急性髓系白血病患者維持化療期外周血TNF-α、IL-2、IFN-γ水平變化與預后的關(guān)系

杜榴恩 李 冰

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院檢驗科，廣東肇慶 526060

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是我國常見的急性白血病類型[1]。其起病急，病程發(fā)展快，若未及時采取有效的干預措施，半年內(nèi)病死率極高[2-3]。目前臨床治療以聯(lián)合化療和靶向藥物治療為主[4]，可有效延長患者的生存期，但仍有部分患者預后不佳。提前預測患者預后，及時采取有效干預是改善患者預后的有效手段。目前已有諸多研究顯示一系列血清學指標在患者化療期間的變化與患者預后相關(guān)[5-7]，但尚無統(tǒng)一結(jié)論。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）均與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有一定的相關(guān)性[8]，γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）與白血病患者的病情發(fā)展有關(guān)[9]。因此，本研究對廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院（我院）行化療治療的AML患者進行回顧性分析，探討AML患者維持化療期外周血TNF-a、IL-2、IFN-γ水平變化與預后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年5月至2020年5月在我院采取化療治療的54例AML患者，男28例，女26例，年齡22～43歲，平均（32.45±4.83）歲。納入標準：①符合急性髓系白血病診斷標準[10]；②臨床資料完整。排除標準：①伴有心、肝、腎等器質(zhì)性功能不全者；②未能完成周期化療者；③合并其他類型腫瘤者。根據(jù)其臨床血液化療療效標準進行分組，將完全緩解患者納入完全緩解組，共29例，未達到完全緩解的患者納入未完全緩解組，包括部分緩解及治療失敗者，共25例。所有研究對象資料的收集均符合相關(guān)醫(yī)學倫理委員會規(guī)定。

完全緩解組，男15例，女14例，平均年齡（32.95±3.19）歲；平均病程（1.12±0.21）年；FAB分型：M1型5例、M2型15例、M3型5例，其他4例。未完全緩解組，男13例，女12例，平均年齡（32.43±4.21）歲；平均病程（1.14±0.16）年；FAB分型：M1型4例、M2型13例、M3型4例，其他4例。兩組年齡、性別、病程、FAB分型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受注射用鹽酸柔紅霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33020925，規(guī)格：20 mg）聯(lián)合注射用阿糖胞苷（賽德薩，意大利：Actavis Italy S.p.A.，注冊證號 H20160403，規(guī)格：0.1g）進行維持化療：第1～3天采用柔紅霉素45 mg/m2靜脈滴注，1次/d，阿糖胞苷100～200 mg/m2靜脈滴注，1次/d。第4～7天僅以阿糖胞苷100～200 mg/m2靜脈滴注，1次/d。7 d為1個療程，均持續(xù)2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 標本采集 化療前后，抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml離心后取上清液待檢驗。

1.3.2 檢驗方法 BD八色流式細胞儀（美國BD公司）檢測IFN-γ水平，試劑盒為儀器配套試劑盒；采用IMMULITE1000全自動化學發(fā)光免疫分析儀（西門子）檢測TNF-α、IL-2水平，試劑盒為儀器配套試劑盒，均按照說明書嚴格操作。白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）均采用全自動五分類血細胞分析儀（邁瑞B(yǎng)C6800）檢測。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)差異采用配對t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間差異采用χ2檢驗，ROC曲線分析化療后TNF-α、IFN-γ、IL-2水平預測預后的價值，P＜ 0.05為差異統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較

化療前，兩組TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），化療后，兩組患者的IL-2、IFN-γ水平均高于化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），未緩解組患者的TNF-α水平化療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；完全緩解組患者的TNF-α水平較化療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），完全緩解組患者的TNF-α水平低于未完全緩解組，IL-2、IFN-γ高于未完全緩解組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者化療前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較（±s）

表1 兩組患者化療前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較（±s）

注 TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-2：白細胞介素-2；IFN-γ：γ干擾素

組別 n TNF-α（ng/ml） IL-2（ng/ml） IFN-γ（pg/ml）化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值完全緩解組 292.26±0.341.14±0.4112.090 ＜0.00120.48±7.4932.24±4.26 9.592 ＜0.00122.24±6.5437.68±7.59 8.940 ＜0.001未完全緩解組 252.23±0.422.12±0.47 1.021 0.310 20.67±8.1416.47±4.59 3.166 0.002 21.97±7.1217.69±6.93 2.612 0.010 t值 0.290 8.185 0.089 13.087 0.145 10.044 P 值 0.773 ＜0.001 0.929 ＜0.001 0.885 ＜0.001

2.2 兩組患者化療前后WBC、PLT、Hb水平比較

兩組患者化療前WBC、PLT、Hb水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；化療后，兩組患者的WBC水平與化療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），兩組患者PLT、Hb水平均較化療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），完全緩解組患者的PLT、Hb水平高于未完全緩解組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者化療前后WBC、PLT、Hb水平比較（±s）

表2 兩組患者化療前后WBC、PLT、Hb水平比較（±s）

注 WBC：白細胞計數(shù)；PLT：血小板計數(shù)；Hb：血紅蛋白

組別 n WBC（×109/L） PLT（×109/L） Hb（g/L）化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值完全緩解組 296.72±1.696.81±1.150.2370.813 62.12±8.69 74.14±8.65 5.279 ＜0.00175.12±3.54 82.41±5.26 6.192 ＜0.001未完全緩解組 256.68±1.216.62±0.870.2010.841 62.23±8.41 68.54±7.21 2.848 0.006 74.95±3.47 78.25±5.24 2.625 0.012 t值 0.099 0.676 0.047 2.559 0.178 2.903 P值 0.922 0.502 0.963 0.013 0.860 0.005

2.3 相關(guān)性分析

TNF-α與PLT、Hb呈負相關(guān)（r=-2.954、-3.142，P＜ 0.05）；IL-2 與 PLT、Hb 呈 正 相 關(guān)（r=3.214、3.326，P＜ 0.05）；IFN-γ 與 PLT、Hb 呈 正 相 關(guān)（r=3.359、3.478，P＜ 0.05）。

2.4 ROC曲線面積評價化療后血清學指標水平對AML患者預后的預測價值

TNF-α、IL-2、IFN-γ及其聯(lián)合檢測均具有預測 AML患者預后的價值（AUC=0.692、0.803、0.785、0.857，P＜ 0.05）。見圖1、表3。

表3 各血清學指標水平分析

圖1 ROC曲線面積評價化療后血清學指標水平對AML患者預后的預測價值

3 討論

AML是我國常見的血液性腫瘤，起病急，病程發(fā)展快且病情重，若未得到有效干預，半年病死率較高，骨髓移植是治療AML最有效的手段，但因臨床資源有限，且等待時間較長，在此期間常采用維持性化療維持患者生命，既往研究已證實[11-12]，柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷化療方案具有良好的臨床緩解率，可有效延長患者的生存期，但仍有部分患者預后不佳，甚至病死。提前預測患者預后，實施有效措施是改善患者預后的有效手段。本研究顯示化療后完全緩解組患者的TNF-α水平低于未完全緩解組，IL-2、IFN-γ高于未完全緩解組。提示化療后AML患者的TNF-α、IL-2、IFN-γ水平可能與其預后相關(guān)。

TNF-α是一種涉及系統(tǒng)性炎癥的細胞因子，主要由巨噬細胞分泌，有調(diào)節(jié)機體免疫細胞的功能，參與機體許多生理和病理反應的過程[13-14]。其水平的變化具有雙重活性，既對機體免疫防護有重要的介導作用，也參與一些疾病對免疫的病理損害，對疾病的惡性發(fā)展既有牽制作用，在一定條件下又具備推動作用[15]。在正常情況下，TNF-α的存在對機體有利，具有抗感染、抗腫瘤的作用，但其過度增長或與其相關(guān)的細胞因子失衡時，對機體具有一定的病理損害[16]。李波等[17]研究也提出，在機體受到嚴重感染時，TNF-α水平呈急劇上升趨勢。本研究與其部分相似，提示AML患者化療后TNF-α水平升高可能與患者受到感染有關(guān)，從而導致預后不佳。IL-2是趨化因子家族的一種細胞因子，可促進T/B細胞與自然殺傷細胞進行增殖和分化，可增強細胞及體液免疫的活性，有利于單核細胞的成熟和分化[18-19]。IFN-γ可激活巨噬細胞，有著抗感染的作用，有報道[20]提出其具有抗白血病細胞的作用，可促進患者Th1/Th2平衡，因而其水平變化對白血病患者的病情具有較高評估價值。任峰等[21]研究也提出IFN-γ具有評估白血病患者化療預后的評估價值。WBC、PLT及Hb均為AML患者臨床常用指標，可反映患者骨髓抑制情況，兩組患者化療前后WBC水平均無明顯變化，說明行化療后可維持患者的骨髓抑制狀態(tài)，延緩疾病惡化，但完全緩解組的PLT及Hb均有升高，且高于未緩解組，說明完全緩解組在化療后的骨髓抑制情況改善程度較優(yōu)，也證實PLT及Hb水平變化與其預后有關(guān)。結(jié)果顯示，TNF-α、IL-2、IFN-γ水平變化與PLT及Hb水平均有相關(guān)性，證實TNF-α、IL-2、IFN-γ水平與其預后有關(guān)。且ROC曲線面積結(jié)果也顯示，TNF-α、IL-2、IFN-γ均具有預測AML患者預后的價值，聯(lián)合檢測價值均高于各指標單獨檢測，提示臨床醫(yī)師根據(jù)多指標聯(lián)合檢測提高其臨床價值。

綜上所述，AML患者化療后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平均具有預測AML患者預后的價值，多指標聯(lián)合檢測價值更高，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的具體情況來進行提前干預，以改善患者預后，提高AML患者臨床存活率。