口服中成藥治療多囊卵巢綜合征有效性與安全性的網(wǎng)狀Meta分析

郁 悅，陳 彤，征 征，劉新敏

口服中成藥治療多囊卵巢綜合征有效性與安全性的網(wǎng)狀Meta分析

郁 悅，陳 彤，征 征，劉新敏*

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100032

運用頻率學(xué)網(wǎng)狀Meta分析評價口服中成藥聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的有效性和安全性。檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、讀秀（Duxiu）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus數(shù)據(jù)庫中口服中成藥治療PCOS的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），檢索時間為建庫至2022年5月。2名研究者按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨立提取文獻(xiàn)信息，采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，用RevMan5.4、Stata/SE 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。最終納入32項RCTs，涉及9種中成藥，樣本量為3534例。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在降低血清睪酮水平方面，排名前3的干預(yù)措施分別為坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥；在降低促黃體生成素水平方面，排名前3的干預(yù)措施分別為丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥、麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥；在改善胰島素抵抗指數(shù)方面，排名前3的干預(yù)措施分別為百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥、坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥；在改善血三酰甘油水平方面，排名前3的干預(yù)措施分別為丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥；安全性方面，不良反應(yīng)較少的前3種干預(yù)措施分別為婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥、復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥。口服中成藥聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥可有效提高治療PCOS的臨床療效，安全性良好，但受到研究質(zhì)量及樣本量限制，仍需要大樣本、高質(zhì)量的試驗對結(jié)果進(jìn)一步驗證。

中成藥；多囊卵巢綜合征；網(wǎng)狀Meta分析；有效性；安全性；婦科再造膠囊；復(fù)方玄駒膠囊；坤泰膠囊；麒麟丸；培坤丸；定坤丹；百令膠囊；丹參酮膠囊；紅花逍遙片

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）為育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，全球發(fā)病率占10%～15%[1]。該疾病以持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鳎⒊０樘侵δ艽x紊亂，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與身心健康。以炔雌醇環(huán)丙孕酮片為代表的短效復(fù)方口服避孕藥是青春期、育齡期暫無生育要求患者的首選用藥，合理應(yīng)用可有效改善患者生殖功能，調(diào)整月經(jīng)周期，減輕高雄激素癥狀，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生[2]。但復(fù)方激素避孕藥有增加血栓的潛在風(fēng)險，且服藥期間患者可伴體質(zhì)量增加、情緒變化[3-4]。中醫(yī)藥具有多靶點、多環(huán)節(jié)的治療優(yōu)勢，作為中醫(yī)藥主要載體形式的中成藥，成分固定，易于推廣流通，具有攜帶及服用便捷的優(yōu)勢[5]。近年來臨床報道口服中成藥聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療PCOS具有較好的療效，PCOS臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性造成用藥的多樣性，用于治療PCOS的中成藥種類繁多，目前尚缺乏比較不同中成藥干預(yù)PCOS療效優(yōu)劣性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究通過網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較不同口服中成藥聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS的有效性和安全性，以期為臨床科學(xué)合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），語種限中、英文。

1.1.2 研究對象 被明確診斷為PCOS的患者，不限地區(qū)、病程、年齡。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組干預(yù)措施為治療PCOS的常規(guī)化學(xué)藥炔雌醇環(huán)丙孕酮片。試驗組干預(yù)措施為在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合1種口服類上市中成藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括血清睪酮、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）、血三酰甘油（triglycerides，TG）、不良反應(yīng)。納入的研究應(yīng)至少包含以上結(jié)局指標(biāo)之一。

1.1.5 其他 為保障研究數(shù)據(jù)的檢驗效能，入選的每種中成藥涉及的文獻(xiàn)數(shù)量需≥2篇。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCTs或偽RCTs，如使用以就診順序為分組依據(jù)的錯誤隨機(jī)方法；②資料數(shù)據(jù)存在明顯錯誤或缺失；③如2篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)雷同，則保留發(fā)表時間較早的文獻(xiàn)；④合并報道相同研究的多篇文獻(xiàn)保留數(shù)據(jù)最全的1篇；⑤結(jié)局指標(biāo)測量前聯(lián)合使用其他干預(yù)措施如促排卵藥物、黃體酮類藥物、其他中藥及外治法等；⑥研究方案描述不清，如未明確藥物治療劑量或治療療程；⑦研究過程包含妊娠期或妊娠后未退出試驗。

1.3 檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、讀秀（Duxiu）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中成藥治療PCOS的RCTs，檢索時限均為建庫至2022年5月1日。中文檢索詞主要為多囊卵巢綜合征、中成藥、片、丸、散、膠囊、顆粒、口服液、丹、滴丸、炔雌醇環(huán)丙孕酮、達(dá)英-35、隨機(jī)對照試驗等；英文檢索詞主要為polycystic ovary syndrome、Chinese patent、proprietary Chinese、capsule、tablet、powder、pill、granule、oral liquid、randomized controlled trial、RCT等，檢索策略采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。以PubMed為例，具體檢索策略如下。

#1 polycystic ovary syndrome [Mesh]

#2 polycystic ovar* syndrome [Title/Abstract] OR polycystic ovar* syndrome [Title/Abstract] OR stein leventhal syndrome [Title/Abstract] OR sclerocystic ovar* syndrome [Title/Abstract] OR PCOS [Title/Abstract] OR PCO [Title/Abstract]

#3 Chinese patent medicine [Title/Abstract] OR Chinese patent drug [Title/Abstract] OR proprietary Chinese medicine [Title/Abstract] OR proprietary Chinese drug [Title/Abstract] OR integrated Chinese [Title/Abstract] OR capsule [Title/Abstract] OR tablet [Title/Abstract] OR powder [Title/Abstract] OR pill [Title/Abstract] OR granule [Title/Abstract] OR oral liquid [Title/Abstract] OR powder [Title/Abstract] OR pellet [Title/Abstract]

#4 randomized [Title/Abstract] OR randomized controlled trial [Title/Abstract] OR RCT [Title/Abstract]

#5 #1 OR #2

#6 #5 AND #3 AND #4

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress，經(jīng)系統(tǒng)查重后，通過閱讀題目及摘要手工查重及初步剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)獲取全文并閱讀，確定最終納入文獻(xiàn)。對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，補充檢索未發(fā)現(xiàn)的信息。交叉核對納入文獻(xiàn)后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取完成后交叉核對提取數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取過程若產(chǎn)生分歧則由2名研究者協(xié)商復(fù)核或由第3方評判。提取資料主要包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份、各組病例數(shù)、干預(yù)措施、治療時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3介紹的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價[6]，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、受試者及研究者盲法干預(yù)、結(jié)果盲法評價、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚。以上7項評價條目的偏倚風(fēng)險根據(jù)文獻(xiàn)報告情況依次評價為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”或“風(fēng)險未知”。偏倚風(fēng)險評估由2位研究者獨立完成并相互核對，如遇分歧由第3位研究人員討論決定。對偏倚風(fēng)險的評估在RevMan 5.4中進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計分析

采用Stata/SE 17.0軟件，使用Network程序包進(jìn)行頻率學(xué)網(wǎng)狀Meta分析。二分類變量指標(biāo)采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)性變量指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），計算效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)時，圖中圓點表示干預(yù)措施，大小表示該干預(yù)措施樣本量的多少。原點間的連線表示2種干預(yù)措施之間存在直接比較證據(jù)，連線粗細(xì)表示2種干預(yù)措施直接比較研究數(shù)量的多少。當(dāng)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)存在閉合環(huán)時，需用不一致性檢驗評估直接與間接比較結(jié)果之間的一致程度，若無閉合環(huán)形成，即用一致性模型。使用曲線下累積排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）對每項結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)措施進(jìn)行排序，SUCRA值越大表明該干預(yù)措施有效的可能性越大，從而得到結(jié)局指標(biāo)的最優(yōu)干預(yù)措施。繪制“比較-校正”漏斗圖，判斷是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

初檢出4714篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余2103篇，通過閱讀文摘信息，初步篩選出92篇進(jìn)行全文閱讀篩選，最終納入32篇文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入32項RCTs[7-38]，均為雙臂試驗，共計患者3534例，其中試驗組1777例，對照組1757例，研究均在中國進(jìn)行，發(fā)表年份為2013—2021年，涉及9種口服類中成藥，分別包括婦科再造膠囊6項研究[7-12]、復(fù)方玄駒膠囊6項研究[13-18]、坤泰膠囊5項研究[19-23]、麒麟丸3項研究[24-26]、培坤丸3項研究[27-29]、定坤丹3項研究[30-32]、百令膠囊2項研究[33-34]、丹參酮膠囊2項研究[35-36]、紅花逍遙片2項研究[37-38]。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

在隨機(jī)分配方法方面，22項[10-11,13,17-23,25-28,30-37]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法或統(tǒng)計軟件隨機(jī)分組，評為低風(fēng)險；其余研究未描述具體隨機(jī)方法，評為風(fēng)險未知。納入研究均未報道分配隱藏情況，評為風(fēng)險未知。對受試者、研究者實施盲法方面，納入研究均未說明是否使用盲法，評為風(fēng)險未知。對結(jié)果評估者實施盲法方面，納入研究均未說明是否使用盲法，評為風(fēng)險未知。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面，3項研究[17-18,31]存在脫落病例，但有脫落原因分析，數(shù)據(jù)缺失較少且均衡，評為低風(fēng)險；5項研究[9-11,21,23]部分結(jié)局指標(biāo)僅報道治療后數(shù)據(jù)，未報道基線期數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)結(jié)果不完整，評為高風(fēng)險；其余研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，評為低風(fēng)險。選擇性報告研究結(jié)果方面，將研究數(shù)據(jù)結(jié)果部分與方法學(xué)部分比較，1項研究[10]未全部報告方法學(xué)部分內(nèi)容，評為高風(fēng)險；其余研究期望結(jié)局指標(biāo)均有報告，評為低風(fēng)險。其他偏倚方面，有2項研究[12,14]未明確中成藥的來源，評為高風(fēng)險，其余研究均無法從原文中判斷是否存在其他偏倚來源，評為風(fēng)險未知。偏倚風(fēng)險評價見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.4 血清睪酮

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 28項[7-23,26-30,32-34,36-38]研究報道了血清睪酮水平，包括10種干預(yù)措施：常規(guī)化學(xué)藥（炔雌醇環(huán)丙孕酮片）、婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥、坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥、丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥。結(jié)果顯示，婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比、復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究數(shù)最多，分別為6項。婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究樣本量最大（1036例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3。

2.4.2 網(wǎng)狀Meta分析 用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的45項比較中6項具有統(tǒng)計學(xué)意義，直接比較顯示，與單純常規(guī)化學(xué)藥治療相比，丹參酮膠囊、復(fù)方玄駒膠囊、培坤丸、坤泰膠囊分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥降低血清睪酮水平的療效更佳（＜0.05）。間接比較顯示，坤泰膠囊聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥比婦科再造膠囊、復(fù)方玄駒膠囊分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥的療效更佳（＜0.05），見表2。

2.4.3 SUCRA排序 在降低血清睪酮方面，坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施可能性最大。SUCRA排序為坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥＞百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥＞麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥＞婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥＞常規(guī)化學(xué)藥，見圖4。

2.4.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線中部兩側(cè)，但部分散點在倒漏斗圖范圍外，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖5。

2.5 LH

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 29項研究[7-20,22-30,32,34-38]報道了LH水平，包括10種干預(yù)措施：常規(guī)化學(xué)藥、婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥、坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥、丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥。結(jié)果顯示，婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比最多，為6項。婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究樣本量最大（1036例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖6。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

/-未報道 T-試驗組 C-對照組 qd-1次·d?1bid-2次·d?1tid-3次·d?1①血清睪酮 ②促黃體生成素 ③胰島素抵抗指數(shù) ④血三酰甘油 ⑤不良反應(yīng)，對照組干預(yù)措施為炔雌醇環(huán)丙孕酮片，1片·d?1

/-not reported T-treatment group C-control group qd-once a day bid-twice a day tid-three times a day ①testosterone ②luteinizing hormone ③homeostasis model assessment of insulin resistance ④triacylglycerol ⑤adverse reactions, The intervention measures in the control group were ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets, one tablet a day

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占比例

圖3 血清睪酮的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.2 網(wǎng)狀Meta分析 用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的45項比較中7項具有統(tǒng)計學(xué)意義，直接比較顯示，與單純常規(guī)化學(xué)藥治療相比，丹參酮膠囊、麒麟丸、培坤丸、坤泰膠囊分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥降低LH水平的療效更佳（＜0.05）；間接比較顯示，與復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥相比，丹參酮膠囊、麒麟丸、培坤丸分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥的療效更佳（＜0.05），見表3。

表2 血清睪酮的網(wǎng)狀Meta分析

C-常規(guī)化學(xué)藥*＜0.05，表3～6同

C-conventional western medicine*< 0.05, same as below tables 3—6

圖4 血清睪酮的SUCRA排序

A-丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥 B-坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥 C-培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥 D-復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥 E-婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥 F-定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥 G-常規(guī)化學(xué)藥 H-百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥 I-紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥 J-麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥，圖14同

A-Danshentong Capsules + conventional western medicine (C) B-Kuntai Capsules + C C-Peikun Pill + C D-Fufang Xuanju Capsules + C E- Fukezaizao Capsules + C F-Dingkun Dan + C G-conventional western medicine H-Bailing Capsules + C I-Honghua Xiaoyao Tablets + C J- Qilin Pills + C，same as fig. 14

圖5 血清睪酮(a)、LH (b)、HOMA-IR (c)和TG (d)的比較-校正漏斗圖

圖6 LH的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.3 SUCRA排序 在降低LH方面，丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施可能性最大。SUCRA排序為丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥＞麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥＞百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＝坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥＞紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥＞婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞常規(guī)化學(xué)藥，見圖7。

2.5.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線中上部2側(cè)，但部分散點在倒漏斗圖范圍外，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖5。

表3 LH的網(wǎng)狀Meta分析

2.6 HOMA-IR

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 6項[18,22,33-34,37-38]研究報道了HOMA-IR，包括5種干預(yù)措施：常規(guī)化學(xué)藥、復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)治療、坤泰膠囊＋常規(guī)治療、百令膠囊＋常規(guī)治療、紅花逍遙片＋常規(guī)治療。結(jié)果顯示，百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比、紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究數(shù)最多，分別為2項；紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究樣本量最大（208例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖8。

2.6.2 網(wǎng)狀Meta分析 用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的10項比較中8項具有統(tǒng)計學(xué)意義，直接比較顯示，與單純常規(guī)化學(xué)藥治療相比，坤泰膠囊、紅花逍遙片、百令膠囊分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥降低HOMA-IR療效更佳（＜0.05）；間接比較顯示，與坤泰膠囊、復(fù)方玄駒膠囊分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥相比，紅花逍遙片、百令膠囊分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療療效更佳（＜0.05），與紅花逍遙片聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥相比，百令膠囊聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療療效更佳（＜0.05），見表4。

圖7 LH的SUCRA排序

圖8 HOMA-IR的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.6.3 SUCRA排序 在降低HOMA-IR方面，百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施可能性最大。SUCRA排序為百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥＞坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞常規(guī)化學(xué)藥，見圖9。

2.6.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線2側(cè)，表明發(fā)表偏倚風(fēng)險可能性較小，個別研究分布分散于底部，可能與樣本量較小有關(guān)，見圖5。

表4 HOMA-IR的網(wǎng)狀Meta分析

2.7 TG

2.7.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 4項[31,33,35-36]研究報道了TG，包括4種干預(yù)措施：常規(guī)化學(xué)藥、百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥。結(jié)果顯示，丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比最多，為2項。丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究樣本量最大（158例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖10。

圖9 HOMA-IR的SUCRA排序

2.7.2 網(wǎng)狀Meta分析 用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的6項比較中3項具有統(tǒng)計學(xué)意義，直接比較顯示，與單純常規(guī)化學(xué)藥治療相比，丹參酮膠囊聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥降低TG療效更佳（＜0.05）；間接比較顯示，與白令膠囊、定坤丹分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥相比，丹參酮膠囊聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療療效更佳（＜0.05），見表5。

圖10 TG的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.7.3 SUCRA排序 在降低TG方面，丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施可能性最大。SUCRA排序為丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥＞常規(guī)化學(xué)藥，見圖11。

2.7.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線2側(cè)，表明發(fā)表偏倚風(fēng)險可能性較小，研究散點分布于中下部，可能與樣本量較小有關(guān)，見圖5。

2.8 不良反應(yīng)

2.8.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 12項研究[7,15,17-18,24-26,29-32,38]報道了不良反應(yīng)，包括7種干預(yù)措施：常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥、婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥、麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥、紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥。結(jié)果顯示，復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比、麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究數(shù)最多分別為3項。麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥與單用常規(guī)化學(xué)藥治療對比的研究樣本量最大（681例），證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖12。

表5 TG的網(wǎng)狀Meta分析

圖11 TG的SUCRA排序

2.8.2 網(wǎng)狀Meta分析 用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的21項比較中3項具有統(tǒng)計學(xué)意義，直接比較顯示，與單純常規(guī)化學(xué)藥治療相比，定坤丹、婦科再造膠囊分別聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥可降低不良反應(yīng)（＜0.05）；間接比較顯示，與麒麟丸聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥相比，婦科再造膠囊聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療可降低不良反應(yīng)（＜0.05），見表6。

2.8.3 SUCRA排序 在降低不良反應(yīng)方面，婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施可能性最大。SUCRA排序為婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥＞復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥＞培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥＞紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥＞麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥＞常規(guī)化學(xué)藥，見圖13。

2.8.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖（圖14）顯示研究散點基本對稱分布于中線2側(cè)，表明存在發(fā)表偏倚風(fēng)險的可能性較小，個別研究分布分散于底部，可能與樣本量較小有關(guān)。

圖12 不良反應(yīng)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

表6 不良反應(yīng)的網(wǎng)狀Meta分析

圖13 不良反應(yīng)的SUCRA排序

圖14 不良反應(yīng)的比較-校正漏斗圖

3 討論

PCOS隸屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”“癥瘕”等范疇，多項臨床研究表明中成藥輔助干預(yù)PCOS可進(jìn)一步改善患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展。本研究應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析的方法，對比口服類中成藥和常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)合使用對PCOS的治療效果，結(jié)局指標(biāo)包括睪酮、LH、HOMA-IR和TG，根據(jù)療效指標(biāo)對所涉及的中成藥進(jìn)行排序，并統(tǒng)計中西醫(yī)藥物相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)，進(jìn)而對比不同口服中成藥聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療PCOS的有效性和安全性。研究結(jié)果表明，在降低血清睪酮方面，排名前3的干預(yù)措施分別為坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥；在降低LH水平方面，排名前3的干預(yù)措施分別為丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、培坤丸＋常規(guī)化學(xué)藥、麒麟丸＋常規(guī)化學(xué)藥；在改善HOMA-IR方面，排名前3的干預(yù)措施分別為百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、紅花逍遙片＋常規(guī)化學(xué)藥、坤泰膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥；在改善TG水平方面，排名前3的干預(yù)措施分別為丹參酮膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、百令膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥；安全性方面，不良反應(yīng)較少的前3種干預(yù)措施分別為婦科再造膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥、定坤丹＋常規(guī)化學(xué)藥、復(fù)方玄駒膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥。

在納入的9種中成藥中，丹參酮膠囊與紅花逍遙片皆有化瘀的功效，丹參酮膠囊側(cè)重于活血，其為從丹參根部提取的二萜醌類脂溶性化合物制備而成，其中主要有效成分為隱丹參酮。動物實驗發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可有效降低大鼠血清LH水平，改善大鼠糖耐量異常狀態(tài)，且調(diào)脂作用突出[39]。紅花逍遙片側(cè)重于理氣，由《太平惠民和劑局方》逍遙散化裁而來，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)其能調(diào)節(jié)機(jī)體性激素的合成，改善代謝紊亂[40]。其余7種中成藥皆有補腎的作用，坤泰膠囊在補腎基礎(chǔ)上兼有滋陰清熱之功，其以《傷寒論》黃連阿膠湯為基礎(chǔ)研制，在臨床中廣泛用于圍絕經(jīng)期綜合征、早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰等卵巢功能下降性疾病的治療，在維持體內(nèi)性激素水平穩(wěn)定方面有良好效果[41]。百令膠囊是蟲草菌絲體合成的中藥制劑，由人工蟲草無性型階段中華束絲孢發(fā)酵而成，兼有止血化痰之功，是腎病科常用藥，在治療糖尿病腎病方面有較好療效[42-43]，研究表明，百令膠囊的水提液可以有效保護(hù)大鼠胰島細(xì)胞[44]。麒麟丸和復(fù)方玄駒膠囊擅于治療生殖系統(tǒng)疾病[45-46]，麒麟丸由五子衍宗丸加減化裁而成，君藥包括菟絲子、桑椹、枸杞子、覆盆子、鎖陽等，滋腎益精，又佐以青皮、郁金等藥物，補而不滯；復(fù)方玄駒膠囊由黑螞蟻、淫羊藿、蛇床子、枸杞子組成，尤適用于腎陽虛證。培坤丸由黃芪、當(dāng)歸、熟地黃、白術(shù)、茯苓等藥物組成，包含四君子湯、四物湯、歸脾湯等名方的方義組成，作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)其能改善PCOS大鼠局部炎性狀態(tài)，其作用于下丘腦-垂體-卵巢各個環(huán)節(jié)[47]，尤適用于降低過高的血清睪酮和LH水平。中成藥為復(fù)方中藥純化而成，成分復(fù)雜，對其進(jìn)行安全性評價是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重點。在本次納入的研究中，所涉及的中成藥未有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。其中培坤丸包含藥材21味，定坤丹包含藥材30味，婦科再造膠囊包含藥材42味，藥味雖繁多但不良反應(yīng)較少，尤以婦科再造膠囊安全性最佳。

本研究存在一定的局限性：①在納入的原始研究中，31.25%（10/32）未能明確隨機(jī)方法，全部未提及分配隱藏、盲法等，方法學(xué)質(zhì)量總體不高，均未提及樣本量的估算方法，大部分試驗研究樣本較小，潛在的偏倚風(fēng)險可能會影響檢驗效能。②在對結(jié)局指標(biāo)的選擇上，因各項研究對PCOS治療有效率的評價指標(biāo)不同，未進(jìn)行總體有效率的評估。子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目等受生理周期影響較大，但多數(shù)研究未明確指出測量時所處的時間節(jié)點，在卵巢大小變化方面，多數(shù)研究未表明測量的為雙側(cè)卵巢總體積、平均體積或最大側(cè)卵巢體積，故未進(jìn)行分析。因研究隨訪時間各不相同，無法獲得較合適的數(shù)據(jù)，故未能評價中成藥治療PCOS的遠(yuǎn)期療效。③辨證論治是中醫(yī)藥治療的特色所在，因多數(shù)納入的研究未對受試者進(jìn)行辨證分型，缺少與中醫(yī)證候相關(guān)的臨床療效評價，影響了結(jié)論的可靠性。④口服中成藥之間僅存在間接比較，缺乏不同藥物之間的直接對比研究，置信區(qū)間較寬，可能造成假陰性結(jié)果。

綜上所述，本研究初步探討了中成藥聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療PCOS在不同指標(biāo)方面的臨床療效，不同口服中成藥治療PCOS各有優(yōu)勢，但限于本研究存在的局限性，結(jié)論仍待更多大樣本、高質(zhì)量的研究補充驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Efficacy and safety of oral Chinese patent medicines in treatment of polycystic ovary syndrome: A network Meta-analysis

YU Yue, CHEN Tong, ZHENG Zheng, LIU Xin-min

Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100032,China

To evaluate the efficacy and safety of oral Chinese patent medicines combined with conventional western medicine in the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS) by frequency network Meta-analysis.The randomized controlled trials (RCTs) on oral Chinese patent medicines in the treatment of PCOS were retrieved from CNKI, Wanfang, VIP, SinoMed, Duxiu, PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Ovid and Scopus databases from the time of database establishment to May 2022. Two researchers independently extracted literature data according to inclusion and exclusion criteria, the quality of the included RCTs was evaluated according to the Cochrane bias risk assessment tool, and the data was analyzed by RevMan5.4 and Stata/SE 17.0.A total of 32 RCTs were included, involving nine kinds of oral Chinese patent medicines and 3534 patients. The results of the network Meta-analysis showed that the top three optimal medication regimens in reducing serum testosterone levels were conventional western medicine respectively combined with Kuntai Capsules (坤泰膠囊), Danshentong Capsules (丹參酮膠囊), and Peikun Pills (培坤丸). The top three optimal medication regimens in reducing luteinizing hormone levels were conventional western medicine respectively combined with Danshentong Capsules, Peikun Pills, and Qilin Pills (麒麟丸). The top three optimal medication regimens in improving insulin resistance were conventional western medicine respectively combined with Bailing Capsules (百令膠囊), Honghua Xiaoyao Tablets (紅花逍遙片), and Kuntai Capsules. The top three optimal medication regimens in reducing blood triglycerides levels were conventional western medicine respectively combined with Danshentong Capsules, Bailing Capsules, and Dingkun Dan (定坤丹). In terms of safety, the top three optimal medication regimens were conventional western medicine respectively combined with Fukezaizao Capsules (婦科再造膠囊), Dingkun Dan, and Fufang Xuanju Capsules (復(fù)方玄駒膠囊).The oral Chinese patent medicines combined with conventional therapy can effectively improve the clinical efficacy of the treatment of PCOS, with good safety. However, limited by the quality and quantity of literature included in this study, large samples and high-quality trials are still needed to further verify the results.

Chinese patent medicine; polycystic ovary syndrome; network Meta-analysis; efficacy; safety; Fukezaizao Capsules; Fufang Xuanju Capsules; Kuntai Capsules; Qilin Pills; Peikun Pills; Dingkun Dan; Bailing Capsules; Danshentong Capsules; Honghua Xiaoyao Tablets

R285.64

A

0253 - 2670(2022)23 - 7477 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.019

2022-05-11

國家自然科學(xué)基金項目（81674011）；中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程（CI2021A02404）

郁 悅，博士研究生，研究方向為中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: yuyuemg@126.com

通信作者：劉新敏，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: beijingliuxm@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]