中藥有效組分(成分)防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

鄧楚珺，陳慧澤，孟勝喜

阿爾茨海默病是一種以β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑、Tau蛋白異常積聚形成神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少甚至丟失為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病[1]。目前阿爾茨海默病是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，全球超過(guò)3 500萬(wàn)例阿爾茨海默病病人，且隨著老齡化加重患病人群不斷增加[2]。近年來(lái)，中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)、多通路、多層次作用的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，且副作用小等，越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注和重視?，F(xiàn)綜述防治阿爾茨海默病的中藥有效組分(成分)，為中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病提供新思路、方法和手段。

1 黃酮類

1.1 牛膝黃酮 阿爾茨海默病病人常有神經(jīng)系統(tǒng)氧化毒性物質(zhì)累積。有研究顯示，牛膝黃酮能顯著減少M(fèi)n-超氧化物的分解活性，并減少谷胱甘肽(GSH)分解，恢復(fù)大腦皮層自由基水平，從而抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物累積，改善大鼠認(rèn)知功能[3]。

1.2 染料木素 BACE抑制劑及鈣調(diào)蛋白相關(guān)調(diào)節(jié)可減少突觸Aβ產(chǎn)生，改善突觸功能。染料木素(GS)可調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白4(CAMK4)從而抑制β-分泌酶(BACE1)。除調(diào)節(jié)突觸功能外，GS可下調(diào)磷酸酶PP2A癌性抑制物(CIP2A)，調(diào)節(jié)下游產(chǎn)物PP2A的Tau蛋白過(guò)磷酸化作用[4-5]。GS抗阿爾茨海默病作用通過(guò)上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)基因表達(dá)，下調(diào)Bax基因表達(dá)，減少細(xì)胞色素C等凋亡因子釋放，從而調(diào)節(jié)Aβ毒性造成的神經(jīng)元凋亡。雌激素降低可多方面作用于阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的發(fā)展，GS是一種植物源性雌激素，可減少遞質(zhì)損失[6]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)突觸形成和血腦屏障功能，在阿爾茨海默病進(jìn)程中促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞功能。GS可影響星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)激活RXR/過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)二聚體受體，從而增加載脂蛋白(Apo)E釋放，以促進(jìn)Aβ清除[7]。

1.3 黃芩素 黃芩素與Aβ結(jié)合以抑制更具毒性、更難以分解的寡聚化及纖維Aβ形成，從而減少Aβ對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞毒性[8]。保護(hù)突觸功能的藥物在阿爾茨海默病治療中發(fā)揮作用。黃芩素可上調(diào)乙酰膽堿(Ach)及乙酰膽堿受體(nAChR)，保護(hù)突觸功能，在阿爾茨海默病活體模型中顯示出改善行為紊亂的作用。阿爾茨海默病毒性物質(zhì)累積常導(dǎo)致大量神經(jīng)元凋亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知缺陷。黃芩素可限制核因子κB(NF-κB)活化，降低Bax和Caspase-3表達(dá)水平，抑制神經(jīng)元凋亡，從而逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病病理進(jìn)程[9-10]。

1.4 甘草素 黃酮家族的甘草素是單胺氧化酶(MAO)系統(tǒng)的可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，具有抑制Tau蛋白聚集及Aβ錯(cuò)誤折疊抑制的作用[11-12]。甘草素通過(guò)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)及NF-κB信號(hào)通路，減少凋亡相關(guān)因子釋放，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ寡聚體(AβO)誘導(dǎo)的炎癥凋亡，并將促炎、增加氧化應(yīng)激的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎、吞噬有害物及細(xì)胞碎片的M2型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)Aβ清除，保留神經(jīng)元功能[13-14]。研究表明，甘草素的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)乙酰膽堿酯酶(AchE)有一定的抑制作用，可保護(hù)突觸，改善認(rèn)知[15]。

1.5 淫羊藿苷 淫羊藿苷是一種黃酮苷類化合物，通過(guò)上調(diào)鈣調(diào)蛋白和下調(diào)NF-κB信號(hào)通路，發(fā)揮抗氧化損傷作用。淫羊藿苷通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)/酪氨酸激酶受體B(TrkB)/蛋白激酶B(Akt)通路改善突觸可塑性，逆轉(zhuǎn)突觸功能相關(guān)蛋白的丟失[16]。淫羊藿苷通過(guò)上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬相關(guān)功能，即增加長(zhǎng)壽蛋白6(Sirt6)、膜型自噬相關(guān)蛋白LC3(LC3-Ⅱ)，降低磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表達(dá)，改善突觸傳遞功能，從而發(fā)揮良好的改善認(rèn)知學(xué)習(xí)功能的作用[17]。

1.6 黃芪皂苷 黃芪皂苷具有良好的突觸保護(hù)作用，能促進(jìn)海馬體PPARγ激活，抑制了AβO誘導(dǎo)的BDNF減少，增加突觸后膜上支架shank蛋白，從而誘導(dǎo)突觸形成，緩解阿爾茨海默病早期病理改變，減輕突觸及神經(jīng)元損傷，改善小鼠空間記憶及新物體識(shí)別能力[18-19]。

2 苷 類

2.1 天麻素 天麻素具有良好的抑制Aβ生成、Tau蛋白產(chǎn)生的作用。除減少毒性物質(zhì)累積外，天麻素神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能是通過(guò)抑制雙鏈RNA依賴的蛋白質(zhì)激酶(PKR)/真核生物起始因子2(eIF2)通路，或降低糖原合成酶激酶-3(GSK3)活性，調(diào)節(jié)炎性因子及凋亡因子生成，減少神經(jīng)元凋亡相關(guān)的損失[20-21]。天麻素促進(jìn)富含血管生長(zhǎng)因子微囊的產(chǎn)生，促進(jìn)神經(jīng)再生及修復(fù)[22]。

2.2 紅景天苷 阿爾茨海默病病人常有凋亡基因表達(dá)及內(nèi)源性細(xì)胞程序性死亡增加。調(diào)節(jié)線粒體能量代謝相關(guān)通路從而顯著減少神經(jīng)元損失。紅景天苷除具有良好的炎癥調(diào)節(jié)作用外，還可上調(diào)海馬體中長(zhǎng)壽蛋白1(SIRT1)及蛋白激酶C(PKC)表達(dá)，通過(guò)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)/Akt信號(hào)通路，抑制下游抑制Bax表達(dá)，調(diào)節(jié)線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用[23-24]。紅景天苷可增加煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)水平和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成，上調(diào)p-GSK-3β水平，通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝減少Tau磷酸化[25]。

2.3 梔子苷 已證實(shí)糖代謝異常是阿爾茨海默病早期識(shí)別標(biāo)識(shí)，減輕胰島素抵抗水平可改善早期認(rèn)知障礙。梔子苷可增強(qiáng)胰島素在神經(jīng)元細(xì)胞中PI3K/Akt通路動(dòng)員GSK-3β磷酸化中的作用，并降低Tau磷酸化水平。梔子苷能下調(diào)JAK2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)磷酸化，影響Toll樣受體4(TLR4)/NF-κB通路，調(diào)節(jié)α-分泌酶和BACE1表達(dá)水平，提示梔子苷可能通過(guò)瘦素相關(guān)信號(hào)調(diào)節(jié)Aβ1-42產(chǎn)生[26-27]。梔子苷通過(guò)Akt/mTOR途徑，上調(diào)LC3-Ⅱ和自噬，基因Beclin1，證明梔子苷可增強(qiáng)自噬減少斑塊沉積[28]。

梔子苷除抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)過(guò)度激活外，還可抑制AβO的毒性作用，改善線粒體密度和形態(tài)異常，增加突觸密度和可塑性[29]。梔子苷可增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)突觸傳遞效率，從而改善學(xué)習(xí)和空間記憶力[30]。

2.4 人參皂苷 人參皂苷Re及人參皂苷Rb1均可通過(guò)PPARγ途徑降低BACE1水平，具有良好的神經(jīng)元保護(hù)作用[31]。人參皂苷Rb1可上調(diào)Nrf2及抗氧化酶系統(tǒng)的HO-1和NQO1基因表達(dá)，加強(qiáng)抗氧化及自由基清除[32]。人參皂苷Re及人參皂苷Rg2有相似作用[33-34]。除減輕自由基誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡外，人參皂苷Rb1能減少星型膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善神經(jīng)元和尼氏體。人參皂苷Rb1可將APP的淀粉樣蛋白生成過(guò)程變?yōu)榉堑矸蹣拥鞍咨蛇^(guò)程，減少斑塊沉積[35]。除以上作用外，人參皂苷Rb1可上調(diào)海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR1)和胰島素降解酶(IDE)表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性，從而改善認(rèn)知下降[36]。

3 酚 類

3.1 姜黃素 姜黃素降低細(xì)胞小窩的蛋白標(biāo)志物aveolin-1，增加磷酸化PI3K、AKT表達(dá)，減少APP切割成Aβ和抑制Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化[37]。自噬是細(xì)胞自我挽救的途徑，而阿爾茨海默病病人因長(zhǎng)期存在的致病因素，存在過(guò)度自噬導(dǎo)致神經(jīng)元損失的情況。姜黃素能改善自噬，通過(guò)減輕線粒體功能障礙，增加溶酶體Ca2+水平，下調(diào)自噬小體及自噬溶酶體標(biāo)志物調(diào)，其機(jī)制可能與TRPLML1基因及其下游mTOR/S6K信號(hào)通路激活有關(guān)[38-39]。相關(guān)研究表明，自噬在神經(jīng)系統(tǒng)的作用是多樣的，一些特殊伴侶介導(dǎo)的自噬起到毒性物質(zhì)清除的作用，對(duì)其抑制可能產(chǎn)生不良影響，姜黃素在此方面尚缺乏相關(guān)研究。

除抗炎、減少自噬外，低劑量姜黃素具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。低劑量姜黃素降低了CD33和增加了TREM2的表達(dá)及AMPK的激活，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞生存和活化，減少了吞噬標(biāo)志物CD68和Arg1表達(dá)，通過(guò)CAMKKβ依賴性AMPK信號(hào)通路抑制了M1，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞向淀粉樣斑塊的遷移和吞噬[40]。其作用與抗Aβ疫苗類似[41]。

3.2 大黃酚 大黃酚通過(guò)抑制促凋亡因子和活性氧生成，抑制動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1)去磷酸化下調(diào)谷氨酸誘導(dǎo)的線粒體裂變，調(diào)節(jié)線粒體介導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡[42]。大黃酚能降低阿爾茨海默病大鼠海馬區(qū)的CAM、CaMKK、p-CaMKⅣ水平，通過(guò)抑制Tau異常磷酸化并減少Tau蛋白傳播增殖，提高阿爾茨海默病大鼠記憶能力[43]。大黃酚抗氧化、抗炎和抗纖維化作用可能受Nrf2表達(dá)調(diào)控，在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的抗認(rèn)知衰退、調(diào)節(jié)腦能量代謝的作用[44]。

4 酚酸類

4.1 原兒茶酸 原兒茶酸減少了Tau蛋白異常磷酸化，抑制Aβ聚集，減少了毒性物質(zhì)的累積[45]。有研究顯示，原兒茶酸可降低腦、腎和肝組織的脂質(zhì)過(guò)氧化和一氧化氮水平，下調(diào)腦內(nèi)炎癥介質(zhì)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2(COX-2)[46]。Beclin1是自噬的標(biāo)志蛋白，除抗氧化外，原兒茶酸可增加Beclin1表達(dá)水平，提示其改善空間記憶力的機(jī)制可能與自噬有關(guān)[47]。

4.2 綠原酸 綠原酸可提高抗氧化酶活性，降低三磷酸腺苷(ATP)水解速率及AchE活力[48-49]。其抗氧化作用可能通過(guò)增加核因子e2相關(guān)因子及其靶向酶的表達(dá)、螯合金屬離子保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激，從而減輕阿爾茨海默病海馬記憶損傷、Aβ積累、氧化應(yīng)激、線粒體損傷和核固縮[50]。綠原酸減少了活化小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子的釋放，并減弱了NF-κB蛋白活化，提示其調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的作用。

4.3 阿魏酸 BACE1是Aβ生成的關(guān)鍵酶之一，兼有破壞記憶形成相關(guān)因子活性的作用，BACE1異常升高是阿爾茨海默病重要的病因之一。已有研究證實(shí)，阿魏酸可作為BACE1調(diào)節(jié)劑治療阿爾茨海默病，可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少炎性因子釋放，從而調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞[51]。阿魏酸可恢復(fù)線粒體吞噬所必需線粒體融合的核心成分mitofusin2(Mfn2)蛋白表達(dá)，減緩Drp-1依賴的線粒體裂變和凋亡，顯示其調(diào)節(jié)阿爾茨海默病能量代謝、減少凋亡自噬的潛力[52]。

5 酯 類

5.1 沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG) 有研究顯示，Tau蛋白依靠NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)激活NLRP3炎性小體，促進(jìn)促炎因子釋放，此機(jī)制發(fā)現(xiàn)其是阿爾茨海默病的致病因素之一。EGCG可能通過(guò)TLR4/NF-κB通路抑制NLRP3和Caspase-11依賴的炎性小體激活[53]。EGCG使阿爾茨海默病的早期血清診斷標(biāo)志物如miR-125b、miR-9和miR-191-5p等水平發(fā)生逆轉(zhuǎn)，顯示了其早期干預(yù)的可能作用。EGCG一方面激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的ERK/PI3K通路，抑制Aβ降解腦啡肽酶(NEP)；另一方面，EGCG促進(jìn)PPARγ表達(dá)，從而抑制BACE1生成，增加α-分泌酶水平，從來(lái)源與去路減輕大腦Aβ負(fù)荷[54-56]。

5.2 西紅花苷 阿爾茨海默病病人胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)受損是公認(rèn)的阿爾茨海默病大腦氧化應(yīng)激增強(qiáng)、自由基形成并最終導(dǎo)致神經(jīng)元退化的主要因素之一。西紅花苷可抑制活性氧積累和鈣離子過(guò)載，促進(jìn)抗氧化酶表達(dá)，增加p-PKB和p-mTOR水平，減輕了線粒體功能障礙[57]。其抗炎作用不通過(guò)抑制NF-κB核移位，而是阻斷了脂多糖激活小膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮產(chǎn)生及炎性因子表達(dá)，促使小膠質(zhì)細(xì)胞絲狀偽足形成，發(fā)揮吞噬作用[58]。西紅花苷可降低凋亡因子表達(dá)水平，升高BDNF表達(dá)，顯著增加海馬神經(jīng)元密度[59]。西紅花苷逆轉(zhuǎn)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)、CEBP同源蛋白(CHOP)升高表達(dá)作用，提示可能通過(guò)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善神經(jīng)元凋亡[60]。

6 小結(jié)與展望

中藥組分(成分)因結(jié)構(gòu)明確、作用機(jī)制清晰等特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，在防治阿爾茨海默病方面發(fā)揮著重要的作用，且已受到廣泛關(guān)注。中藥有效組分(成分)通過(guò)減少毒性物質(zhì)產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)細(xì)胞，保護(hù)神經(jīng)-突觸功能等多樣機(jī)制，達(dá)到改善阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的目的。中藥有效組分(成分)多數(shù)具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的植物源性化合物，其作用機(jī)制具有各自的特點(diǎn)，如黃酮及酚酸類的特征基團(tuán)可結(jié)合游離的金屬離子，在清除氧自由基及抗氧化方面有顯著作用，可一定程度保護(hù)突觸相關(guān)功能；酯類化合物可調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體代謝相關(guān)通路，改善細(xì)胞氧化磷酸化水平，具有調(diào)節(jié)凋亡的作用；酚類化合物具有良好的雙向調(diào)節(jié)自噬作用，使其在清除毒性物質(zhì)同時(shí)對(duì)神經(jīng)元功能有一定的保護(hù)作用。一些有效組分在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)具有相似的結(jié)構(gòu)的功能，如黃芩素、天麻素、梔子苷、甘草素等均具有抑制Aβ聚集及Tau磷酸化的作用，提示化合物基團(tuán)及其在體內(nèi)的代謝方式與其發(fā)揮抗阿爾茨海默病作用相關(guān)。通過(guò)腦腸軸可保護(hù)認(rèn)知水平，提示了抗阿爾茨海默病中藥有效組分(成分)可能通過(guò)全身作用發(fā)揮療效。

大量研究證實(shí)多種中藥有效組分(成分)具有多靶點(diǎn)、多層次、多通路防治阿爾茨海默病的效應(yīng)，但作用機(jī)制尚未完全明確。目前相關(guān)研究相對(duì)局限，缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)欠充分；缺乏系統(tǒng)、全面、深入的研究。今后基于現(xiàn)代科技方法、手段和技術(shù)，如系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、3D打印技術(shù)等，在中藥有效組分(成分)防治阿爾茨海默病方面進(jìn)一步加大研究的深度、力度和維度，增加循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，提高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度，為中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病提供新思路、方法和策略。