吡侖帕奈在4～12歲局灶性癲癇患兒中單藥治療的效果及安全性研究

趙彩紅，劉友紅，丁金金，麥子荊，田培超

癲癇為兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，兒童患病率為3‰～5‰[1]。藥物治療是目前抗癲癇治療的首選方案，也是主要方案。雖然目前已有幾十種抗癲癇藥物可選擇，但仍有30%～40% 的患者為耐藥性癲癇[2]。長期反復(fù)的癲癇發(fā)作嚴(yán)重影響患兒生活品質(zhì)，引起家長的精神焦慮，增加患兒家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。對于耐藥性癲癇多選擇抗癲癇藥物多藥聯(lián)合治療，但相較于單一療法，則可能帶來更多的不良反應(yīng)、更低的依從性和更高的成本。因此，積極尋找具有新作用機制的抗癲癇藥物顯得非常重要。吡侖帕奈(perampanel，PER)為第三代新型抗癲癇藥物，是非競爭性 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸 (AMPA) 受體拮抗劑，通過抑制過度傳遞的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸發(fā)揮抗癲癇作用。 2008年國際監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)PER上市，2012 年美國 FDA 批準(zhǔn)PER用于添加治療12 歲及以上的局灶性癲癇發(fā)作患者，后各國逐漸擴大其適用癥。2021年7月我國獲批新適應(yīng)癥，PER可用于成人和4歲及以上兒童癲癇部分發(fā)作患者(伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作)的治療[3]。目前我國應(yīng)用PER單藥治療4～12歲局灶性癲癇患兒經(jīng)驗較少，為探討PER單藥治療局灶性癲癇患兒的效果及安全性，本研究通過分析河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2021年8月至2022年1月收集的8例4～12歲局灶性癲癇患兒經(jīng)PER單藥治療的效果，探討PER單藥治療在局灶性癲癇患兒中的應(yīng)用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科門診及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科門診自2021年8月至2022年1月治療的局灶性癲癇患兒資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于局灶性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)年齡4～12歲；(3)納入前1個月未應(yīng)用任何抗癲癇藥物；(4)所有家屬均知情同意PER單藥抗癲癇治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非局灶性癲癇患兒；(2)應(yīng)用其它抗癲癇藥物治療的患兒；(3)合并精神疾病的患兒；(4)患有肝腎疾病、免疫功能缺陷性疾病的患兒。

1.2 藥物治療

PER口服給藥，起始劑量為2 mg，每晚頓服，每2周加量2 mg,根據(jù)患兒的發(fā)作情況，治療量維持在4～8 mg，治療過程中若發(fā)現(xiàn)發(fā)作加重或有嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即停藥。

1.3 療效判定

統(tǒng)計患兒用藥前3個月的癲癇發(fā)作情況，作為癲癇發(fā)作基線頻率，記錄患兒用藥后第3個月、第6個月的癲癇發(fā)作情況，對比基線水平下降程度。完全控制：下降率為 100%； 顯效：下降率為75%～99%；有效：下降率為50%～74%； 無效：下降率<50%?？傆行?(完全控制+顯效+有效)例數(shù)×100%/總例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入8例患兒，均為局灶性發(fā)作(伴或不伴全面性發(fā)作)，其中男性5例、女性3例，年齡6～12歲、平均(9±2.27)歲，病程0.5～8年、平均(3.13±2.94)年。其中3例為初次診斷，5例曾應(yīng)用抗癲癇藥物治療，發(fā)作頻率從1次/月至2～3次/月不等。納入前3個月的癲癇發(fā)作頻率。既往史中1例有熱性驚厥史，1例有腦炎病史，1例出生時有缺氧史。頭顱MRI提示1例雙側(cè)頂枕葉陳舊性病變，1例左側(cè)額葉頂異常信號，1例左側(cè)頂顳枕葉軟化灶、海馬體積小，考慮海馬硬化。結(jié)果詳見表1。

2.2 治療效果

1例治療10余天時因出現(xiàn)跌倒予以停藥(不計入療效)。治療第3個月時，1例因無效自行停藥，7例中有3例(43%)患兒無癲癇發(fā)作，顯效2例(29%)，有效1例(14%)，無效1例(14%)；治療第6個月時，7例中有5例(71%)患兒無癲癇發(fā)作，顯效1例(14%)，無效1例(14%)；隨訪結(jié)束時總有效率為86%。

2.3 不良反應(yīng)及耐受性

1例患兒治療10余天時因出現(xiàn)跌倒，立即予以停藥，停藥后癥狀好轉(zhuǎn)，1例患兒用藥過程中出現(xiàn)困倦、頭暈，隨著用藥時間延長癥狀消失，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為25%。1例患兒因不良反應(yīng)停藥，1例患兒因無效自行停藥，隨訪結(jié)束時藥物保留率為75%。

表1 8例局灶性癲癇患兒的基本資料及PER單藥治療情況

3 討論

癲癇為常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于大腦神經(jīng)元異常放電引起的腦功能失常，抗癲癇藥物是主要的治療方法，但仍有超過1/3的患者無法控制癲癇發(fā)作[5]。癲癇的發(fā)生是由于中樞性神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性和抑制性失衡，具體發(fā)病機制復(fù)雜，目前主要考慮與離子通道異常、神經(jīng)遞質(zhì)失衡及遺傳等因素相關(guān)[6]。

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，離子型谷氨酸受體有3種：AMPA、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和紅藻氨酸。其中AMPA 受體是介導(dǎo)快速突觸傳遞的主要興奮性突觸后受體。PER為選擇性非競爭性AMPA 受體拮抗劑，通過減少谷氨酸介導(dǎo)的過度神經(jīng)傳遞，達(dá)到控制癲癇發(fā)作的作用[2]。體外試驗表明，雖然PER對 AMPA 受體具有選擇性，但并不影響 NMDA 受體[7]，不過具體作用機制仍不確定。有研究顯示，非競爭性 AMPA 受體拮抗劑被認(rèn)為比競爭性 AMPA 受體拮抗劑更有效[8]。PER具有線性藥代動力學(xué)特點，半衰期約為 105 h，生物利用度高，推薦每日給藥1次，相較以往的抗癲癇藥物，患者依從性較高。

由于PER獨特的作用機制，在抗癲癇治療中被認(rèn)為具有潛在的廣譜療效，且不少研究表明PER在局灶性癲癇發(fā)作、局灶繼發(fā)強直陣攣性發(fā)作及全面性強直陣攣發(fā)作等多種發(fā)作類型中均具有良好的治療效果[9]，目前已被五十多個國家用于局灶性及全面性癲癇的治療[10]，但以添加治療為主。2008年P(guān)ER上市，最開始僅作為添加治療用于 12 歲及以上的部分性癲癇發(fā)作患者，后逐漸擴大其適應(yīng)癥范圍，2018 年 9 月，美國FDA 批準(zhǔn)PER用于治療 4 歲及以上部分性癲癇發(fā)作患者或伴有繼發(fā)全面性癲癇發(fā)作患者的單一療法和輔助治療[11]，2021年7月該適應(yīng)癥在我國獲批。PER在治療兒童性癲癇時，以添加治療為主，對于在兒童局灶性癲癇中作為單藥治療的研究較少。作為添加治療，其在成人及兒童癲癇患者中臨床療效受到肯定，國外PER的Ⅲ期臨床試驗及多項病例研究都展現(xiàn)出較好的有效性與安全性[12-15]。張捷等[16]在0～18 歲兒童中進(jìn)行的一項單中心前瞻性隊列研究以及褚思嘉等[17]在13歲以下兒童中進(jìn)行的一項添加治療研究均提示PER添加治療兒童性癲癇效果良好。Toledano等[18]納入98例成人局灶性癲癇患者的研究，以及Yamamoto等[19]的研究都提示PER單藥治療癲癇具有良好的療效及安全性。我國雖然已經(jīng)在臨床上使用 PER，但是在兒童局灶性癲癇單藥治療方面的研究較少，為了評估PER 的療效與安全性，本研究共納入8例4～12歲的癲癇患兒，均為局灶性發(fā)作，PER單藥治療過程中，1例在治療3個月時因無效自行停藥，隨訪第6個月時，總有效率為86%，無發(fā)作率為71%。

PER的不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、惡心、易激惹、共濟失調(diào)、精神癥狀及跌倒等。其中嗜睡和頭暈是最常見的不良事件，有精神病史的患者更容易出現(xiàn)精神癥狀[20]。因此應(yīng)用PER時應(yīng)考慮是否合并精神疾病。有研究表明， PER 的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)[3]，多發(fā)生在服藥后的 2 個月內(nèi)，逐漸減少劑量或停藥時，癥狀立即得到改善。PER引起的不良反應(yīng)主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，結(jié)合其藥代動力學(xué)特點，服藥后約1 h達(dá)到最大血藥濃度，建議緩慢調(diào)整劑量及睡前給藥以提高患者的耐受性[21]。本研究中1例患兒治療10余天時出現(xiàn)跌倒，立即予以停藥后癥狀逐漸消失，1例患兒用藥過程中出現(xiàn)困倦、頭暈，隨著用藥時間延長癥狀自行消失，總不良反應(yīng)發(fā)生率為25%，隨訪結(jié)束時藥物保留率為75%。

綜上所述，本研究中PER在4～12歲局灶性癲癇患兒中單藥治療可明顯改善癲癇發(fā)作情況，治療效果良好，安全性高，藥物依從性較好。但本研究樣本量有限，今后進(jìn)行多中心和更大樣本量的進(jìn)一步研究將更具說服力。