探討利拉魯肽和依帕格列凈聯(lián)合胰島素治療2 型糖尿病患者的臨床療效

鄭 宇

（河南省商丘市中心醫(yī)院，河南 商丘 476000）

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的早期使用被認(rèn)為可以改善胰腺b 細(xì)胞功能[1]。此外，這些激動(dòng)劑被認(rèn)為具有增效作用[2-3]。最近，GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）和胰島素治療一起使用。 長(zhǎng)期與基礎(chǔ)胰島素合用可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和減肥，而不會(huì)增加低血糖的發(fā)生頻率[4]。本文旨在探討24 周利拉魯肽和依帕列凈治療對(duì)葡萄糖代謝，身體成分和其他臨床指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究共納入了2019年5月至2021年4月180例被診斷為2 型糖尿病的患者，按照隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組。其中行利拉魯肽治療組（觀察組）90例，年齡（66.95±5.08）歲，男63例，女27例，BMI（26.76±2.60）kg/m2；行依帕列凈治療組（對(duì)照組）90例，年齡（67.49±5.33）歲，男62例，女28例，BMI（26.41±2.52）kg/m2。兩組性別、年齡、體重、BMI、體脂百分比、糖尿病發(fā)生的持續(xù)時(shí)間、血清肌酐、PPG、HbA1c 相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①65～75歲的2 型糖尿病門診患者；②男、女患者；③患者在接受GLP-1RA，SGLT2i 或二肽基肽酶4（DPP4i）治療之前，必須進(jìn)行＞8 周的治療；④接受胰島素治療的血糖控制患者：7.0%≤HbA1c≤9.5%；⑤空腹血漿C 肽≥0.5ng/ mL 或空腹血漿C 肽≥1.0ng/mL；⑥提供自愿書面同意參加本研究的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病或繼發(fā)性糖尿?。虎诳崭寡牵‵PG）＜70mg/dL；③腎功能不全（估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率[eGFR]＜30mL/min/1.73m）；④類固醇藥物；⑤肝功能障礙（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限的3 倍）；⑥惡性腫瘤；⑦嚴(yán)重感染或傷害；⑧對(duì)利拉魯肽或依帕格列凈過(guò)敏；⑨在這項(xiàng)研究期間已懷孕或打算懷孕；⑩無(wú)法獲得本研究的知情同意。

1.3 方法

1.3.1 觀察組：予以接受0.9mg/d 的利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療，持續(xù)24 周。

1.3.2 對(duì)照組：予以接受10mg/d 的依帕格列凈聯(lián)合胰島素治療，持續(xù)24 周。

1.4 觀察指標(biāo)：比較兩組之間從干預(yù)開始到24 周后HbA1c 變化的差異。比較以下各項(xiàng)在治療開始和24 周之間的變化差異：①尿酸（UA：mg/dL）；②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST：U/L）；③丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT：U/L）；④體脂百分比（%）；⑤HbA1c（%）；⑥糖化白蛋白（GA：%）；⑦FPG（mg/dL）；⑧自測(cè)餐后血糖（PPG：mg/dL）；⑨血清肌酐（mg/dL）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用SPSS20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，以表示計(jì)量資料，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均得隨訪，隨訪時(shí)間均12 個(gè)月以上，兩組患者均沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。觀察組治療24周后HbA1c 值，GA 值，PPG 值均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的UA、AST、，ALT、體脂百分比、FPG、血清肌酐治療前后對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療后臨床參數(shù)對(duì)比 （±s）

表1 兩組患者治療后臨床參數(shù)對(duì)比 （±s）

注：*表示本組治療后24 周與0 周比較，*P＜0.05

特性 觀察組 對(duì)照組 t P UA（mg/dL）0 周 5.30±0.12 5.31±0.11 -0.21 0.83 24 周 5.32±0.11 5.28±0.12 2.32 0.21 AST（U/L）0 周 24.47±1.11 24.64±1.08 0.44 0.66 24 周 24.85±1.24 24.62±1.09 -1.33 0.18 ALT（U/L）0 周 22.92±1.35 22.95±1.40 -0.13 0.89 24 周 22.94±1.30 22.88±1.35 0.29 0.77體脂百分比（%）0 周 28.95±0.82 28.72±0.82 1.88 0.06 24 周 28.82±0.84 28.85±0.77 -0.23 0.82 HbA1c（%）0 周 8.04±0.84 8.05±0.08 -0.81 0.42 24 周 *6.80±0.14 *7.73±0.83 -21.83 ＜0.05 GA（%）0 周 22.78±0.40 22.83±0.41 -0.75 0.46 24 周 *18.32±0.42 *19.49±0.29 -21.87 ＜0.05 FPG（mg/dL）0 周 166.03±4.57 167.66±4.30 -2.46 0.06 24 周 *134.90±3.32 *143.33±4.58 -14.15 0.15 PPG（mg/dL）0 周 180.89±11.45 179.54±11.26 0.80 0.42 24 周 *159.01±8.89 *172.16±10.64 -8.99 ＜0.05血清肌酐（mg/dL）0 周 1.44±0.33 1.42±0.32 -0.33 0.74 24 周 1.42±0.33 1.42±0.31 0.03 0.78

3 討論

觀察組治療24 周后HbA1c 值小于對(duì)照組治療24 周后HbA1c 值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管兩組之間的HbA1c 變化差異很大，但利拉魯肽組的血糖控制改善卻是預(yù)期的。我們假設(shè)由于患者入院期間血漿C 肽篩查，利拉魯肽治療更有效，反映了胰腺b 細(xì)胞功能。此外，盡管DPP4i 在亞洲人中更有效，但我們的研究結(jié)果表明，包括利拉魯肽在內(nèi)的與降血糖素相關(guān)的藥物在日本人和亞洲人中比在西方人中更有效。相比之下，先前有關(guān)使用恩帕格列凈10 mg 進(jìn)行胰島素治療的報(bào)道，在最初的18周中HbA1c 下降了-0.6%～0.1%，在78 周的研究中下降了-0.5%～0.1%[5]。因此，盡管有必要考慮患者背景和研究方法的差異，但是依帕列凈組的血糖控制改善也符合預(yù)期。

兩組的體重管理均得到改善，體脂和瘦肉組織質(zhì)量下降的程度相似。先前的研究報(bào)道，使用利拉魯肽對(duì)2 型糖尿病患者給予路格列凈治療與瘦體重相比降低了體內(nèi)脂肪，而對(duì)2 型糖尿病早期患者給予利拉魯肽的治療明顯降低了內(nèi)臟脂肪組織、皮下脂肪[6]。此外，以前的報(bào)告表明，GLP-1RA 或SGLT2i可以減少體內(nèi)脂肪或內(nèi)臟脂肪組織[7]。但是，關(guān)于使用雙能X 射線吸收法測(cè)定人體成分的報(bào)道很少，尤其是對(duì)于接受胰島素治療的患者；因此，關(guān)于這兩種藥物的作用還需要更多的證據(jù)。在以前的報(bào)告中，使用不含胰島素的SGLT2i 或GLP-1RA 治療顯示在24 周內(nèi)體重減少3.16～6.40kg[8]。但是，與在18～24 周的時(shí)間內(nèi)，胰島素的體重減少了＜1.0～2.6 kg[9]。因此，盡管有根據(jù)相關(guān)研究的患者背景，添加兩種藥物時(shí)我們的體重變化結(jié)果是合理的。該研究包括平均體重指數(shù)為26 的人群，因此很少有嚴(yán)重肥胖的病例。如果包括許多重度肥胖患者，那么減輕體重的程度可能更大。關(guān)于身體組成，在本研究中，不僅身體脂肪減少，而且瘦肉組織的重量減少。這些結(jié)果可能受到參與者年齡較大這一事實(shí)的影響，其中有30 名（49.2%）在參加本研究之前沒(méi)有鍛煉習(xí)慣。在某些研究中，先前已經(jīng)提出要減少瘦體重[10]，因此需要根據(jù)治療方法，患者背景和研究?jī)?nèi)容的差異進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。第三，兩組之間尿蛋白排泄的變化沒(méi)有差異。先前的報(bào)道表明，盡管利拉魯肽和依帕列凈具有不同的作用機(jī)制，但兩者均能有效預(yù)防腎病的進(jìn)展[11-12]。SGLT2i 處理抑制了白蛋白排泄，并且觀察到了預(yù)期的除葡萄糖代謝以外的其他作用。除半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）以外，在次級(jí)終點(diǎn)臨床標(biāo)記方面，兩組之間均未觀察到差異。關(guān)于腎功能，血清肌酐變化無(wú)差異。依帕格列凈組中eGFR 的惡化可能是由于在SGLT2 抑制劑給藥初期腎功能的短暫下降。因此，eGFRCysC 可能能夠更靈敏地檢測(cè)腎功能的變化。在任何情況下，積累長(zhǎng)期成果都很重要[13-14]。兩組之間未觀察到肝功能、脂質(zhì)和尿酸水平的差異。觀察組治療24 周后GA 值小于對(duì)照組治療24 周后GA 值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于GLP-1RA 和SGLT2i 的比較研究報(bào)道很少，很少有研究檢查了與胰島素聯(lián)合使用的長(zhǎng)期結(jié)果。因此，重要的是研究這兩種藥物對(duì)血糖控制不良和疾病持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（約20年）的患者的影響。由于這項(xiàng)研究的篩查排除了胰島素分泌衰竭的病例，因此利拉魯肽在葡萄糖代謝中可能更有效。兩組之間的身體組成沒(méi)有差異。

本研究有幾個(gè)局限性。首先，本研究排除了胰島素分泌能力嚴(yán)重降低的病例，我們?cè)谘芯块_始之前就沖洗掉了DPP4i。停用DPP4i 可能會(huì)影響某些患者的血糖控制，但HbA1c 和胰島素劑量在兩組之間的起始值均無(wú)差異，并且沒(méi)有偏倚。將來(lái)，我們需要仔細(xì)比較DPP4i 和SGLT2i 與利拉魯肽的組合。其次，由于這是一項(xiàng)開放性研究，因此不能排除某些偏見的可能性。第三，關(guān)于具有自我監(jiān)測(cè)功能的餐后血糖水平，一些參加者難以進(jìn)行頻繁的測(cè)量，并且由于缺乏而減少了參加者的數(shù)量。觀察組治療24 周后PPG（餐后血漿葡萄糖）值小于對(duì)照組治療24 周后PPG（餐后血漿葡萄糖）值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。增加患者數(shù)量可能會(huì)產(chǎn)生相同的結(jié)果。第四，沒(méi)有達(dá)到兩組飲食行為改變的客觀評(píng)估。這是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，在研究過(guò)程中我們未提供新的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)干預(yù)措施，以避免其他偏見。在飲食行為調(diào)查表中，利拉魯肽在所有主要得分上均有顯著改善。然而，兩種藥物引起的飲食行為變化的報(bào)道非常有限，應(yīng)收集更多證據(jù)。

綜上所述，在控制不充分的2 型糖尿病患者中，與恩帕格列凈治療相比，胰島素治療時(shí)加入利拉魯肽顯著降低了HbA1c 和GA 的水平，值得臨床推廣。