腫瘤患者支持治療的進(jìn)展

鄧婷 巴一

腫瘤支持治療是與手術(shù)、化療和放療并重的治療手段。歐美地區(qū)國家腫瘤支持治療起步較早，發(fā)展相對(duì)成熟，已逐漸成為一門完整的學(xué)科。中國的腫瘤支持治療起步晚，許多醫(yī)院仍偏重抗腫瘤治療，輕視腫瘤支持治療。大部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)腫瘤患者支持治療的概念、意義和發(fā)展仍不十分明確。同時(shí)，患者及家屬對(duì)于支持治療的認(rèn)識(shí)度也不夠，對(duì)療效的重視需求程度遠(yuǎn)超于支持治療。隨著社會(huì)進(jìn)步以及人們追求更高的生存質(zhì)量，我國的腫瘤支持治療必將面臨飛躍式的發(fā)展。本文擬就腫瘤患者支持治療的基本現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤支持治療的概念

1.1 腫瘤支持治療的定義

早期的腫瘤支持治療與姑息治療的概念是混淆的。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展和認(rèn)知的提高，支持治療與姑息治療分別有了各自不同的定義。1993年Senn[1]首次對(duì)腫瘤支持治療進(jìn)行了定義，對(duì)腫瘤支持治療描述為一個(gè)“保護(hù)傘”，除了抗腫瘤治療之外，還涵蓋患者各方面的需求，從而最大限度地提高患者的生存質(zhì)量。2008年腫瘤支持治療多國協(xié)作組（MASCC）對(duì)支持治療進(jìn)行定義：支持治療是預(yù)防和管理癌癥及其治療的不良反應(yīng)，包括從診斷開始到治療以及治療結(jié)束后的整個(gè)過程中對(duì)生理、心理癥狀以及治療不良反應(yīng)的管理。加強(qiáng)康復(fù)、預(yù)防二次腫瘤、生存狀態(tài)和臨終關(guān)懷也是支持治療的組成部分[2]。這一定義至今仍被廣泛認(rèn)可和使用。

1.2 腫瘤支持治療的內(nèi)涵

根據(jù)MASCC 定義，腫瘤支持治療包括從腫瘤診斷開始一直到生命結(jié)束的全程，支持治療的對(duì)象不但包括正在患病的腫瘤患者本人，還包括抗腫瘤治療結(jié)束后的腫瘤幸存者以及家庭照料者等，其具體內(nèi)涵包括腫瘤癥狀和治療相關(guān)并發(fā)癥的處理，以及心理、精神、社會(huì)、家庭、信仰、情感、經(jīng)濟(jì)等各個(gè)方面全方位的管理[3-4]。因此，腫瘤支持治療涉及的不只是一個(gè)學(xué)科，而是多學(xué)科的共同協(xié)作。參與的人員涉及廣泛，不僅包括腫瘤專業(yè)的醫(yī)師，還有相關(guān)不良反應(yīng)涉及的各個(gè)專業(yè)醫(yī)師和社區(qū)醫(yī)生，以及營養(yǎng)師、心理治療師、社工、宗教人士等。從廣義的角度而言，腫瘤患者抗腫瘤治療后返回正常生活，需要的是全社會(huì)的接納和認(rèn)可。

2 腫瘤支持治療的意義

上述涉及到腫瘤支持治療的內(nèi)涵的深度與廣度，其現(xiàn)實(shí)意義必然是提高患者治療的療效和生存質(zhì)量，以及家庭照料者的生活質(zhì)量。早在2010年有研究證實(shí)在非小細(xì)胞肺癌中，支持治療可以延長2.7 個(gè)月的中位生存期，并能改善患者抑郁癥狀[5]。研究證實(shí)，腫瘤支持治療可改善患者生存質(zhì)量和延長生存期中的價(jià)值[6]，因此腫瘤支持治療不僅是輔助，更是增加療效的治療模式。其次，從家庭層面而言，有研究證實(shí)支持治療可以降低家庭照料者在腫瘤患者在確診后、死亡前6 個(gè)月以及死亡前3 個(gè)月時(shí)的不良情緒[7]。而家庭照料者可以直接影響腫瘤患者治療的進(jìn)程。再次，從醫(yī)療資源層面考量，加強(qiáng)腫瘤支持治療能降低20%左右的30 天內(nèi)再次就診率、縮短平均住院時(shí)間等[8-9]。這對(duì)于節(jié)約國家有限的醫(yī)療資源，整合不同層級(jí)的醫(yī)療服務(wù)有著極為重要的意義。

3 腫瘤支持治療的進(jìn)展

3.1 腫瘤支持的整合治療模式

腫瘤支持治療有三種常見的運(yùn)行模式：獨(dú)立治療模式（solo practice model）是腫瘤醫(yī)師負(fù)責(zé)處理腫瘤患者出現(xiàn)的所有需要支持治療的問題，其缺點(diǎn)是由于腫瘤醫(yī)師專業(yè)知識(shí)的局限性，患者很多問題可能得不到恰當(dāng)?shù)奶幚?；?lián)合治療模式（congress practice model）是腫瘤醫(yī)師將患者出現(xiàn)的的問題轉(zhuǎn)診給相關(guān)專業(yè)的專家處理，其缺點(diǎn)是專業(yè)知識(shí)的片面化，缺少對(duì)多學(xué)科協(xié)作的理解，各個(gè)亞專業(yè)醫(yī)師往往只專長于本專業(yè)。目前腫瘤支持更傾向整合治療模式（integrated care model），即腫瘤醫(yī)師與支持治療各亞專業(yè)組成支持治療團(tuán)隊(duì)，互相協(xié)作。該模式可以使患者得到全面、整體的支持治療服務(wù)，提高醫(yī)療效率[4,10]。2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南推薦腫瘤支持治療的多學(xué)科診療（multidisciplinary team，MDT）形式，指出支持治療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)由內(nèi)科姑息學(xué)專家、腫瘤?？谱o(hù)士、全科醫(yī)師、營養(yǎng)師、心理腫瘤學(xué)家、社會(huì)工作者、理療師、藥師、家庭照料者、志愿者以及其他等共同組成[11]。2021年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表其開展的一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，證實(shí)營養(yǎng)與心理組成的聯(lián)合支持治療在抗腫瘤治療的基礎(chǔ)上可以使晚期食管胃癌患者的生存期從11.9 個(gè)月延長至14.8 個(gè)月，降低32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。此結(jié)果可以媲美部分新藥的療效，且成本低，患者生存質(zhì)量高，實(shí)現(xiàn)了療效與生存質(zhì)量的雙重收益。但支持治療的MDT 模式對(duì)醫(yī)院及治療團(tuán)隊(duì)的要求較高，廣泛推廣尚需時(shí)日。

3.2 以患者為中心的支持治療

3.2.1 以患者為中心的個(gè)體化支持 以患者為中心的治療模式已被廣泛認(rèn)同，但是在臨床實(shí)踐中，患者很難區(qū)別腫瘤本身及治療的不良反應(yīng)，以及其他疾病引起的不適；在與醫(yī)護(hù)溝通中，表達(dá)能力的差異也阻礙了醫(yī)護(hù)人員全面地去處理患者各方面的主訴。同時(shí)，由于生存質(zhì)量本身具有主觀性和多維性的特征，腫瘤患者可能具有個(gè)體化的癥狀和體征；且隨著疾病的進(jìn)程發(fā)生變化，因此腫瘤患者的支持治療需要以患者為中心的個(gè)體化[11，13]。

從另一個(gè)角度來看，腫瘤患者自身和醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者生存質(zhì)量的評(píng)估可能存在差異，比如對(duì)疲勞、食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等癥狀評(píng)估可能不一致[14-15]。在一項(xiàng)對(duì)44 例參加Ⅱ期臨床試驗(yàn)的肺癌患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)醫(yī)師未參考患者主訴癥狀時(shí)，會(huì)丟失近50%的癥狀[16]。重視患者主訴是以患者為中心的支持治療的基礎(chǔ)。2018年ESMO 指南明確指出要開展以患者為中心的支持治療，并強(qiáng)烈推薦使用患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcomes，PROs）[11]。

3.2.2 開展以PROs 為基礎(chǔ)的臨床研究 美國食品和藥物管理局（FDA）將PROs 定義為未經(jīng)過醫(yī)師或其他人解釋，直接來自患者的有關(guān)其健康狀況的任何方面的信息。近年來，國際上陸續(xù)開展了以PROs 為基礎(chǔ)的系列臨床研究，并取得了一定的進(jìn)展。2017年一項(xiàng)研究[17]顯示入組了766 例實(shí)體瘤患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和常規(guī)治療聯(lián)合數(shù)字化PRO（ePRO）系統(tǒng)組，患者自報(bào)12 種常見癥狀，結(jié)果顯示與常規(guī)對(duì)照組相比，聯(lián)合ePRO 系統(tǒng)組可以延長5.2 個(gè)月的中位生存時(shí)間，降低7%的急診就診率。說明重視PROs 對(duì)整個(gè)治療療效都產(chǎn)生了重要作用。目前，收集PROs 數(shù)據(jù)也逐漸成為臨床研究中評(píng)價(jià)療效和藥物安全性的重要組成部分。2018年Checkmate-214 研究公布以PROs 作為探索性終點(diǎn)的陽性結(jié)果[18]。中國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心于2021年9月發(fā)布了《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，提示開展以PROs 為基礎(chǔ)的臨床研究將是未來腫瘤支持治療中的重要研究方向。

3.3 腫瘤支持治療的全程化管理

3.3.1 支持治療與腫瘤的早期整合 腫瘤支持治療包括從腫瘤診斷至生命結(jié)束的全程。越來越多的證據(jù)表明在腫瘤診斷的初始階段，即應(yīng)積極進(jìn)行支持干預(yù)。Bubis 等[19]對(duì)2007年1月至2014年12月在確診為癌癥且生存至少1年的120 745 例癌癥患者中，共診斷出729 861 個(gè)癥狀，而且大多數(shù)癥狀都是在診斷后的第1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的。另外，Hirparaa 等[20]在11 075例確診為Ⅰ～Ⅲ期肺癌的患者中發(fā)現(xiàn)，在其確診后的12 個(gè)月內(nèi)存在69 440 個(gè)不同的癥狀，乏力最常見，其次為呼吸困難、體力狀態(tài)差等。說明即使是新確診的非轉(zhuǎn)移性腫瘤，同樣應(yīng)盡早進(jìn)行支持治療干預(yù)。2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）更新建議對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者應(yīng)該在診斷初期就將支持治療整合入標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療決策中。而實(shí)際上，該建議對(duì)于所有腫瘤患者（包括早期）均適用。

3.3.2 關(guān)注腫瘤幸存者階段 目前廣為接受的腫瘤幸存者/幸存者階段的定義是美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）制定的：指從腫瘤患者完成積極的抗腫瘤治療后開始，一直至生命結(jié)束后的全過程。腫瘤幸存者包括已經(jīng)治愈的腫瘤患者和姑息治療后病情穩(wěn)定并接受維持治療的患者[21]。腫瘤幸存者數(shù)目龐大，到2040年預(yù)計(jì)美國將達(dá)到2 600 萬，澳大利亞為190 萬[22]。有研究顯示腫瘤幸存者的生理、心理、情感、社會(huì)功能均低于正常，30%以上的腫瘤幸存者可能存在各種癥狀[23-24]。一項(xiàng)研究通過PROs 的形式，讓腫瘤幸存者從個(gè)人的角度反映存在的問題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20%的幸存者在治療結(jié)束6 個(gè)月后仍對(duì)未來不確定，60%治療結(jié)束時(shí)未被滿足的需求在6 個(gè)月后并未得到改善[25]。美國國家癌癥研究所（NCI）等多種機(jī)構(gòu)推薦應(yīng)該根據(jù)腫瘤的類型、既往治療的方法、患者的自身特征以及其他因素等對(duì)腫瘤幸存者制定個(gè)體化的支持治療策略[26-27]。由于腫瘤幸存者數(shù)目龐大，涉及內(nèi)容寬泛，仍是未來研究的重點(diǎn)，需要全社會(huì)的關(guān)注。

3.4 腫瘤支持治療的數(shù)字化發(fā)展

癌癥發(fā)病率的升高和患者生存期的延長，導(dǎo)致現(xiàn)存腫瘤患者數(shù)目較前有了明顯增加。而相較于有限的醫(yī)療資源，患者與醫(yī)護(hù)間溝通不足的矛盾也日益明顯。一份調(diào)查[28]顯示醫(yī)師每天僅有27%的時(shí)間直接用于與患者面對(duì)面臨床交流，而用于電子病歷與文書工作的時(shí)間占52.9%；有一部分醫(yī)師需要每晚加班1～2 h來完成電子病歷。中國的醫(yī)務(wù)人員工作可能更為繁忙，與住院患者的溝通交流不夠，門診及院外患者的情況更不樂觀。

“數(shù)字健康（eHealth）”的發(fā)展為腫瘤支持治療的實(shí)施提供便捷途經(jīng)。數(shù)字健康包括遠(yuǎn)程醫(yī)療（telemedicine）、遠(yuǎn)程監(jiān)控（remote monitoring）、移動(dòng)醫(yī)療（mHealth）和一般醫(yī)療互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)（internet technology）等。近年來，數(shù)字醫(yī)療的應(yīng)用在腫瘤支持治療中進(jìn)行了一系列嘗試[29]。Greer 等[30]開展的一項(xiàng)研究隨機(jī)入組了145 例晚期癌癥患者，試驗(yàn)組使用針對(duì)焦慮的定制認(rèn)知行為療法移動(dòng)應(yīng)用程序，對(duì)照組使用常規(guī)平板的移動(dòng)健康教育程序，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，嚴(yán)重焦慮人群在使用定制認(rèn)知行為療法后緩解更為有效，而一般人群無顯著性差異。另一項(xiàng)荷蘭的隨機(jī)對(duì)照研究[31]入組了462 例完成抗腫瘤治療后的腫瘤幸存者，409 例完成6 個(gè)月的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)數(shù)字化干預(yù)可以明顯降低抑郁和乏力，對(duì)情感和社會(huì)功能也有一定的影響等。同時(shí)，數(shù)字醫(yī)療還具有明顯降低醫(yī)療費(fèi)用的優(yōu)勢(shì)[32]。目前該領(lǐng)域的研發(fā)仍在進(jìn)行中，是極具潛力的輔助手段。

4 結(jié)語與展望

腫瘤支持治療內(nèi)容廣泛，是腫瘤治療的重要組成部分，對(duì)于延長患者生存期、改善生存質(zhì)量、節(jié)約醫(yī)療成本等均具有重要意義。在學(xué)科發(fā)展上，腫瘤支持治療大學(xué)科逐漸向精細(xì)化發(fā)展，如歐美國家和地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了腫瘤心臟毒理學(xué)、腫瘤神經(jīng)毒理學(xué)、腫瘤心理學(xué)等更細(xì)的學(xué)科分支；同時(shí)，應(yīng)更多探索基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化與臨床的結(jié)合，如惡病質(zhì)機(jī)制、神經(jīng)毒性的機(jī)制甚至唾液減少的機(jī)制和治療等；在管理模式上，腫瘤支持治療也將逐漸形成“家庭-社區(qū)-醫(yī)院”的三級(jí)管理模式，但提升基層醫(yī)院和家庭的護(hù)理水平，維持整體的一致性，依舊任重道遠(yuǎn)。隨著整個(gè)社會(huì)對(duì)腫瘤支持治療認(rèn)知的提高，相信我國的腫瘤支持治療將有飛躍式的發(fā)展。