影像組學(xué)在胰腺囊性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

劉澤群 孫文閣

隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，其在胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）的診斷、治療與預(yù)后預(yù)測等多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮的作用愈加重要。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查只能顯示腫瘤的宏觀特征，如大小、形態(tài)、對比劑增強(qiáng)等，而影像組學(xué)將圖像轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)，提取肉眼無法識別的影像特征，可以反映病變的微觀特征。本文旨在綜述影像組學(xué)在PCN 影像學(xué)評估中的研究進(jìn)展。

胰腺囊性腫瘤

PCN 是一組以胰腺囊腫或囊性變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的良性或低度惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于胰腺癌。PCN主要包括以下四類：漿液性囊性瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、黏液性囊性瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）以及實性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）。其中SCN在絕大多數(shù)情況下為良性腫瘤，而IPMN、MCN和SPN為潛在惡性腫瘤。

超過2%的正常人群存在胰腺囊性病變，但其中僅有很少一部分會發(fā)展為惡性腫瘤［1］。對于具有惡性潛能的PCN，治療以手術(shù)切除為主，而低風(fēng)險PCN僅需隨訪觀察即可。雖然胰腺手術(shù)的死亡率已顯著下降，但也要避免因不必要的手術(shù)而引起的胰瘺、感染等并發(fā)癥。因此，對高風(fēng)險和低風(fēng)險PCN 準(zhǔn)確鑒別十分重要。

常規(guī)影像學(xué)方法如CT、MRI 對于PCN 的診斷需要細(xì)致觀察腫瘤的邊界、腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)、是否有實性成分、是否有出血、鈣化、實性成分是否有對比劑強(qiáng)化、囊與胰腺導(dǎo)管是否相通、周圍血管是否受侵等，同時需要結(jié)合患者的年齡、性別及臨床癥狀，綜合分析做出影像學(xué)診斷［2］。但PCN 的病理特征、表型差異比較大，影像表現(xiàn)多樣，影像異質(zhì)性較大，極易與其他胰腺腫瘤混淆，其診斷和預(yù)后判斷都相對復(fù)雜。目前，準(zhǔn)確識別高風(fēng)險PCN 需要借助侵入性的病理活組織檢查［3］，但活檢具有侵入性和局灶性的特點，活檢結(jié)果并不能代表整個腫瘤的異質(zhì)性，而異質(zhì)性在腫瘤預(yù)后和治療中至關(guān)重要。

影像組學(xué)

影像圖像在傳統(tǒng)的臨床診斷中一直被用作主觀或定性的工具，計算機(jī)和圖像處理技術(shù)的發(fā)展使量化醫(yī)學(xué)圖像信息成為可能。影像組學(xué)目前已成為影像圖像分析的一種新興方法，其核心是將影像圖像的灰度信息轉(zhuǎn)換成定量的特征信息，可全面研究腫瘤表型，并評估組織異質(zhì)性。影像特征是圖像內(nèi)在的屬性，不依賴于影像學(xué)醫(yī)師的主觀因素及臨床經(jīng)驗，可提供大量肉眼無法識別的圖像客觀信息，盡管不同疾病因具有相同的影像表現(xiàn)而難以鑒別，但其圖像的紋理特征可能存在差異。影像組學(xué)還致力于開發(fā)預(yù)測和預(yù)后模型，以達(dá)到個性化診斷的目的?，F(xiàn)有影像組學(xué)方法主要包括機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)。

1. 機(jī)器學(xué)習(xí)

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的影像組學(xué)方法基本工作流程包括步驟：圖像采集與重建；圖像分割；特征提取與選擇；分類與預(yù)測。

1.1 圖像采集與重建

圖像采集與重建等預(yù)處理步驟是影像組學(xué)分析的基礎(chǔ)。預(yù)處理方法包括配準(zhǔn)、顱骨剝離、去噪、偏場校正、圖像不均勻性校正和強(qiáng)度歸一化等。

1.2 圖像分割

影像組學(xué)研究中的圖像分割方法主要有人工分割、半自動分割和自動分割。手動分割是勾畫ROI的金標(biāo)準(zhǔn)，可以準(zhǔn)確、精細(xì)的對病變邊緣進(jìn)行勾畫，但缺點是費事費力，畫圖者主觀性較強(qiáng)，造成可重復(fù)性較低。半自動分割法是目前應(yīng)用較廣泛的分割方法，如區(qū)域增長法等。全自動分割是完全由計算機(jī)進(jìn)行的方法，重復(fù)性良好，但此技術(shù)目前尚不成熟。ROI分割的關(guān)鍵在于高精度、重復(fù)性好，全自動分割應(yīng)為未來發(fā)展的主要趨勢。

1.3 特征提取與選擇

影像組學(xué)的核心是提取高維影像特征，可以通過特定的軟件如Matlab、3D Slicer 等提取醫(yī)學(xué)影像圖像的特征。提取的特征通常可分為以下三類。①一階特征：基于圖像信號強(qiáng)度和形狀的特征，如最大強(qiáng)度、最小強(qiáng)度、平均值、球形度、體積、表面積等；②二階特征：基于圖像紋理的特征，如熵值、不均一性、自相關(guān)、慣性矩、聚類等；③高階特征：經(jīng)濾波分解等方式獲得的特征，如小波變換和傅里葉變換等。一階特征大多具有語義性，即可解釋性，與病灶的外在表型密切相關(guān)；而二階和高階特征具有不可視特性，部分特征如熵值、不均一性等可解釋為病灶的異質(zhì)性，但大部分二階和高階特征只對應(yīng)具體的預(yù)測模型，尚缺乏與之對應(yīng)的病理學(xué)解釋和臨床意義［4］。

為了減少模型訓(xùn)練時間避免模型過度擬合，提高模型泛化能力，需對所提取的大量影像學(xué)特征進(jìn)行選擇或降維，減少存儲空間和計算時間，消除多重共線性，有利于機(jī)器學(xué)習(xí)算法獲得更好的結(jié)果。

1.4 分類和預(yù)測

分類和預(yù)測是影像組學(xué)的最終目標(biāo)。目前影像組學(xué)研究中常用的診斷及分類模型主要是基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的模型，包括logistic 回歸模型、隨機(jī)森林（random forest，RF）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、套索回歸模型（least absolute shrinkage and selection operatom，LASSO）和線性判別器（linear discriminant analysis，LDA）等。

2. 深度學(xué)習(xí)

近年來基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)算法受到廣泛關(guān)注，它是對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)一步改進(jìn)，包含了更多的計算層。它采用端到端的學(xué)習(xí)方式，省略了圖像分割，特征提取與選擇的過程，直接將圖像直接作為模型輸入，最終得到分類結(jié)果。常用的深度學(xué)習(xí)方法包括深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep neural network，DNN）［卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（recurrent neural network，RNN）］、深度生成網(wǎng)絡(luò)（deep generate networks，DGN）［生成對抗網(wǎng)絡(luò)（generative adversarial network，GAN）、堆疊自動編碼器（stacked auto-encoder，SAE）、深度玻爾茲曼計算機(jī)（deep Boltzmann machine，DBM）和深度信仰網(wǎng)絡(luò)（deep belief network，DBN）］等［5］。

但應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的深度學(xué)習(xí)并沒有實現(xiàn)全智能，它必須依賴已有的大量數(shù)據(jù)樣本進(jìn)行訓(xùn)練和測試，才能對新數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和預(yù)測，然而大量標(biāo)記良好的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)不易獲得，成本較高，而且很難控制它的變異性。

影像組學(xué)在PCN診療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

1. IPMN的診斷及風(fēng)險分級

手術(shù)切除的PCN 中最常見的為IPMN，約占38%［6］。IPMN 為潛在惡性的胰腺腫瘤，且IPMN 逐步進(jìn)展演變?yōu)橐认侔┑恼妓幸认侔?gòu)成比例的20%～30%。雖然福岡指南［3］為IPMN 患者提供了手術(shù)管理框架，但在30-70%的病例中術(shù)前診斷和術(shù)后病理是不一致的［7］，現(xiàn)存指南的預(yù)測效能不足、缺乏準(zhǔn)確性。而影像組學(xué)的出現(xiàn)與發(fā)展，為IPMN 的診斷和風(fēng)險分級開拓了新的領(lǐng)地。

Hanania 等［8］的研究納入了53 例IPMN 患者，其中34 例為伴有胰腺導(dǎo)管內(nèi)腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）或高級別不典型增生，19例為低級別不典型增生，通過影像組學(xué)方法在患者術(shù)前CT 圖像的病灶中提取了360 個影像特征來預(yù)測IPMN 的良惡性。結(jié)果表明灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）特征的表現(xiàn)最好，預(yù)測能力最強(qiáng)的特征曲線下面積（area under curve，AUC）為0.82（95%置信區(qū)間0.71～0.93），靈敏度為85%，特異度為68%。當(dāng)聯(lián)合10個效能最好的特征進(jìn)行預(yù)測時，AUC 達(dá)到了0.96（95%置信區(qū)間0.92～0.99），靈敏度為97%，特異度為88%。證明基于影像組學(xué)的模型術(shù)前預(yù)測高低風(fēng)險IPMN 具有可行性且準(zhǔn)確率較高，可為臨床手術(shù)治療等決策供更多的參考。

影像特征還可以與臨床信息、基因標(biāo)志物聯(lián)合，以更全面地評估患者病灶，進(jìn)一步提高診斷效能。在一項納入103 例患者的研究中［9］，76 例IPMN 為低風(fēng)險病變，27 例為高風(fēng)險病變，僅依靠臨床信息，鑒別二者的AUC 為0.67，而研究者進(jìn)一步通過提取術(shù)前CT 圖像的紋理特征，聯(lián)合臨床信息共同建立預(yù)測模型，模型的診斷效能明顯提高，AUC 為0.79。Permuth等［10］收集了38例經(jīng)手術(shù)病理證實的IPMN患者（20 例良性，18 例惡性）的術(shù)前CT 圖像，從中提取了112 個影像特征，聯(lián)合血漿miRNA 基因組數(shù)據(jù)，采用logistic 回歸構(gòu)建模型，模型鑒別良性和惡性IPMN的AUC為0.93（95%置信區(qū)間0.85～1.00）。

2. SCN與MCN的鑒別診斷

SCN 是胰腺的良性腫瘤，生長緩慢并且惡性進(jìn)展風(fēng)險較低，僅在有癥狀時才考慮進(jìn)行手術(shù)切除［11］，而MCN 具有潛在惡性，即使沒有癥狀也應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)切除。SCN 與MCN 的常規(guī)影像表現(xiàn)類似。然而，目前臨床上SCN 診斷的準(zhǔn)確率很低，超過50%的患者接受了不必要的手術(shù)切除［12］。

胡征宇等［13］的研究納入了兩個中心共48 例SCN和34 例MCN 的CT 圖像，并進(jìn)行了圖像濾波，結(jié)果表明不同濾波值時的偏度、濾波值為2.5 時的方差、熵值、峰度在二者間具有顯著差異，AUC 介于0.56與0.84 之間，其中熵值的靈敏度最佳，提示了MCN病灶內(nèi)具有更大的異質(zhì)性，且影像特征可以有效地量化這種異質(zhì)性。Wei等［1］的研究分析了260 例行手術(shù)切除的PCN患者的影像圖像，其中102例為SCN，但術(shù)前臨床醫(yī)師做出正確診斷的僅31 例（30.4%），這項研究表明三分之二的SCN 患者接受了不必要的手術(shù)。因此研究者進(jìn)行了影像組學(xué)預(yù)測模型的構(gòu)建，將其中200例患者作為訓(xùn)練組，60例患者作為獨立驗證組，提取了385 個影像特征，并使用支持向量機(jī)分類器來構(gòu)建模型，結(jié)果表明模型的AUC 為0.767，靈敏度為68.6%，特異度為70.9%，且在獨立驗證組中的AUC為0.837，靈敏度為66.7%，特異度為81.8%。相較于臨床醫(yī)師，影像組學(xué)模型的預(yù)測效能顯著提高，且模型穩(wěn)定性較好，可以輔助臨床醫(yī)師做出準(zhǔn)確的治療決策。

除了CT 圖像，也有學(xué)者選擇了MRI 圖像進(jìn)行探究。王波濤等［14］對24 例SCN 和20 例MCN 患者的常規(guī)T1WI和T2WI圖像進(jìn)行紋理分析，并聯(lián)合T1WI和T2WI 紋理特征構(gòu)建了logistic 模型，模型的AUC 為0.879。

3. 預(yù)測生物標(biāo)志物

疾病的精準(zhǔn)診斷，僅靠影像學(xué)是不夠的。一些潛在的生物標(biāo)志物已經(jīng)被確定為腫瘤生物學(xué)行為的預(yù)測因子，如果將影像組學(xué)與這些標(biāo)記物聯(lián)系起來，將提供更準(zhǔn)確的評估信息。

Ki-67 是一種腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)志物，其表達(dá)情況可以反映腫瘤增殖活性，為判斷腫瘤的惡性程度、預(yù)測患者預(yù)后情況提供重要依據(jù)。有學(xué)者嘗試了用抽象的影像組學(xué)特征預(yù)測Ki-67 表達(dá)情況，魏然［15］等的研究納入了87 例經(jīng)手術(shù)病理證實的PCN 患者，其中IPMN 患 者59 例，MCN 患者28 例，收集平掃、動脈期、靜脈期三個期相的CT 圖像，從中提取了409 個特征，通過特征篩選留下20 個特征構(gòu)成最優(yōu)特征子集，預(yù)測Ki-67 分子標(biāo)志物的AUC 達(dá)到0.91，準(zhǔn)確率85.29%，靈敏度81.88%，特異度86.75%，證明了通過影像組學(xué)方法預(yù)測Ki-67分子標(biāo)志物的可行性。

挑 戰(zhàn)

影像組學(xué)是典型的醫(yī)工交叉學(xué)科，打破了醫(yī)學(xué)影像學(xué)的傳統(tǒng)觀念，且影像組學(xué)為非侵入的手段，相較于手術(shù)病理診斷病變有很大的優(yōu)勢。雖然影像組學(xué)研究為PCN 的診斷和預(yù)后判斷提供了新的工具，但也存在著一些問題：

（1）樣本數(shù)量和質(zhì)量：目前影像組學(xué)在PCN 上的研究普遍是小樣本量研究，多數(shù)不超過100 例，所提出的預(yù)測模型可能存在過度擬合的問題，數(shù)據(jù)質(zhì)量也存在較大的差異。未來多中心聯(lián)合數(shù)據(jù)庫的建立與大數(shù)據(jù)的共享可為PCN 的影像組學(xué)研究提供更多前景。

（2）模型的可解釋性：影像組學(xué)中的多數(shù)特征為描述病變異質(zhì)性的統(tǒng)計術(shù)語，尚缺乏與之一一對應(yīng)的病理學(xué)或生物學(xué)解釋，導(dǎo)致其在臨床運用中受限。

（3）深度學(xué)習(xí)：目前在PCN 的影像組學(xué)研究中，以機(jī)器學(xué)習(xí)研究為主，還未見PCN 影像組學(xué)深度學(xué)習(xí)研究報道，仍有待進(jìn)一步的研究探索。

綜上所述，影像組學(xué)基于其定量成像、特征提取和預(yù)測模型構(gòu)建等方面的優(yōu)勢，已逐漸應(yīng)用于胰腺囊性腫瘤的診斷、生物學(xué)行為評價、預(yù)后預(yù)測中，并表現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景。隨著大樣本、多中心、規(guī)范化影像組學(xué)研究的深入開展，影像組學(xué)在胰腺囊性腫瘤診斷與治療中的作用必將愈發(fā)重要。