中藥治療圍絕經(jīng)期綜合征血脂異常的藥理研究進展※

郭夢云,傅金英,李瑞麗,李秋芳

(河南中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,河南 鄭州450002)

圍絕經(jīng)期綜合征(perimenopausal syndrome,PMS)是女性由于卵巢功能衰退,性激素減少而出現(xiàn)的一系列軀體、精神及心理癥狀。血脂異常(dyslipidemia)是人體內(nèi)脂質(zhì)代謝失常、血清脂質(zhì)含量超過正常高限的一類代謝性疾病,可表現(xiàn)為總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高等。研究表明,PMS血脂異常女性心血管意外事件的發(fā)生率約為非絕經(jīng)女性的2～6倍[1],因此積極防治血脂異常對于減輕PMS 女性心血管事件有重要意義。目前,針對PMS血脂異常仍缺乏有效治療手段,雖然激素替代治療(HRT)可控制其相關(guān)癥狀,但長期HRT 可增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤,以及血栓性疾病和心血管疾病的風險[2]。近年來關(guān)于中藥干預(yù)PMS血脂異常的藥理研究日益增多,并且取得了一系列的研究成果,本文綜述中藥治療PMS血脂異常的藥理研究進展。

1 血脂異常與PMS的關(guān)系

1.1 圍絕經(jīng)期的生理特點 圍絕經(jīng)期是女性生命中的重要時期。該時期由于卵巢功能減退,往往會出現(xiàn)激素水平失衡及內(nèi)分泌功能紊亂,主要表現(xiàn)為生成和分泌的雌二醇(E2)和黃體酮減少,促性腺激素釋放激素(GnRH)、卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)的分泌增多[3],內(nèi)分泌功能紊亂進一步加重,即可出現(xiàn)以血脂異常、糖尿病為主要表現(xiàn)的代謝綜合征。同時由于卵巢功能紊亂、激素水平出現(xiàn)異常,還會出現(xiàn)免疫功能下降、氧化反應(yīng)加重、自由基生成增多等[4]變化,這些因素最終會導致PMS臨床癥狀的出現(xiàn)。

1.2 血脂異常與PMS 血脂異常是PMS的重要臨床表現(xiàn)之一。既往研究發(fā)現(xiàn),在PMS女性中可觀察到雌激素水平開始下降,對機體代謝的調(diào)控作用減弱,容易導致血糖和血脂代謝紊亂[5]。研究顯示,參與經(jīng)皮雌激素治療的PMS女性TG 和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)降低,進一步證實了血脂異常與PMS雌激素水平下降的密切聯(lián)系[6]。PMS女性卵巢萎縮,分泌作用下降,雌激素水平呈不斷下降趨勢,其對脂蛋白、胰島、血管內(nèi)皮的調(diào)控作用同時減弱,繼而引起血脂代謝異常,增加心血管事件發(fā)生率。因此以雌激素作為靶點研究PMS血脂異常的干預(yù)方法可為其治療提供新思路,也給中醫(yī)藥干預(yù)PMS血脂異常的研究提供了新的靶點。

2 中藥對PMS血脂異常的藥理研究

2.1 調(diào)控脂蛋白代謝 ①脂蛋白代謝與PMS血脂異常的關(guān)系。脂蛋白富含TC 和TG,可分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等[7],PMS女性體內(nèi)雌激素水平下降會影響脂蛋白的正常代謝。研究表明,E2是主要的循環(huán)雌激素,可通過多種機制干預(yù)脂蛋白在肝臟中的代謝[8]。當PMS 雌激素水平下降時,E2與受體結(jié)合調(diào)節(jié)血脂代謝相關(guān)蛋白的作用下降,可導致載脂蛋白AV 和載脂蛋白E 的表達異常,使肝臟對CM 的清除能力減弱,TG 水平也隨之升高,最終導致血脂代謝異常[8]。②中藥調(diào)控PMS脂蛋白代謝異常。中藥調(diào)控PMS脂蛋白代謝異常的研究主要集中在提高雌激素水平和直接作用于相關(guān)脂蛋白代謝兩方面。研究發(fā)現(xiàn),姜黃提取物可提高去卵巢手術(shù)(OVX)大鼠E2水平,并降低其血清脂蛋白TG 水平及脂質(zhì)合成相關(guān)蛋白如甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c和脂肪酸合成酶水平[9]。研究表明,黃芪總黃酮降低了OVX 大鼠肝臟脂蛋白TG、TC 和LDL-C 水平,并升高了血清E2水平[10]。紅曲提取物血脂康可以顯著降低PMS高脂血癥患者的TC、TG、LDL-C 及極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平,同時血清E2水平也較治療前明顯升高[11]。

2.2 降低胰島素抵抗 ①胰島素抵抗與PMS血脂異常的關(guān)系。研究顯示,PMS女性血清E2表達水平與胰島素抵抗指數(shù)呈負相關(guān),提示PMS女性體內(nèi)E2水平的下降促進了胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)的形成,同時IR 常伴隨TC、TG、LDL-C 的升高和HDL-C的降低等引起血脂異常,E2可通過保護胰腺β細胞免受氧化應(yīng)激等影響,改善胰島素分泌及外周組織胰島素敏感性,改善 PMS 血脂異常[12]。KAWAKAMI等[13]研究指出,在卵巢切除手術(shù)后用E2處理的雌性Wistar大鼠腹內(nèi)脂肪積聚明顯低于對照組,胰島素敏感性明顯高于對照組。②中藥改善胰島素抵抗。目前中藥干預(yù)PMS患者IR 的研究主要集中在提高血清E2水平、改善糖脂代謝紊亂、降低IR 指數(shù)等方面。山茱萸提取物可顯著降低絕經(jīng)期女性BMI、空腹胰島素和IR 指數(shù)[14]。艾蒿、益母草和梔子的水提取物可降低OVX 大鼠血清TG 水平,升高HDL-C水平,并且顯著降低OVX 大鼠胰島素耐受實驗期間的IR 指數(shù)[15]。芥子酸可增加OVX 大鼠血清中E2的濃度,降低血清TC、TG 水平及IR 指數(shù),且高劑量芥子酸有降低OVX 大鼠血清中胰島素濃度的趨勢[16]。

2.3 改善血管內(nèi)皮功能 ①血管內(nèi)皮功能損傷與PMS血脂異常的關(guān)系。血管內(nèi)皮直接接觸血脂,與血脂代謝息息相關(guān)。圍絕經(jīng)期時卵巢功能減退,雌激素水平下降,雌激素受體敏感性降低,對內(nèi)皮細胞的保護作用減弱,從而引起血管內(nèi)皮功能損傷,增加PMS血脂異常的風險。圍絕經(jīng)期女性血清中E2水平降低,血管內(nèi)皮損傷標志物中內(nèi)皮素-1升高、一氧化氮(NO)降低,從而影響正常的血脂代謝[17]。雌激素可以誘導內(nèi)皮細胞中雌激素受體的表達,促進細胞對脂肪酸的攝取和氧化,降低血脂水平[18]。②中藥改善PMS時血管內(nèi)皮功能損傷。該研究主要在于提高血管內(nèi)皮NO 水平與內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平,從而為血脂代謝提供良好環(huán)境。大豆異黃酮可以升高OVX大鼠血清E2水平,激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/eNOS信號通路,提高eNOS 水平,改善血管內(nèi)皮損傷[19]。山藥提取物偽原薯蕷皂苷(PPD)可以顯著減輕OVX小鼠血管內(nèi)皮細胞破壞和血小板與內(nèi)皮表面的黏附,體外實驗表明PPD 能明顯提高氧化型低密度脂蛋白誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞eNOS和NO 水平,顯著增加ER-α的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平[20]。骨碎補總黃酮可以顯著升高OVX大鼠血清NO 值,同時可提高大鼠血管內(nèi)皮細胞液中NO 和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平,改善血管內(nèi)皮損傷[21]。

2.4 減輕氧化應(yīng)激反應(yīng) ①氧化應(yīng)激反應(yīng)與PMS血脂異常的關(guān)系。圍絕經(jīng)期雌激素水平下降會加重體內(nèi)氧化應(yīng)激(OS)的發(fā)生[22],引起不飽和脂肪酸氧化,從而發(fā)生脂代謝異常。研究表明,E2可以通過清除自由基、中和過多活性氧(ROS)、降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)及提高抗氧化分子如硫氧還蛋白、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的水平等方式拮抗OS[23]。②中藥拮抗OS反應(yīng)。中藥拮抗OS反應(yīng)主要集中在減少ROS及MDA 產(chǎn)生,提高抗氧化酶的水平。大豆異黃酮可以降低OVX 大鼠血清LDL-C、TG 和TC 水平,同時降低了MDA 的水平,升高了總抗氧化劑容量的水平,可作為HRT 減輕雌激素缺乏導致的脂質(zhì)代謝紊亂[24]。熟地黃與黃芪單用及合用均可顯著降低OVX大鼠股骨組織中MDA 水平,且兩者合用還可明顯提高SOD和GSH-Px水平,減輕OVX大鼠氧化損傷[25]。芥子酸可增加OVX大鼠血清中E2的濃度,明顯增加SOD和GSH 活性,降低氧化損傷標志物高級氧化蛋白產(chǎn)物水平,有效拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng),提高其抗氧化能力[16]。

2.5 降低卵泡刺激素 ①卵泡刺激素(FSH)升高與PMS血脂異常的關(guān)系。FSH 的分泌受到雌激素的負調(diào)節(jié)。雌激素缺乏與循環(huán)中的高FSH 濃度被認為是圍絕經(jīng)期的標志。研究表明,補充外源性FSH 的OVX 小鼠血清TC和LDL-C 的水平及肝中TC 和游離膽固醇的濃度顯著升高[26]。另一項研究顯示,在絕經(jīng)后女性中,高FSH 可單獨提高血清TC 和LDL-C水平,使其絕經(jīng)期血脂異常風險增加[27]。②中藥降低PMS卵泡刺激素水平。中藥降低FSH 的研究主要集中在增加血清E2水平及降低FSH 水平兩方面。研究表明,補腎活血方可通過抑制FSH 的分泌與合成及增加血清中E2水平,對卵巢早衰患者起到治療作用[28]。坤泰膠囊可以顯著提高卵巢早衰模型小鼠血清E2水平并降低血清FSH 水平[29]。丹知青娥方可降低圍絕經(jīng)期合并高脂血癥大鼠模型血清FSH、TC、TG、LHL 水平,改善卵巢功能及調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期脂質(zhì)水平[30]。

3 討論

女性進入圍絕經(jīng)期后,激素水平出現(xiàn)波動紊亂,影響正常脂質(zhì)代謝,出現(xiàn)脂肪分布改變和脂代謝紊亂等異常。中藥可從脂蛋白代謝、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能、氧化反應(yīng)、卵泡刺激素等多方面防治PMS血脂異常,具有多途徑、多靶點的優(yōu)勢,但目前研究仍存在以下不足:①目前藥理研究仍集中在對激素水平與血脂指標的觀察方面,缺乏對信號通路及分子機制的深入研究,觀察指標相對單一且缺乏關(guān)聯(lián)性。②缺乏安全性指標檢測及與西醫(yī)治療療效與風險對比研究。③目前研究多為體內(nèi)研究,體外實驗及臨床研究較少。綜上,中醫(yī)藥干預(yù)PMS血脂異常前景廣闊,以雌激素為靶點,深入研究中藥及其有效成分對PMS血脂異常的藥理作用及機制,可為臨床治療PMS血脂異常中藥新藥的研發(fā)提供依據(jù)。