重癥急性射血分數(shù)降低的心力衰竭患者入院早期應用左西孟旦的有效性和安全性分析

鄒長虹，黃燕，周瓊，翟玫，季詩明，張宇輝，張健

左西孟旦是一種鈣增敏劑，作為一種新型的正性肌力-血管舒張藥，具有正性肌力、擴張血管和保護心肌等多種效應[1]。已有研究證實，急性心力衰竭（心衰）患者應用左西孟旦可改善癥狀和血流動力學指標，且安全性良好[2-6]。但既往研究多為隨機對照研究，缺乏真實世界研究的證據(jù)；而且，目前缺乏關于重癥射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者早期應用左西孟旦有效性和安全性的研究報道。鑒于此，本研究入選了單中心連續(xù)8 年治療的重癥急性HFrEF 住院患者，應用真實世界數(shù)據(jù)評價患者入院后24 h 內(nèi)使用左西孟旦的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，入選2013 年1 月至2020 年12 月期間因重癥急性HFrEF 在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心衰重癥監(jiān)護病區(qū)（HFCU）住院的700例患者。急性心衰的診斷標準參照國內(nèi)外心衰相關指南[7-9]。

入選標準：（1）入院時具有心衰的癥狀和（或）體征，如呼吸困難、運動耐力明顯下降和（或）肺部啰音、下肢水腫等；（2）NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（3）入院前1 周內(nèi)或入院時查超聲心動圖提示左心室射血分數(shù)（LVEF）≤35%；（4）入院24 h 內(nèi)血漿N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞1 000 pg/ml；（5）住院時間≥7 d；（6）住院4～7 d復查血漿NT-proBNP水平。

排除標準：（1）入院時收縮壓＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或<80 mmHg，心率＞120 次/min 或<50 次/min；（2）入院24 h 內(nèi)使用左西孟旦但時間不足6 h，或住院24 h 后使用左西孟旦，或住院期間多次間斷使用左西孟旦；（3）住院期間使用米力農(nóng)或多巴酚丁胺等傳統(tǒng)正性肌力藥物；（4）首次住院期間或出院后3 個月內(nèi)行心臟移植術或左心室輔助裝置植入術。本研究經(jīng)中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院倫理委員會審批（倫理批號：2018-1041）。

1.2 研究方法

將符合納入及排除標準的研究對象中入院24 h內(nèi)使用左西孟旦（12.5 mg/支）的患者列入觀察組（n=242），住院期間未使用包括左西孟旦在內(nèi)的正性肌力藥的患者為對照組（n=458）。收集兩組患者首次入院時的人口學資料，NYHA 心功能分級、心衰主要病因及合并癥，實驗室檢查及超聲心動圖指標等。所有患者入院后均依據(jù)指南給予標準抗心衰治療。所有患者住院期間持續(xù)心電監(jiān)測、血壓監(jiān)測（白天每2 h、夜間每4 h 測量一次血壓），記錄患者住院期間血壓、心率及心律變化情況。

1.3 評價指標

主要有效性評價指標為住院4～7 d（觀察組左西孟旦治療結束后2～5 d）血漿NT-proBNP 水平的變化，及其較入院時相對降低≥30%比例。

次要有效性評價指標：（1）住院時間；（2）院內(nèi)死亡率；（3）出院后3 個月及6 個月時血漿NT-proBNP的變化；（4）出院后3 個月及6 個月時超聲心動圖檢查LVEF 及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）等指標的變化。

安全性評價指標主要指住院7 d 內(nèi)（觀察組包括左西孟旦用藥前至用藥結束后5 d 內(nèi)）下列事件的發(fā)生率：（1）低血壓：收縮壓<80 mmHg，無論有無低血壓相關癥狀[2-3]；（2）心動過速：心率＞120 次/min，無論有無心動過速相關癥狀[2-3]；（3）室性心動過速（VT）：心電監(jiān)測提示連續(xù)≥3 個室性期前收縮且心室率＞100 次/min，包括持續(xù)性與非持續(xù)性VT、心室顫動、心肺復蘇及植入式心臟轉復除顫起搏器自發(fā)放電；（4）觀察組治療前后實驗室檢查指標（包括血紅蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血鉀及血鈉）的變化。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均數(shù)±標準差或中位數(shù)（P25，P75）表示，計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示；計量資料組間差異性比較采用獨立t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗，組內(nèi)差異性比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料組間差異比較采用卡方檢驗或Fisher 精確概率法。預測因素判定采用多因素Logistic 回歸分析方法。所有統(tǒng)計均為雙側分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征比較（表1）

表1 兩組患者基線特征比較[例（%）]

與對照組比較，觀察組患者年齡更小，心衰病因中擴張型心肌病的比例更高，缺血性心臟病的比例更低，入院時NYHA 心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級的比例更低，而Ⅳ級的比例更高，入院時收縮壓更低，超聲心動圖測量的左心房前后徑及LVEDD 更大，而LVEF 更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。

2.2 兩組評價指標的比較

主要有效性評價指標：與治療前比較，治療后（住院4～7 d）觀察組[4 905.5（2 667.8，9 908.5）pg/ml vs.2 104.0（1 184.3，3 800.5）pg/ml]與對照組[4 339.0（2 312.5，9 156.0）pg/ml vs.2 380.5（1 168.5，5 622.2）pg/ml]的血漿NT-proBNP 均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.001）；而且與對照組相比，觀察組治療后的血漿NT-proBNP 水平明顯更低[2 380.5（1 168.5，5 622.2）pg/ml vs.2 104.0（1 184.3，3 800.5）pg/ml，P=0.029]，血漿NT-proBNP水平較治療前降低≥30%的比例也更高（62.2% vs.81.0%，P<0.001）。

次要有效性評價指標：觀察組住院天數(shù)短于對照 組[（11±6）d vs.（13±7）d，P=0.001]，院 內(nèi)死亡率差異無統(tǒng)計學意義[2.9%（7/242）vs.3.5%（16/458），P=0.671]。出院后3 個月及6 個月時，與入院時比較，兩組患者血漿NT-proBNP 水平均降低，LVEF 升高，LVEDD 降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.01），但是兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表2。

表2 兩組患者入院時及出院后3 個月、6 個月相關指標比較

安全性分析：與治療前比較，觀察組患者使用左西孟旦后24 h 內(nèi)收縮壓下降，心率加快，但在結束用藥后5 d 內(nèi)收縮壓和心率水平保持穩(wěn)定（表3）。觀察組患者在住院7 d 內(nèi)VT 發(fā)生率為1.7%～2.5%，均低于對照組患者的2.8%～4.6%，但差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。觀察組應用左西孟旦前后血紅蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血鉀及血鈉水平均無明顯改變（P均>0.05）。

表3 觀察組患者治療前后生命體征的變化（n=242）

2.3 多因素Logistic 回歸分析（表4）

表4 治療后（住院4～7 d）血漿NT-proBNP 下降≥30%預測因素的多因素Logistic 回歸分析

以治療后（住院4～7 d）血漿NT-proBNP 較入院時降低≥30%為有效性終點，多因素Logistic 回歸分析結果顯示，校正心衰主要病因、入院時NYHA心功能分級、收縮壓及血肌酐水平后，入院24 h 內(nèi)使用左西孟旦是患者治療后（住院4～7 d）血漿NTproBNP 下降≥30%的獨立預測因素（OR=2.419，95%CI：1.671～3.503，P<0.001）。

3 討論

本研究首次在真實世界數(shù)據(jù)中進一步證實在重癥急性HFrEF患者入院后24 h內(nèi)單次使用左西孟旦，可以顯著降低NT-proBNP 水平，縮短住院時間；應用左西孟旦后24 h 內(nèi)血壓下降伴心率增快，但用藥結束后5 d 內(nèi)血壓、心率無顯著改變；多因素分析結果顯示，在校正其他因素后，入院24 h 內(nèi)使用左西孟旦是患者治療后（住院4～7 d 內(nèi)）NT-proBNP 下降≥30%的獨立預測因素之一。總之，本研究進一步證實在重癥急性HFrEF 患者入院后早期使用左西孟旦的有效性和安全性。

正性肌力藥物在急性心衰，尤其伴有低心輸出量或低灌注的急性心衰（如HFrEF）患者治療中發(fā)揮重要作用[7,10]。目前，傳統(tǒng)正性肌力藥主要通過增加心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度發(fā)揮增強心肌收縮力作用，但同時會增加心肌耗氧量，增加心肌缺血和心律失常風險[11]。左西孟旦作為新型正性肌力藥，是一種鈣增敏劑，具有獨特的作用機制：（1）與心肌肌鈣蛋白C 結合，增強心肌收縮力，不引起心肌細胞內(nèi)鈣超載和心肌耗氧量增加，不易導致惡性心律失常發(fā)生。（2）激活血管平滑肌上三磷酸腺苷（ATP）依賴的鉀離子（KATP）通道，擴張血管，減輕心臟負荷。（3）開放心肌細胞線粒體膜的KATP通道，發(fā)揮抗心肌缺血的保護作用?？傊?，左西孟旦具有正性肌力、擴張血管和保護心肌等多種效應[1]。

通常認為，隨機對照試驗是評價醫(yī)療干預效果的“金標準”，采用相對嚴格的入選和排除標準篩選研究對象，在理想環(huán)境中，按照既定的研究方案開展研究；與此不同，真實世界研究則采用了相對寬泛的入選和排除標準，從真實世界中獲得患者接受相應治療后的真實世界數(shù)據(jù)，以評價相應治療的應用價值和潛在風險，結論更符合臨床實際情況，對臨床實踐更有指導意義。目前認為，真實世界研究是隨機對照試驗的重要補充。盡管目前已有多項隨機對照試驗證實了左西孟旦治療急性心衰患者的有效性和安全性[2-6]，但目前缺乏真實世界研究報道。因此，本研究收集了單個中心歷時8 年使用左西孟旦治療重癥急性HFrEF 住院患者的真實世界數(shù)據(jù)，為評價左西孟旦的有效性和安全性提供了真實世界證據(jù)。

既往研究表明，NT-proBNP 在心衰的診斷、鑒別診斷、危險分層、預后判斷、療效評價及治療指導等方面均發(fā)揮重要作用[12-13]。而急性心衰治療后NT-proBNP 較基線下降≥30%提示心衰治療有效，可作為心衰療效評價的中間替代指標[14]。本研究結果顯示，重癥急性HFrEF 住院患者入院后24 h 內(nèi)應用左西孟旦，無論是NT-proBNP 降低的絕對值，還是相對降低≥30%的比例，均優(yōu)于未應用左西孟旦患者。上述研究結果進一步證實了左西孟旦治療重癥急性HFrEF 患者的有效性。

根據(jù)左西孟旦的藥物說明書，臨床最常見不良反應包括頭痛、低血壓和VT（發(fā)生率>10%），常見不良反應包括低鉀血癥、VT 及血紅蛋白減少等（1%～10%）。由于左西孟旦的活性代謝產(chǎn)物半衰期達75～80 h，其血流動力學效應可持續(xù)5～7 d[15]，因此，說明書要求靜脈輸注左西孟旦結束后至少心電監(jiān)測4～5 d。本研究收集觀察組患者應用左西孟旦治療前、治療期間及治療結束后連續(xù)5 d（住院7 d 內(nèi)）的心電監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括血壓及心率等，并與對照組比較，結果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者應用左西孟旦期間（24 h內(nèi)）收縮壓下降伴心率加快，但在治療結束后觀察5 d內(nèi)收縮壓和心率水平保持穩(wěn)定，其中，低血壓的發(fā)生率為1.2%～4.1%，心動過速的發(fā)生率為3.3%～4.5%，均低于5%。觀察組患者在住院7 d 內(nèi)VT 發(fā)生率為1.7%～2.5%，均低于3%。而且，左西孟旦治療前后檢測實驗室指標均無明顯變化，進一步證實了左西孟旦治療的安全性。

需要指出的是，本研究發(fā)現(xiàn)，入院后早期單次應用左西孟旦的有效性似乎在出院后3 個月或6個月時消失（表現(xiàn)為與對照組之間有效性指標差異無統(tǒng)計學意義），提示在臨床應用左西孟旦時需要考慮其療效的持續(xù)時間。目前，關于間斷重復應用左西孟旦的臨床研究逐漸增多[16-19]，未來值得進一步開展關于間斷重復應用左西孟旦治療有效性持續(xù)時間的相關臨床研究，從而有助于優(yōu)化臨床應用策略。

本研究主要不足之處在于是單中心研究，雖然歷時8 年，但樣本量仍然相對較小，而且是回顧性分析，因此，本研究結果只能反映本中心既往的治療經(jīng)驗，需要未來開展多中心的前瞻性注冊登記研究，以進一步驗證本研究的發(fā)現(xiàn)。

總之，本研究利用單中心歷時8 年的重癥急性HFrEF 住院患者的真實世界數(shù)據(jù)進一步證實了在患者入院早期應用左西孟旦治療的有效性和安全性，為其臨床應用提供了真實世界證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突