鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對血壓的影響及可能機(jī)制

秦周游，張 虹

高血壓和糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，2017年中國居民營養(yǎng)與慢性病報(bào)告顯示，18歲以上的我國高血壓和糖尿病患病率分別為25.2%和9.7%[1]。糖尿病和高血壓并存顯著增加了冠心病、左室肥厚、充血性心力衰竭和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[2]。高血壓與糖尿病的病理生理有多種共同機(jī)制，采用生活方式干預(yù)和藥物降低血壓及血糖是高血壓和糖尿病病人降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的主要目標(biāo)[3]。除了常規(guī)降血壓類藥物，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)雖然不屬于降壓藥物，但許多研究發(fā)現(xiàn)其具有一定的降壓作用，可能有助于糖尿病合并高血壓病人的治療。現(xiàn)綜述SGLT2i降低血壓的臨床應(yīng)用及可能機(jī)制。

1 SGLT2i降壓的可能機(jī)制

1.1 滲透利尿、利鈉促進(jìn)容量管理 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)是一種位于近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)超過90%的葡萄糖重吸收，基本所有經(jīng)腎臟過濾的葡萄糖均在近曲小管重吸收，SGLT2i通過非胰島素依賴性增加尿葡萄糖排泄機(jī)制，降低血漿葡萄糖濃度，同時具有鈉尿、利尿作用[4]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示，通過利鈉、利尿作用使得血壓和血漿體積減小[5]。一項(xiàng)研究納入40例慢性腎臟病病人，分別使用達(dá)格列凈、常規(guī)速尿劑、血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦，治療前和治療第7天測定體液量，結(jié)果顯示，3組體重均明顯下降，尿量連續(xù)7 d均增加，且體液量的減少主要來自細(xì)胞外液，但達(dá)格列凈在減少體液量方面作用劣于速尿劑，但大于托伐普坦[6]。另一項(xiàng)研究比較了SGLT2i與氫氯噻嗪對血壓的影響，結(jié)果顯示，SGLT2i降低白晝血壓較夜間血壓有效，無論SGLT2i劑量，病人動態(tài)血壓下降幅度是相似的，呈平坦的劑量-反應(yīng)關(guān)系，降壓作用與低劑量氫氯噻嗪(每日12.5～25.0 mg)相近，而氫氯噻嗪的降壓效果呈劑量依賴型[7]。

1.2 有效的體重減輕 肥胖與高血壓有關(guān)，通過各種機(jī)制升高血壓，包括交感神經(jīng)過度激活、脂肪細(xì)胞分泌促炎性脂肪因子(瘦素、血管緊張素原、醛固酮和纖溶酶原激活物抑制劑-1)、增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性、胰島素抵抗及睡眠呼吸暫停綜合征等[8]，SGLT2i證實(shí)可降低體重。一項(xiàng)為期12周的研究中，50 mg、100 mg和300 mg卡格列凈在非糖尿病超重或肥胖病人中與基線體重相比，減輕了2～3 kg，與安慰劑相比減輕了1.0～1.5 kg[9]。另一項(xiàng)研究顯示，卡格列凈可減輕2型糖尿病病人體重[10]，所以無論是否存在糖尿病，SGLT2i均具有一定的減重作用，減重的機(jī)制與尿糖排泄導(dǎo)致能量損失有關(guān)，從尿液葡萄糖排泄的能量損失約每日837.17 kJ，導(dǎo)致1年內(nèi)體重減少>10 kg，有些病人體重減輕范圍僅為1～3 kg，可能由代償性貪食引起。SGLT2i減重的其他機(jī)制還包括刺激脂解和脂質(zhì)氧化、減少胰島素劑量(胰島素是一種增重藥物)等[11]。

1.3 改善胰島素抵抗 胰島素抵抗在高血壓中發(fā)揮著重要作用，可能與增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、刺激RAAS導(dǎo)致腎小管鈉再吸收增加、調(diào)節(jié)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)或誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞肥大有關(guān)[12]。一項(xiàng)研究表明，SGLT2i改善了2型糖尿病病人的胰島素抵抗[13]?？赡艿臋C(jī)制：抑制了葡萄糖毒性；減低了體重和熱量；減少了炎癥反應(yīng)；改善了β細(xì)胞的功能；減少了氧化應(yīng)激[14]。

1.4 抑制交感系統(tǒng)活性 交感神經(jīng)過度激活與高血壓的發(fā)生有關(guān)[15]，盡管SGLT2i使血壓和血漿量下降，但未檢測到心率增高，表明交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活動受到抑制[16]。實(shí)驗(yàn)動物研究表明，SGLT2i對鹽處理肥胖和代謝綜合征大鼠血壓和SNS活動的影響，發(fā)生高血壓時伴有異常血壓非杓型的晝夜節(jié)律，SGLT2i組血壓顯著降低，血壓和SNS活動晝夜節(jié)律均趨于正常，但心率未發(fā)生改變[17]。2型糖尿病病人中，SGLT2i誘導(dǎo)的血壓降低不伴有心率顯著增加[18]，可能是SNS被抑制的結(jié)果。

1.5 對RAAS的影響 抑制局部RAAS可能與SGLT2i的降壓作用有關(guān)[19]，腎內(nèi)RAAS的不當(dāng)激活是高血壓發(fā)生的重要原因之一[20]，高血糖干預(yù)可提高近端腎小管細(xì)胞血管緊張素原(AGT)mRNA水平，SGLT2i可能降低人早期近端腎小管細(xì)胞血糖水平和AGT水平。SGLT2i可增加遠(yuǎn)端、近端小管葡萄糖排泄，導(dǎo)致AGT產(chǎn)生增加，SGLT2i對早期近端腎小管細(xì)胞和晚期腎小管細(xì)胞的不同作用決定了其對腎RAAS的不同影響[21]。一項(xiàng)研究顯示，達(dá)格列凈可顯著降低2型糖尿病大鼠尿血管緊張素Ⅱ和AGT水平[22]。另一項(xiàng)研究顯示，卡格列凈可抑制2型糖尿病小鼠腎內(nèi)AGT，并減輕腎臟炎癥和纖維化[23]。對原發(fā)性高血壓病人，采用利尿劑治療可升高血漿腎素活性(PRA)，可能是由于體液流失。SGLT2i誘導(dǎo)的滲透利尿、利鈉及相關(guān)的細(xì)胞外容量和血壓降低可能激活糖尿病全身腎素血管緊張素系統(tǒng)。另一項(xiàng)研究顯示，2型糖尿病病人接受SGLT2i治療后，PRA無明顯變化，采用SGLT2i治療后血漿醛固酮水平無明顯變化，可能是由于醛固酮的產(chǎn)生不僅受到血管緊張素Ⅱ的刺激，還受到其他因素的刺激，如促腎上腺皮質(zhì)激素和鉀。醛固酮水平受采樣條件的影響，由于其是受晝夜節(jié)律驅(qū)動的。SGLT2i的利尿作用通常是短暫的，治療后短期觀察不到[21]。

1.6 改善動脈硬化 動脈硬化和高血壓是相互促進(jìn)的關(guān)系，可增加心血管和腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[24]，尤其糖尿病病人動脈硬化常見，SGLT2i可能通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，減少氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等機(jī)制，降低了糖尿病病人動脈硬化[25]。一項(xiàng)臨床研究表明，應(yīng)用恩格列凈改善了動脈硬化，可一定程度通過抗炎機(jī)制發(fā)揮有益的血管作用[26]。

2 不同SGLT2i降壓作用的臨床試驗(yàn)

對恩格列凈10 mg與安慰劑比較，辦公室收縮壓/舒張壓與基線血壓校正平均值差異為3.9/1.9mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，24 h動態(tài)收縮壓/舒張壓校正平均值差異為3.4/1.4 mmHg；與安慰劑相比，辦公室收縮壓/舒張壓與基線血壓變化校正平均值差異為4.8/1.9mmHg，24h動態(tài)收縮壓/舒張壓校正平均值差異為4.2/1.7 mmHg，恩格列凈治療組24 h動態(tài)血壓下降幅度均大于安慰劑組[27]。

CANVAS項(xiàng)目整合了2項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，共涉及10 142例2型糖尿病和心血管風(fēng)險(xiǎn)高的研究對象，隨機(jī)給予卡格列凈或安慰劑治療，平均隨訪188.2周；與安慰劑相比，卡格列凈組收縮壓/舒張壓平均降低了3.9/1.4 mmHg[28]。

在DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)，17 160例有罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病病人以1∶1比例雙盲隨機(jī)分配，每日接受達(dá)格列凈10 mg或安慰劑治療；治療48個月，與安慰劑比較，達(dá)格列凈使收縮壓/舒張壓降低了2.7/0.7 mmHg[29]。

在DAPA-HF試驗(yàn)中，4 744例心力衰竭病人隨機(jī)接受達(dá)格列凈 10 mg每日1次或安慰劑治療；從基線到8個月，達(dá)格列凈與對照組相比，收縮壓降低了1.3 mmHg[30]。

一項(xiàng)來自韓國的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)評估了伊格列凈治療2型糖尿病的療效，除接受抗高血糖治療外，隨機(jī)給予每日1次的伊格列凈50 mg(73例)或安慰劑(66例)治療；治療第24周，伊格列凈收縮壓/舒張壓略有改善，安慰劑校正后血壓下降1.2/1.3 mmHg[31]。

3 小 結(jié)

糖尿病和高血壓是臨床常見的慢性疾病，常并存，SGLT2i作為新型降糖藥雖然不屬于降血壓類藥物，但通過利尿、利鈉、減重、改善胰島素抵抗等可能機(jī)制降低血壓，尤其是肥胖或糖尿病合并高血壓人群中，與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)使用常規(guī)降壓藥獲益更多。SGLT2i可用于糖尿病合并心血管疾病病人的治療，應(yīng)用SGLT2i可控制糖尿病病人各種危險(xiǎn)因素如血壓、血脂等，顯著降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i可引起低血糖、泌尿及生殖系統(tǒng)感染等不良反應(yīng)，因此，臨床應(yīng)用SGLT2i需根據(jù)病人情況綜合考慮，合理用藥，減少不良反應(yīng)發(fā)生。