注意缺陷多動障礙患者情緒失調(diào)癥狀研究進展☆

劉倩溶 劉璐 王玉鳳

注意缺陷多動障礙（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是一種常見的神經(jīng)發(fā)育障礙，臨床核心癥狀主要表現(xiàn)為注意不集中、多動和沖動[1]。除上述核心癥狀外，ADHD兒童和成人患者常常還表現(xiàn)出明顯的情緒失調(diào)（emotional dysregulation，ED）。據(jù)統(tǒng)計，24%～50%的ADHD兒童、34%～70%的ADHD成人可能同時存在ED[2]。ED與ADHD患者社會功能受損密切相關(guān)，合并ED的患者往往預后更差[3]。然而，ED在當前的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）診斷系統(tǒng)中僅作為ADHD“相關(guān)特征”出現(xiàn)，是目前臨床評估和診斷中較為缺乏的一部分[3-4]。鑒于國內(nèi)相關(guān)研究尚不充分，本文對ADHD患者ED癥狀研究進展進行綜述。

1 ED是ADHD的重要臨床特征之一

廣義的ED是指個體在調(diào)節(jié)情緒的產(chǎn)生、強度和持續(xù)時間上存在障礙，其結(jié)果包括與環(huán)境不符的過度情緒表達和體驗，情緒快速、失控的轉(zhuǎn)變（情緒不穩(wěn)定），以及對情緒刺激異常的注意分配[2]。在ADHD診斷標準的流變中，ED癥狀的定義不盡相同，但可以歸納為易激惹、易受挫及情緒變化迅速，且出現(xiàn)的強度或頻率與環(huán)境、年齡及發(fā)育階段不符[5-6]。

ADHD的ED癥狀無法用其常見的共患病解釋，如抑郁障礙、焦慮障礙、對立違抗障礙（oppositional defiant disorder，ODD）等，而應(yīng)當視為ADHD一個獨立的癥狀維度。研究顯示共患情緒障礙或ODD對ADHD兒童ED癥狀的解釋度是非常有限的[7]。遺傳學證據(jù)也提示，ADHD的ED主要與ADHD的遺傳風險有關(guān)，而與情緒障礙相關(guān)的遺傳風險無相關(guān)[8]。作為ADHD重要的臨床特征，ED具有其獨特的年齡與性別特點，需要在臨床評估中予以重視。

1.1 年齡與性別特點 ED在不同發(fā)育階段的ADHD患者中持續(xù)存在。與正常發(fā)育兒童相比，ADHD兒童的ED不會隨年齡增長而減弱，在年齡較大的患兒中更為突出[9]，成人ADHD患者同樣存在顯著的ED，且與核心癥狀的嚴重程度相關(guān)[10]。

ADHD的ED還具有一定的性別特點。與ADHD患病率男性高于女性不同，ADHD患兒ED癥狀的性別差異并不明顯[9]。有研究提出，女性ADHD患兒可能表現(xiàn)出更多的情緒失調(diào)癥狀，在現(xiàn)行診斷標準之下，情緒癥狀對核心癥狀的掩蓋可能是導致ADHD女孩診斷較晚的原因之一[11]。若在臨床診斷中增加對ED癥狀的評估，是否有助于女性ADHD患者的早期診斷？未來需要在納入ED癥狀臨床評估的基礎(chǔ)上進行縱向追蹤隨訪，借助核心癥狀、ED癥狀的發(fā)展變化圖譜來更好地回答如上問題。

1.2 臨床評估 ED的臨床評估在部分國家已經(jīng)受到一定程度的重視，并逐步推進[3]。國外研究中評估ED癥狀的常用工具包括Achenbach兒童行為量表中的AAA條目、Conners兒童行為問卷中的情緒不穩(wěn)定（emotional lability，EL）因子、執(zhí)行功能評定量表中的情緒控制因子等，但這些工具在國內(nèi)尚缺乏明確、可用的ED癥狀評估標準。相應(yīng)地，目前國內(nèi)在臨床中涉及ED的評估較少。LIU等[12]采用Conners問卷的EL因子分嘗試建立了ED臨床診斷的閾值（EL因子≥6分定義為ED），但是需要更多的獨立樣本研究驗證該閾值的效度，以進行臨床評估的應(yīng)用。值得一提的是，單一的量表或因子或許無法準確、全面地呈現(xiàn)ADHD的ED癥狀，未來可考慮綜合采用多個維度的量表構(gòu)建更為精確的ED評估指標[13]。

2 ED的病因機制

ED的病因機制仍不明確，近年研究從腦結(jié)構(gòu)與功能異常、遺傳變異等角度，對ADHD患者ED癥狀的病因機制進行了探討。

2.1 腦結(jié)構(gòu)與功能異常 邊緣系統(tǒng)、前額葉-杏仁核環(huán)路等腦結(jié)構(gòu)和功能異?？赡軐е翧DHD情緒失調(diào)的發(fā)生和發(fā)展。

2.1.1 結(jié)構(gòu)異常的機制 結(jié)構(gòu)成像研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者的ED癥狀與前額葉皮質(zhì)、小腦等腦區(qū)灰質(zhì)體積相關(guān)，相對于ED癥狀程度較重組，ED癥狀程度較輕組左側(cè)前額葉灰質(zhì)體積較大[14]，這可能是導致ADHD情緒失調(diào)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

2.1.2 功能異常的機制 ADHD情緒失調(diào)的腦功能機制涉及到“自下而上-自上而下”網(wǎng)絡(luò)的異常：自下而上的異常主要表現(xiàn)為杏仁核功能異常，與眶額葉皮質(zhì)的功能連接降低，以及與獎賞決策密切相關(guān)的腹側(cè)紋狀體功能異常；自上而下的異常則主要表現(xiàn)為前額葉認知控制區(qū)的激活不足，導致對皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的抑制功能減弱[2,15]。HULVERSHORN等[16]發(fā)現(xiàn)ADHD兒童Conners問卷的EL得分與靜息態(tài)杏仁核-前扣帶皮質(zhì)功能連接呈正相關(guān)，與杏仁核-后腦島/顳上回功能連接呈負相關(guān)。進一步考慮杏仁核不同亞區(qū)在功能上的特異性，YU等[17]對ADHD兒童患者研究發(fā)現(xiàn)，EL得分越高，杏仁核表側(cè)亞區(qū)與背外側(cè)前額葉及頂下小葉的功能連接越弱。在ADHD成人患者中，VIERING等[13]發(fā)現(xiàn)ED癥狀與右側(cè)腦島的靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)異常有關(guān)。

發(fā)育延遲假說認為ADHD患者存在廣泛的腦發(fā)育滯后，其額葉皮質(zhì)厚度發(fā)育延遲約2～3年[18]。腦網(wǎng)絡(luò)功能發(fā)育研究顯示，ADHD患者的默認網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接，及其與額頂網(wǎng)絡(luò)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)之間的連接存在顯著的發(fā)育延遲[19]，而這些區(qū)域與情緒失調(diào)密切相關(guān)[20]。未來需要開展縱向隨訪研究，以更好地揭示ED相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化特征，及其與ED癥狀衍變之間的關(guān)系。

2.2 遺傳基礎(chǔ) ADHD的ED具有家族聚集性，雙生子研究顯示其廣義遺傳度為0.72[21]。候選基因研究提示多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)的基因多態(tài)性可能與ADHD的ED癥狀存在關(guān)聯(lián)。其中，單胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAOA）基因30-bp數(shù)目可變串聯(lián)重復序列、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）基因Val158Met及5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（solute carrier family 6 member 4,SLC6A4）基因44-bp插入/缺失等3個多態(tài)位點與ADHD患者的ED得分有關(guān)[22]。LIU等[23]在漢族樣本中發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體（norepinephrine transporter，NET1）基因遺傳多態(tài)及其與MAOA基因的交互作用可能與ADHD的ED存在關(guān)聯(lián)，結(jié)合腦影像數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)該遺傳多態(tài)性可能通過影響前額葉-杏仁核環(huán)路的功能參與ADHD的ED發(fā)病機制。除候選基因研究外，全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）也發(fā)現(xiàn)了可能與ADHD成人ED癥狀相關(guān)的基因遺傳變異[24]。上述研究均為癥狀維度的量化分析，尚缺乏針對明確診斷存在ED的ADHD患者的研究。未來研究可在臨床準確評估的基礎(chǔ)上進行驗證，并結(jié)合多水平的遺傳研究手段發(fā)現(xiàn)新的易感基因。

3 ED的臨床干預

如果ED確為ADHD核心癥狀的一部分，那么當前有效的ADHD臨床干預手段，在改善注意缺陷、多動沖動等核心癥狀的同時，是否可以同步改善其ED癥狀？目前，有限的藥物及心理治療等研究提供了一定的支持證據(jù)。

3.1 藥物治療 當前我國臨床上治療ADHD的藥物主要有兩類：中樞興奮劑——哌甲酯（methylphenidate，MPH）；非中樞興奮劑——托莫西?。╝tomoxetine，ATX）。一項meta分析結(jié)果提示，ATX和MPH在降低ADHD成人的ED癥狀方面均具有小到中等程度的效應(yīng)量[25]。對于中樞興奮劑，部分研究顯示MPH能夠有效改善ADHD兒童及成人的ED癥狀[26-27]；也有研究顯示MPH對ED的改善效果與安慰劑沒有差異[28]，甚至可能加重原有的ED癥狀[29]。對于非中樞興奮劑，ATX在改善廣泛性發(fā)育障礙兒童ADHD癥狀的同時，能夠有效改善其易激惹癥狀[30]。對于ADHD成人患者，ATX對ED癥狀改善的效應(yīng)值甚至高于核心癥狀[31]。其他一些藥物也可能改善ADHD的情緒癥狀，如甲磺酸利地美[25]、胍法辛[32]等。目前關(guān)于ADHD的ED癥狀藥物干預研究數(shù)量尚有限，大多是基于既往研究數(shù)據(jù)的回顧性分析，且缺乏統(tǒng)一的納入標準和癥狀評估標準。若要確切探討藥物對ED的療效，需要對ED癥狀進行專門的評估，將其作為主要療效評估指標。

3.2 心理治療 對于ADHD成人患者，認知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）、正念療法（mindfulness-based therapy，MBT）可以顯著改善其ED癥狀，有效性較好[33-34]。對于ADHD兒童患者，CBT的效果似乎并不顯著[34]，而旨在改善與他人關(guān)系的治療方法，如父母訓練（parent training，PT）及社交技能訓練（social skills training，SST）[35]，可能更為有效。這可能與兒童前額葉認知控制網(wǎng)絡(luò)尚未發(fā)育成熟，對于認知能力需求較高的任務(wù)接受能力有限有關(guān)。

除上述治療手段外，正念養(yǎng)育[36]、挫折管理小組[37]等在改善ED問題上可能也具有一定的有效性。目前，國內(nèi)尚無嚴格的針對ADHD患者ED的臨床隨機對照研究，未來研究可以結(jié)合既往研究成果，開發(fā)適用性更強的干預手段。

4 總結(jié)

ED是ADHD的重要臨床表現(xiàn)之一，有必要將其納入臨床評估體系，這將有助于醫(yī)生、患者及其家屬更加全面地認識和理解ADHD的臨床特征，提高臨床干預的針對性和有效性。在目前ADHD核心癥狀的基礎(chǔ)上納入ED癥狀，建立新的診斷分類[38]，開展更為精準的病因?qū)W及藥物、非藥物干預的臨床研究，將為ED是否納入ADHD診斷標準提供更多的循證依據(jù)。