%，無(wú)支架結(jié)殼現(xiàn)象，平均留置時(shí)間17個(gè)月。崔澍等[27]對(duì)20例共留置24個(gè)Allium支架中位隨訪11個(gè)月，輸尿管通暢率83.3%(20/24)，并發(fā)癥發(fā)生率16.7%(4/24)，其中支架移位為主要并發(fā)癥(4.1%，1/24)。由于該支架臨床應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，目前還缺乏Allium輸尿管支架耐受性的有效評(píng)估報(bào)告和長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，但從目前看，該支架的優(yōu)良表現(xiàn)不斷在臨床上得到認(rèn)可，術(shù)后2年內(nèi)可保持較高的輸尿管通暢率和較低的并發(fā)癥，可以明顯改善患者的腎功能和生活質(zhì)量，有望在臨床上逐漸推廣。

1.2.4 Uventa輸尿管支架 Uventa輸尿管支架呈圓柱形，直徑有7、8、10 mm，長(zhǎng)6～20 cm，由3層結(jié)構(gòu)組成：外層鎳鈦網(wǎng)提供高摩擦力，防止移位；中間層由聚四氟乙烯組成，防止組織內(nèi)生；內(nèi)層鎳鈦支架增強(qiáng)整體徑向力。支架末端柔軟以避免對(duì)輸尿管產(chǎn)生刺激，并帶有3個(gè)不透射線的標(biāo)志物來(lái)確定支架的位置。該支架以壓縮形式包裝，通過(guò)專用護(hù)套輸送到狹窄部位，在長(zhǎng)段狹窄的情況下，可以放置多個(gè)鏈狀支架。Uventa輸尿管支架主要用于惡性輸尿管梗阻。Choi等[28]報(bào)道21例置入U(xiǎn)venta輸尿管支架術(shù)后隨訪1年，支架成功率為75.4%。Kim等[29]報(bào)道44例慢性梗阻(50個(gè)Uventa輸尿管支架)中位隨訪時(shí)間30.9月，支架失敗率高達(dá)70%。Chung等[30]對(duì)54例(置入71個(gè)Uventa輸尿管支架)共25個(gè)支架失敗的原因進(jìn)行分析，腫瘤進(jìn)展占72%(18/25)，支架處反應(yīng)性增生占12%(3/25)，原發(fā)腫瘤的膀胱侵犯占8%(2/25)和支架相關(guān)疼痛占8%(2/25)。該支架并發(fā)癥與女性、宮頸癌、輸尿管狹窄長(zhǎng)度(≥60 mm)和放置時(shí)間(≥24個(gè)月)呈正相關(guān)[8]。這些數(shù)據(jù)突出長(zhǎng)期隨訪的不良臨床結(jié)果，因此，需要每年更換。由于Uventa輸尿管支架短期有較好的通暢率和較低的支架并發(fā)癥，因此,Uventa輸尿管支架是短期治療輸尿管狹窄患者的有效選擇。

2 處于研發(fā)階段的可降解輸尿管支架和藥物洗脫支架

與普通聚合物DJS相比，由金屬材料合成的輸尿管支架具有更強(qiáng)的機(jī)械性能和更長(zhǎng)的使用壽命[31]。金屬輸尿管支架在惡性腫瘤手術(shù)和(或)放射治療后導(dǎo)致輸尿管狹窄的治療中是有效和安全的，且支架置入后可改善患者腎積水[32]。然而，在長(zhǎng)時(shí)間的體內(nèi)留置過(guò)程中，由于生物膜的形成而導(dǎo)致的感染和菌尿是不可避免的。成人支架植入后不到1周，細(xì)菌定植率為28%～90%，其中尿路感染發(fā)生率為7%～34%[33，34]。輸尿管支架的生物結(jié)殼和隨后的尿路感染主要來(lái)自蛋白質(zhì)和微生物的吸附和黏附以及隨后的增殖。為克服輸尿管支架需要再次取出和細(xì)菌定植的問(wèn)題，生物可降解輸尿管支架(biodegradable ureteral stents，BUS)應(yīng)運(yùn)而生。BUS的主要優(yōu)點(diǎn)是不需要手術(shù)二次取出，在降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)提高患者醫(yī)從性[35]。Gao等[36]成功制備1種具有流體驅(qū)動(dòng)防結(jié)殼功能的BUS——纖維膜結(jié)構(gòu)輸尿管支架，該支架通過(guò)將聚多巴胺覆蓋到支架表面，然后引入親水性端氨基超支化聚酰胺結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)，此結(jié)構(gòu)為支架表面提供大量的氨基陽(yáng)離子，從而增加親水性和殺菌功能。該支架對(duì)帶正負(fù)電荷的蛋白質(zhì)均表現(xiàn)出很強(qiáng)的排斥性，具有高度的抗污性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有殺菌作用。他們利用豬為動(dòng)物模型進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，所制備的支架可以防止生物膜的形成，消除輸尿管的炎癥。Tie等[37]認(rèn)為可生物降解的鎂鍶銀(Mg-Sr-Ag)合金在抗菌可降解輸尿管支架方面顯示出巨大的潛力，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明該合金具有良好的生物相容性，組織學(xué)評(píng)價(jià)和生物指標(biāo)分析表明，降解過(guò)程中無(wú)組織損傷、炎癥和泌尿系統(tǒng)損害，從尿動(dòng)力學(xué)結(jié)果看，支架還改善了術(shù)后膀胱功能。這些研究結(jié)果為預(yù)防輸尿管支架引起的尿路感染和避免輸尿管支架置入術(shù)引起患者的不適提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但支架降解的可控性和支架降解產(chǎn)生的碎片遷移仍然是一個(gè)需要克服的問(wèn)題[38]，這是BUS即使經(jīng)過(guò)多年研究仍沒有正式進(jìn)入臨床的主要原因。如何更好的抑制支架生物膜的形成和支架降解的可控性及支架降解產(chǎn)生的碎片遷移問(wèn)題，仍然需要不斷的深入研究解決。理想的抗生物膜輸尿管支架應(yīng)具備2個(gè)主要特征：首先，可以干預(yù)生物膜形成的所有階段，具有持久的殺菌活性以殺滅病原微生物；其次，支架的自清潔表面可以抵抗宿主蛋白的黏附并清除細(xì)菌碎片。要實(shí)現(xiàn)這些功能，關(guān)鍵的一步是操縱材料-蛋白質(zhì)和材料-細(xì)菌的界面作用力，以使排斥作用比黏附吸引更強(qiáng)。

3 小結(jié)與展望

輸尿管支架置入術(shù)具有操作簡(jiǎn)單、住院時(shí)間短、并發(fā)癥少及臨床效果明顯等優(yōu)點(diǎn)，且金屬輸尿管支架通暢性較好，在良性輸尿管狹窄中療效更為滿意。與傳統(tǒng)輸尿管支架相比，輸尿管金屬支架有許多優(yōu)點(diǎn)，如通暢率更高，留置時(shí)間更長(zhǎng)，需要更換的次數(shù)更少等。早期支架相關(guān)的不良反應(yīng)包括醫(yī)源性損傷、支架移位和患者不適，晚期并發(fā)癥包括感染、支架更換困難、支架故障、感染和支架結(jié)殼等。目前，輸尿管支架的研究主要集中在新材料和藥物涂層的開發(fā)。制造藥物涂層BUS已經(jīng)被研究用來(lái)減少細(xì)菌感染和粘連，并改善患者的整體舒適度，是未來(lái)支架發(fā)展的一個(gè)方向。理想的輸尿管支架應(yīng)該是可以簡(jiǎn)單的置入和移除，留置期間不易移位，泌尿道刺激癥狀輕微，能防止生物膜形成和結(jié)殼，并在透視下可見；另外，支架也應(yīng)該有足夠的支撐強(qiáng)度、與組織的相容性和相對(duì)較低的成本效益。

目前，各種輸尿管支架在輸尿管狹窄治療中都有優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)于輸尿管金屬支架的臨床應(yīng)用，仍需要進(jìn)行多中心大宗病例的RCT來(lái)明確每一款產(chǎn)品的應(yīng)用范圍和特點(diǎn)。在臨床診療過(guò)程中，如何更好地選取輸尿管支架，需要我們根據(jù)患者個(gè)體差異及狹窄特征個(gè)性化選擇支架，努力將治療效益最大化，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最小化。藥物涂層BUS已經(jīng)在心血管領(lǐng)域獲得比裸支架和藥物洗脫支架更好的治療效果。如何解決藥物在尿液的沖刷下可以緩慢穩(wěn)定地釋放藥物，支架降解產(chǎn)生碎片堵塞輸尿管的問(wèn)題以及支架對(duì)輸尿管蠕動(dòng)的影響，是制約藥物涂層BUS進(jìn)入臨床的首要問(wèn)題，相信隨著藥物涂層BUS在泌尿系統(tǒng)研究的不斷深入，以及腔內(nèi)微創(chuàng)治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，新型的藥物涂層BUS在輸尿管狹窄的腔內(nèi)微創(chuàng)治療優(yōu)勢(shì)也會(huì)凸顯出來(lái)，輸尿管狹窄患者的生活質(zhì)量也將大大改善。