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    盧雯平教授分型論治乳腺癌類更年期綜合征經(jīng)驗(yàn)

    2022-12-11 22:46:17姜翠紅盧雯平
    關(guān)鍵詞:依賴型疏肝肝腎

    左 曦 姜翠紅 盧雯平

    1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科,北京 100053

    乳腺癌在女性惡性腫瘤中居于首位,國(guó)際上乳腺癌的發(fā)病率約為11%,嚴(yán)重危害女性的生命健康。其常規(guī)治療包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌、靶向等綜合治療,乳腺癌患者經(jīng)過治療,尤其是內(nèi)分泌治療后會(huì)破壞卵巢功能,從而引起人工絕經(jīng)后出現(xiàn)的證候群類似于更年期綜合征,故又稱類更年期綜合征[1],是指婦女隨著年齡增長(zhǎng),卵巢功能衰退甚至喪失,出現(xiàn)性激素波動(dòng)而導(dǎo)致的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂和精神心理改變的疾病[2]。其機(jī)制主要是卵巢功能衰退影響下丘腦-垂體-卵巢軸,從而引起性激素水平的變化,出現(xiàn)潮熱汗出、煩躁失眠、心悸、陰道干澀以及骨關(guān)節(jié)癥狀等[3]。而防治乳腺癌類更年期綜合征對(duì)改善患者生活質(zhì)量、提高治療依從性從而達(dá)到更好的治療目的有重要意義。

    目前西醫(yī)治療包括一般對(duì)癥治療和激素替代治療[4],然而乳腺癌作為一種激素依賴型腫瘤,激素替代療法屬禁忌,故西醫(yī)常采用停藥、改善生活方式、心理疏導(dǎo)和對(duì)癥治療等措施[5],療效欠佳,缺乏整體觀和個(gè)體性。乳腺癌患者出現(xiàn)的此類證候群在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“經(jīng)斷前后諸癥”“百合病”“臟躁”“郁證”等范疇,中醫(yī)藥調(diào)節(jié)類更年期綜合征有明顯的優(yōu)勢(shì)和特色。盧雯平教授是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師,教授,博士研究生導(dǎo)師,名老中醫(yī)傳承博士后,曾師從余桂清、樸炳奎、孫桂芝等名老中醫(yī)。盧教授從事乳腺腫瘤治療多年,治療乳腺癌有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)和研究,對(duì)乳腺癌類更年期綜合征的防治更是獨(dú)具特色。筆者有幸跟師學(xué)習(xí),現(xiàn)將盧教授防治乳腺癌類更年期綜合征經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

    1 分型論治

    臨床中乳腺癌根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)表達(dá)的差異被分為非激素依賴型和激素依賴型。非激素依賴型治療以常規(guī)手術(shù)、化療、放療為主,根據(jù)情況加以免疫及靶向治療;而激素依賴型較為常見,占乳腺癌患者的60%~75%[6],常規(guī)綜合治療中,5~10 年的內(nèi)分泌治療是其必不可少的重要組成部分。內(nèi)分泌治療影響下丘腦-垂體-卵巢軸,其直接干預(yù)雌激素水平,抑制卵巢功能,療程較長(zhǎng),最易引起類更年期綜合征。而放療、化療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)抑制乳腺癌患者卵巢功能和內(nèi)分泌環(huán)境,打破神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)平衡,其引發(fā)的類更年期綜合征也不容忽視。

    業(yè)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)家常從內(nèi)分泌治療引發(fā)的類更年期綜合征論治,認(rèn)為其病機(jī)不外乎腎虛、肝郁[7-8],治則常以補(bǔ)腎、疏肝為主,臨床多以二仙湯、逍遙散合二至丸等加減論治[9-11]。盧教授認(rèn)為不同分型乳腺癌,其出現(xiàn)的類更年期綜合征的中醫(yī)證候也不盡相同,應(yīng)根據(jù)激素受體表達(dá)的不同而分型論治。

    1.1 非激素依賴型

    非激素依賴型乳腺癌患者多以放化療為主,其中化療藥物如烷化劑、蒽環(huán)類及紫杉類對(duì)卵巢上皮細(xì)胞和卵泡具有直接的毒性作用。有研究顯示,絕經(jīng)前乳腺癌患者經(jīng)過輔助化療后,類更年期綜合征的發(fā)病率為87.0%[12],比化療前明顯增高,有66.8%~84.2%的患者出現(xiàn)閉經(jīng)或被證實(shí)卵巢衰竭[13],68.0%~82.5%的患者出現(xiàn)潮熱汗出類更年期綜合征癥狀,并且相對(duì)自然圍絕經(jīng)期女性表現(xiàn)得更嚴(yán)重、持久[14]。

    盧教授認(rèn)為非激素依賴型乳腺癌病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)[15]。因虛致實(shí),虛實(shí)相兼,虛者肝、脾、腎不足是其發(fā)病的根本病機(jī);實(shí)者以痰、毒、瘀互結(jié)為主,是其發(fā)病的核心病機(jī)。其中三陰性乳腺癌侵襲性高,術(shù)后正氣虧虛,余毒未消,痰瘀毒蘊(yùn)結(jié),化痰活血、清熱解毒散結(jié)是其治療法則。因此,非激素依賴型乳腺癌患者治療后多出現(xiàn)正氣不足、余毒未消等證候,臨床以扶正祛邪為治療大法,常以黃芪、白術(shù)等甘溫之品補(bǔ)虛為主,山慈菇、皂角刺、莪術(shù)等清熱解毒散結(jié)為輔。放化療在殺死腫瘤的同時(shí),也損壞正常細(xì)胞,降低機(jī)體免疫功能。因攻伐太過,易耗損正氣,引起腎氣衰竭,影響天癸分泌,使患者提前進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài),出現(xiàn)“腎氣衰,天癸竭”的證候。常以六味地黃丸加減以補(bǔ)益腎氣、滋補(bǔ)腎陰,臨床資料證實(shí)六味地黃湯通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能,改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境和內(nèi)分泌功能,從而改善更年期綜合征的臨床癥狀[16]。另外,放化療類似中醫(yī)的熱毒攻伐之品,雖有清熱祛毒之效,但會(huì)損傷臟腑,耗傷津氣,損傷肺之氣陰,耗傷肝腎之精。盧教授常佐以蘆根、半枝蓮、生石膏、麥門冬以養(yǎng)陰清肺,女貞子、墨旱蓮、枸杞子、桑椹等補(bǔ)益肝腎。

    1.2 激素依賴型

    激素依賴型乳腺癌患者除常規(guī)放化療外,還需接受內(nèi)分泌治療,內(nèi)分泌治療通過抑制或減少雌激素的分泌或阻斷其作用途徑,阻斷激素與受體的結(jié)合,改變腫瘤生長(zhǎng)所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境[17],其易使自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,從而導(dǎo)致類更年期綜合征。各大醫(yī)家多從肝脾腎三臟論治,裴曉華認(rèn)為腎為五臟之本、元?dú)庵?,類更年期綜合征其根本在于腎之陰陽平衡失和,累及他臟[18];岳佳佳等[8]從肝論治類更年期綜合征,認(rèn)為肝為氣血周流之樞紐,五臟氣化之核心,肝用失常是其核心病機(jī);周娟等[19]認(rèn)為肝郁脾虛、腎陰不足為本病發(fā)病的基本病機(jī),治療當(dāng)從疏肝、健脾、補(bǔ)腎方面論談,以逍遙安坤湯加減治療。

    盧教授認(rèn)為該類患者多為肝腎不足、沖任失調(diào)證,立足于肝脾腎的臟腑論治,同時(shí)調(diào)理沖任二脈以統(tǒng)攝氣血、調(diào)理陰陽。內(nèi)分泌治療干擾腎-天癸-沖任-胞宮軸,“腎為先天之本”,“腎生骨髓,髓生肝”,“腎藏精,肝藏血”,肝腎同源,腎精與肝血互相滋養(yǎng)和轉(zhuǎn)化,腎精不足則肝血虧虛,水不涵木,肝失疏泄則肝氣郁滯,氣機(jī)升降失司,臟腑功能紊亂,沖任二脈失調(diào)?!秼D人良方》曰:“婦人病……皆由沖任勞損而致?!北R教授認(rèn)為臟腑氣血的衰盛與人體沖任二脈的生理、病理有關(guān),而“沖脈隸于陽明”,脾胃為后天之本、氣血生化之源。所以若肝腎精血不足,脾胃健運(yùn)失司,氣血津精生化無源,沖任二脈功能紊亂,則導(dǎo)致類更年期綜合征發(fā)生。臨床上以疏肝益腎方加減治療,疏肝益腎方是基于該病機(jī)針對(duì)ER 陽性患者擬定,主要由柴胡、女貞子、枸杞子合“理沖湯”組成。理沖湯源自近代名醫(yī)張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》,由黃芪、白術(shù)、山藥、黨參、三棱、莪術(shù)、雞內(nèi)金、知母、天花粉組成。方中柴胡性味苦平,疏肝理氣,通達(dá)三焦,女貞子、枸杞子平補(bǔ)肝腎,具有疏肝益腎、調(diào)理沖任作用,攻補(bǔ)兼施,祛邪不傷正。

    盧教授團(tuán)隊(duì)在前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn),疏肝益腎方聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)Luminal A 型和Luminal B 型均可延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期,不僅改善潮熱、盜汗等副作用,而且骨痛、骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及程度明顯低于單純西醫(yī)治療組[20]。疏肝益腎方中黃芪、女貞子富含植物雌激素,臨床研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素能有效控制絕經(jīng)后潮熱癥狀[21]。且研究證實(shí)疏肝益腎方可以降低雌二醇水平,提高卵泡刺激素水平,與ERβ 結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤、改善內(nèi)分泌失調(diào)的作用[22]。另外因激素依賴型患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,盧教授認(rèn)為防治骨轉(zhuǎn)移從虛從寒論治,多加溫和補(bǔ)腎中藥,如川牛膝、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、桑寄生等,但要謹(jǐn)慎使用峻補(bǔ)過熱的藥物,如鹿茸、紫河車、仙茅、仙靈脾等。

    2 肝脾腎分經(jīng)論治

    盧教授在立足肝脾腎三臟論治的同時(shí),又根據(jù)年齡、所處內(nèi)分泌環(huán)境、接受藥物的不同有所偏重,并在辨證論治基礎(chǔ)上隨癥加減。其思想來源于劉完素女科學(xué)術(shù)思想“三經(jīng)論治”,劉完素論曰:“婦人童幼天癸未行間,皆屬少陰;天癸既行,皆從厥陰論之;天癸已絕,乃屬太陰經(jīng)也?!眲⑼晁卦谥委熍萍不紩r(shí)以“天癸”為分界線,根據(jù)女性青年期、育齡期和更年期三期生理特色的不同而分別論治,盧教授治療類更年期綜合征患者時(shí),對(duì)年輕女性治療關(guān)鍵在腎,兼顧肝脾;中年時(shí)期以調(diào)肝為主,兼顧脾腎;老年則在絕經(jīng)期后,氣有余而血不足,治療關(guān)鍵在脾,兼顧肝腎。

    2.1 年輕女性從腎論治

    年輕女性機(jī)體處于生長(zhǎng)、發(fā)育階段,腎氣初盛,天癸始熟,沖任始通,精氣未充,內(nèi)分泌功能尚未健全[23],所以年輕女性當(dāng)從腎論治,兼顧肝脾。

    腎為“先天之本”,藏精主生殖,天癸藏于腎,亦為沖任之本。腎陰虧虛,水不涵木,虛熱內(nèi)生,則可見潮熱汗出、煩躁易怒;腎主水,水虧不能上制于心,則心火亢盛,出現(xiàn)心悸心煩、失眠多夢(mèng);腎主骨生髓,腰為腎之府,腎精不足,則腰膝酸軟、骨質(zhì)疏松。治療宜滋腎益陰、補(bǔ)腎扶陽、固攝沖任。以六味地黃丸合二至丸加減滋補(bǔ)肝腎,以桑寄生、炒杜仲益腎陽,強(qiáng)壯筋骨?,F(xiàn)代研究證實(shí),二至丸為植物ER 調(diào)節(jié)劑,不僅對(duì)乳腺癌的抑制劑ERβ 具有較高的選擇性及親和力[24],還具有增強(qiáng)免疫、抗氧化、耐缺氧及鎮(zhèn)靜等作用,對(duì)更年期綜合征的癥狀具有改善作用[25]。盧教授認(rèn)為補(bǔ)腎宜溫和,慎用峻補(bǔ)過熱之品,少佐清熱解毒涼血藥物,如玄參、重樓、白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮等,使補(bǔ)而不助熱。若虛火上炎甚者,以知母、黃柏清虛火;潮熱汗出甚者,加石膏、煅牡蠣;心悸甚者,加五味子、麥冬;不寐甚者,常加夜交藤、酸棗仁、合歡皮;腰膝酸軟、骨質(zhì)疏松甚者,常加威靈仙、桑寄生。

    2.2 中年女性從肝論治

    激素依賴型乳腺癌患者中醫(yī)辨證以肝郁氣滯最為多見[26],且中年居多,類更年期癥狀較為嚴(yán)重。河間有云:“天癸既行,皆從厥陰論之?!庇忠颉皨D人經(jīng)、孕、產(chǎn)、育損耗氣血,嗜欲多于丈夫,感病倍于男子,善懷憂郁”,中年婦女百想經(jīng)心,事務(wù)繁雜,身心勞甚,情志稍有不遂,則肝失條達(dá),氣血失于調(diào)暢,此時(shí)應(yīng)以調(diào)肝為要,兼顧脾腎。

    女子以肝為先天,肝主疏泄,全身氣機(jī)得以調(diào)暢,肝體陰用陽,全身氣血得以運(yùn)行?;颊叻脙?nèi)分泌藥物后,肝郁益甚,氣機(jī)不暢則情志煩躁易怒;肝為氣血之樞,肝血充足、脈道通利,方能氣行暢通而不致壅塞郁滯,肝氣條達(dá)通暢才不致出現(xiàn)血脈凝澀,生痰、化瘀,而內(nèi)分泌治療致使經(jīng)氣不利,氣血逆亂,沖任失調(diào)。盧教授強(qiáng)調(diào)中年女性從肝論治,當(dāng)以氣血同調(diào)、疏肝活血、調(diào)理沖任為主,選方常用張錫純之理沖湯以益氣行血、活血消癥;另酌加柴胡、香附、青皮、陳皮疏肝;當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝;氣郁化火、煩躁易怒者,以夏枯草、梔子、郁金清肝;肝腎同源,精血同生,肝腎虧虛則腰膝酸軟、乏力、盜汗、耳鳴,以墨旱蓮、女貞子、枸杞子等養(yǎng)血益精,滋補(bǔ)肝腎之陰。

    2.3 老年女性從脾論治

    此階段女性先天之腎精已衰,天癸竭絕,身體功能損耗,此時(shí)主要依賴后天脾胃運(yùn)化水谷、布散精微維持正常生命活動(dòng),所以脾失健運(yùn)為此階段主要病機(jī)。

    李東垣曰“治脾胃即可安五臟,善治病者,惟在調(diào)和脾胃”,脾胃為后天之本、氣血生化之源,主中氣而統(tǒng)血。古代醫(yī)家認(rèn)為,脾虛則痰濕內(nèi)停,臟腑氣血失和,氣滯血瘀痰毒內(nèi)生,癥瘕內(nèi)聚,導(dǎo)致乳癌的發(fā)生。老年患者若脾失健運(yùn),中土虧虛,氣血津液無以化生,水谷精微失于布散,則臟腑功能失調(diào),沖任二脈氣血虛損,進(jìn)而出現(xiàn)類更年期綜合征。另外,腎肝為先天,脾胃為后天,肝血、腎精賴于水谷精微的充養(yǎng);反之,脾之健運(yùn)又賴于肝之疏泄、腎火溫煦。所以治療當(dāng)從脾論治,兼顧肝腎。盧教授常以黃芪、白術(shù)、茯苓益氣健脾;脾虛痰濕者,六君子湯加陳皮、薏苡仁健脾化痰;木克土,肝郁脾虛可予逍遙散以疏肝健脾;胃陰不足者酌加百合、麥冬、龍葵滋養(yǎng)脾胃之陰。

    3 經(jīng)典醫(yī)案

    醫(yī)案1:患者,女,42 歲,2021 年4 月12 日初診:2020 年9 月3 日于北京協(xié)和醫(yī)院行右乳腺癌改良根治術(shù),術(shù)后病理:浸潤(rùn)性乳腺癌,非特殊型,低分化,前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN):(0/4),免疫組化:ER(-),PR(-),Her-2(1+),Ki-67(95%)。術(shù)后予新輔助化療(AC-T)方案化療,放療×15 次??滔掳Y見:乏力,肢體沉重,惡風(fēng),潮熱盜汗,口苦,失眠,納可,二便調(diào)。方藥:金銀花30 g、連翹12 g、山慈菇12 g、皂角刺12 g、白花蛇舌草15 g、黃芪30 g、生白術(shù)15 g、熟地12 g、山茱萸12 g、丹皮9 g、菟絲子12 g、黃芩9 g、麻黃根30 g、浮小麥30 g、防風(fēng)9 g、黃連6 g、吳茱萸6 g。2 周后復(fù)診,訴乏力、潮熱汗出減輕,現(xiàn)兩目干澀,舌紅,苔薄黃,脈弦細(xì)。原方減麻黃根、浮小麥,加枸杞子12 g、野菊花12 g。三診癥狀基本消失。

    醫(yī)案2:患者,女,43 歲,2020 年11 月11 日初診:2019 年8 月9 日于北京腫瘤醫(yī)院行AC-T 方案4 個(gè)療程,化療后評(píng)價(jià)穩(wěn)定情況。2019 年10 月15 日行右乳腺癌改良根治術(shù),術(shù)后病理:右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌;淋巴結(jié)(lymph node,LN):(14/23);免疫組化:ER(+95%)、PR(+2%)、Her-2(2+)、Fish(-)、Ki-67(+30%)。術(shù)后化療(紫杉醇)×12 次,放療×25 次,現(xiàn)口服依西美坦聯(lián)合亮丙瑞林??滔掳Y見:手腳麻木,烘熱汗出,心情煩躁,口干,納可,眠差,二便調(diào)。舌淡紅,苔薄,脈滑數(shù)。方藥:黃芪30 g、生白術(shù)30 g、枸杞子12 g、女貞子12 g、知母12 g、黃柏12 g、川芎9 g、炒酸棗仁30 g、柴胡15 g、枳殼12 g、雞血藤45 g、生石膏60 g、麥冬12 g、五味子10 g、葛根12 g、鱉甲膠9.4 g、山慈菇12 g、皂角刺12 g、白花蛇舌草30 g。14 付,水煎服,日1 劑。2020 年12 月15 日二診:訴關(guān)節(jié)疼痛,心煩、失眠好轉(zhuǎn),舌淡,苔薄,脈弦。原方加威靈仙12 g、桑寄生15 g。14 付,水煎服,日1 劑。三診時(shí)關(guān)節(jié)疼痛減輕,潮熱汗出、心悸失眠癥狀基本消失。

    按語:醫(yī)案1 患者屬三陰性乳腺癌,侵襲度和轉(zhuǎn)移性較高,放化療后正氣不足,痰毒瘀蘊(yùn)結(jié),余毒未消。以黃芪、生白術(shù)益氣扶正,金銀花、連翹、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草以清熱解毒,化痰散結(jié)消腫;放化療影響卵巢功能,出現(xiàn)潮熱汗出、失眠,本虛標(biāo)實(shí),以六味地黃丸加減滋補(bǔ)肝腎之陰以治本,麻黃根、浮小麥斂汗以治標(biāo);口苦以左金丸疏肝瀉火,隨證加減。

    醫(yī)案2 患者中年女性,接受放化療及內(nèi)分泌治療,干擾腎-天癸-沖任-胞宮軸,出現(xiàn)潮熱汗出、失眠、煩躁等癥狀,病位在肝腎二臟,累及沖任二脈,病性以虛為主,虛實(shí)夾雜,屬肝腎陰虛、肝郁氣滯、沖任失調(diào)證,故本方以疏肝益腎方加減以疏肝益腎、調(diào)理沖任。方中枸杞子、女貞子養(yǎng)血益精,滋補(bǔ)肝腎之陰,柴胡、枳殼、川芎疏肝行氣,黃芪、生白術(shù)益氣健脾?;颊呤摺⑿那闊┰?、烘熱汗出,以酸棗仁湯加減,其中知母、黃柏清虛火,炒酸棗仁養(yǎng)心安神,佐以生石膏清熱除煩,標(biāo)本兼治?;颊呓邮芊暖?,損耗肺陰,以麥冬、五味子、葛根以滋養(yǎng)肺陰,生津止渴。其中鱉甲膠滋陰散結(jié),皂角刺、白花蛇舌草、山慈菇清熱解毒,消腫散結(jié),有抗腫瘤之功。二診時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛,原方加威靈仙通利關(guān)節(jié),桑寄生補(bǔ)肝腎,強(qiáng)筋骨,標(biāo)本兼治。繼服14 付,鞏固療效。

    4 小結(jié)

    盧教授對(duì)乳腺癌類更年期綜合征治療常以分型論治,非激素依賴型多為正氣虧虛、痰瘀毒蘊(yùn)結(jié)證,治以益氣扶正,清化余毒;激素依賴型多為肝郁氣滯、沖任失調(diào)證,治以疏肝益腎,調(diào)理沖任。結(jié)合年齡及所處內(nèi)分泌環(huán)境的差異分期辨治,年輕女性當(dāng)從腎論治,中年女性從肝論治,老年女性從脾論治,臨床上取得了滿意療效。

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