冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后雙心疾病的客觀化指征探析及常見中醫(yī)證型的思考

李秋冶，張 馨，賈明瑞，齊 涵，王鳳榮

長(zhǎng)期以來，心血管疾病發(fā)生率及危害性居疾病前列，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植(coronary artery bypass graft，CABG)術(shù)的逐漸成熟，針對(duì)心血管疾病的緊急處置療效顯著提高，心血管疾病病人預(yù)后及生存質(zhì)量得到改善。某些病人行PCI術(shù)和(或)CABG術(shù)后，仍存在心絞痛癥狀，雖然有血運(yùn)重建不理想而殘留狹窄或術(shù)后再狹窄導(dǎo)致疼痛的病人，但相當(dāng)一部分疼痛并非由心血管疾病引發(fā)，疼痛系抑郁和(或)焦慮的軀體化表現(xiàn)，針對(duì)該群體抗抑郁和(或)抗焦慮的治療是更優(yōu)選擇[1]。有研究表明，冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象與焦慮、抑郁有關(guān)[2]，采用抗抑郁及心理干預(yù)治療心血管疾病伴抑郁、焦慮情緒，不僅能改善病人心理及情緒狀態(tài)，還能有效改善心功能，對(duì)病人生存質(zhì)量的提高具有重要的臨床意義[3]。因此，明確冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后心絞痛繼發(fā)抑郁和(或)焦慮情緒障礙病人的客觀化指征，對(duì)明確胸痛原因、指導(dǎo)臨床、制定診療方案具有切實(shí)的臨床意義。基于形神一體觀理念的指導(dǎo)，中醫(yī)藥在軀體疾病并發(fā)或繼發(fā)心理疾病的診治方面具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，以此服務(wù)臨床，以改善病人生存質(zhì)量為目的，以快捷、準(zhǔn)確地識(shí)別該群體，從冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后心絞痛繼發(fā)抑郁和(或)焦慮情緒障礙病人群體的臨床表現(xiàn)出發(fā)，對(duì)該群體對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證候分型進(jìn)行初步探討。

1 生化指標(biāo)

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)

1.1.1 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 5-HT作為調(diào)控情緒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其水平低下與抑郁情緒的發(fā)生有直接關(guān)系[4]。有學(xué)者指出，抑郁不僅表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)功能低下，亦有神經(jīng)遞質(zhì)功能亢進(jìn)者[5]。一項(xiàng)基因研究指出，5-HT啟動(dòng)因子區(qū)域攜帶等位G基因的冠心病病人，抑郁癥狀普遍更嚴(yán)重[6]。多項(xiàng)研究顯示，血液5-HT水平及波動(dòng)幅度可一定程度反映抑郁程度和狀態(tài)，作為診斷抑郁癥及評(píng)價(jià)療效的臨床指標(biāo)[7-8]。從上游產(chǎn)物角度闡明了心血管疾病與抑郁之間的關(guān)系。

1.1.2 去甲腎上腺素(norepinephrine，NE) 多項(xiàng)研究表明，NE水平與抑郁狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，NE水平越低，抑郁癥狀越顯著；血液NE水平越高，病人抑郁評(píng)分改善越明顯[7-8]。NE作為血管活性物質(zhì)，在急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

1.1.3 高香草酸 有學(xué)者指出，高香草酸可作為診斷抑郁癥及評(píng)價(jià)療效的臨床指標(biāo)[7]。張立偉等[9]以大鼠為研究對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)抑郁組大鼠高香草酸水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高香草酸水平可一定程度反映抑郁狀態(tài)和程度，作為臨床診斷抑郁癥的輔助指標(biāo)。

1.1.4 膽堿復(fù)合物及肌醇 一項(xiàng)應(yīng)用三維磁共振氫質(zhì)子波譜 (three-dimension hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，3D1HMRS)和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)研究顯示，抑郁癥組前額葉、豆?fàn)詈撕臀矤詈说裙δ軈^(qū)膽堿復(fù)合物、肌醇絕對(duì)值及膽堿復(fù)合物肌酸、肌醇/肌酸比值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[10]。膽堿、肌醇與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激造成的心血管內(nèi)皮損傷及缺血缺氧密切相關(guān)，即膽堿復(fù)合物及肌醇與PCI術(shù)后心絞痛伴抑郁密切相關(guān)[11]，為臨床識(shí)別抑郁提供了新指標(biāo)。

1.2 特異性蛋白水平

1.2.1 環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB) CREB作為一種核內(nèi)調(diào)控因子，通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用，與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。有研究顯示，抑郁癥病人腦內(nèi)海馬、前額葉等組織CREB表達(dá)下降，多數(shù)抗抑郁藥物通過活化CREB發(fā)揮作用[11-12]。另有研究顯示，CREB通路異常與冠心病發(fā)生密切相關(guān)[13]。從分子角度對(duì)冠心病PCI術(shù)后抑郁的發(fā)生進(jìn)行了解釋。

1.2.2 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 有研究顯示，抑郁病人臨床癥狀及評(píng)分改善越明顯，血清BDNF含量升高幅度越大，即BDNF水平可反映抑郁的改善情況，或作為判斷抗抑郁療效的客觀指標(biāo)[8]。有研究指出，冠心病人群較非冠心病人群血清BDNF含量明顯升高[14]。

從生理學(xué)角度出發(fā)，CREB與BDNF關(guān)系密切，CREB通過增加BDNF基因表達(dá)，達(dá)到維持神經(jīng)細(xì)胞生存、增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生的目的。故而二者臨床意義相近。相較于CREB，作為下游產(chǎn)物的BDNF可直觀反映PCI術(shù)后心絞痛病人抑郁水平及抗抑郁療效。

1.3 細(xì)胞因子 有研究表明，抑郁癥病人血清細(xì)胞因子水平升高是特征性改變之一，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、干擾素(interferon，IFN)-γ及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等不同程度升高[15-17]。瞿秋霜等[18]選擇109例抑郁障礙病人，通過比較治療前后IL-6、IL-10及腫瘤壞死因子(TNF)等標(biāo)志物水平后得到了相似結(jié)論，并提出TNF濃度可作為評(píng)價(jià)老年抑郁障礙療效的指標(biāo)之一。IL-18水平與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[17]。

另一方面，IL、IFN、TNF等細(xì)胞因子與炎癥反應(yīng)的發(fā)生直接相關(guān)，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是心血管疾病發(fā)生的重要機(jī)制，在急性冠脈綜合征的發(fā)生中有負(fù)性作用[19-20]。故對(duì)細(xì)胞因子水平的檢測(cè)，可能對(duì)PCI術(shù)后心絞痛及抑郁的發(fā)生起到預(yù)測(cè)作用。

1.4 血激素水平

1.4.1 糖皮質(zhì)激素 有研究表明，皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素水平可能與抑郁癥的嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。田海華等[17]對(duì)比了120例研究對(duì)象的生化指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、皮質(zhì)醇水平與病人焦慮、抑郁程度呈正相關(guān)。曹保江等[22]研究顯示，皮質(zhì)醇水平對(duì)急性冠脈綜合征預(yù)后及不良事件發(fā)生有顯著影響。

1.4.2 甲狀腺激素 以SD大鼠為研究對(duì)象，以IFN-α制備抑郁模型大鼠，實(shí)施12周后，抑郁組與正常組相比，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)降低，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[23]，得出結(jié)論，即甲狀腺功能減退與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)。

一項(xiàng)針對(duì)腦梗死后抑郁人群的研究顯示，腦梗死后抑郁人群與非抑郁人群相比，甲狀腺激素水平異常持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺激素水平改變，尤其是TSH水平改變，可能參與了抑郁的發(fā)病過程[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程可能與其作用于BDNF前體有關(guān)，并指出可將甲狀腺功能作為指標(biāo)，指導(dǎo)抑郁癥的早期識(shí)別并進(jìn)行診治和干預(yù)[25]。另有研究指出，抑郁狀態(tài)可能與血清抗α-烯醇化酶抗體升高有關(guān)，焦慮狀態(tài)可能與FT3水平在正常范圍內(nèi)相對(duì)升高有關(guān)[26]。對(duì)早期識(shí)別及診斷具有切實(shí)的意義。王國(guó)峰等[27]研究顯示，三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平異?？稍黾永夏旯谛牟〔∪斯跔顒?dòng)脈病變嚴(yán)重程度，且預(yù)后不良，與PCI術(shù)后心絞痛的發(fā)生關(guān)系密切。故可推斷，甲狀腺功能可能成為預(yù)測(cè)心血管疾病伴抑郁的指標(biāo)之一。

1.5 其他生化指標(biāo)

1.5.1 血尿酸 劉啟玲等[28]研究了1 044例病人后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人血尿酸水平較對(duì)照組偏低，其機(jī)制可能與自由基水平升高、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)等有關(guān)。有學(xué)者指出，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄病人血尿酸水平與抑郁自評(píng)量表(SDS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，即存在支架內(nèi)再狹窄的抑郁癥病人血尿酸水平高于正常人[29]。綜合二者的研究結(jié)果得出結(jié)論：不存在支架內(nèi)再狹窄的抑郁癥病人，即冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后心絞痛繼發(fā)抑郁和(或)焦慮情緒障礙病人血尿酸水平低于對(duì)照組，存在支架內(nèi)再狹窄等實(shí)質(zhì)性病變的抑郁癥病人血尿酸水平升高。在鑒別診斷及制定臨床診療方案時(shí)可供參考。

1.5.2 膽紅素 有研究表明，正常人群與輕度抑郁、中重度抑郁人群膽紅素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抑郁組總膽紅素及間接膽紅素水平較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；膽紅素水平可能與抑郁的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究[28]。

1.5.3 血清補(bǔ)體 一項(xiàng)納入550例研究對(duì)象的回歸分析指出，血清補(bǔ)體C1q水平可能參與抑郁癥的發(fā)病，可能受性別因素影響[30]。瞿秋霜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人治療后補(bǔ)體C3水平低于治療前。補(bǔ)體水平變化可能作為鑒別抑郁的一項(xiàng)客觀指標(biāo)。多項(xiàng)研究指出，補(bǔ)體對(duì)評(píng)估心肌損傷程度及冠狀動(dòng)脈事件的預(yù)后具有一定意義[31-32]。檢測(cè)PCI術(shù)后病人補(bǔ)體水平，對(duì)心絞痛再發(fā)及抑郁的發(fā)生均具有臨床意義。

1.5.4 血漿褪黑素 有研究顯示，心臟神經(jīng)官能癥病人血漿褪黑素表達(dá)水平下降，人為補(bǔ)充褪黑素可改善癥狀，并指出補(bǔ)充外源性褪黑素可能是治療心臟神經(jīng)官能癥的一種手段[33]。為臨床識(shí)別冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后心絞痛繼發(fā)抑郁、焦慮提供了一種可能的診斷指征及治療手段。

2 證候分析

一項(xiàng)基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類算法的肝郁脾虛證病人HAMD/漢密爾頓焦慮量表(HAMA)研究顯示，憂郁情緒、精神性焦慮、軀體性焦慮、工作和興趣(減退)、能力減退感、胃腸道癥狀、入睡困難和(或)睡眠不深和(或)早醒、全身癥狀等條目相關(guān)性密切；抑郁和(或)焦慮心境、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、感覺系統(tǒng)癥狀、失眠、緊張、記憶力和(或)注意力障礙等條目具有相關(guān)性，且所有條目出現(xiàn)頻次均較高(>80%)[34]。另有研究表明，血管性抑郁群體中，75%的病人中醫(yī)證候分型以肝郁為主，或夾雜痰凝及脾虛，集中表現(xiàn)為抑郁、焦慮、善太息等[35]。冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后心絞痛繼發(fā)抑郁、焦慮情緒障礙的人群，上述癥狀并非孤立存在，而是以胸悶胸痛、心悸氣短等心血管癥狀為基礎(chǔ)，同時(shí)存在抑郁情緒、精神性焦慮、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、失眠、緊張等，與《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)——胸痹心痛》[36]中提及的痰濁、血瘀、氣滯證的胸膺疼痛、脅肋脹痛、心情憂郁、善太息或胸悶脘痞、急躁易怒、腹脹便溏等癥狀相近。

統(tǒng)觀冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后心絞痛繼發(fā)抑郁和(或)焦慮障礙病人群體的集中表現(xiàn)，胸悶胸痛、心情憂郁為高頻癥狀，常伴隨善太息、入夜刺痛、脘腹脹滿等癥。若一語概之，與胸痹痰瘀互結(jié)證最貼切，痰瘀互結(jié)之胸痹心痛以胸悶痛或刺痛、憂思悲慟、面色黯淡等為核心辨證要點(diǎn)，具有較高的契合度。

若辨而思之，心主血脈，血脈閉阻不通則痛為胸痹的首要病機(jī)和主要分型，然而出于雙心疾病中摻雜情志致病的特殊因素，氣郁為發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。與眾多學(xué)者臨證觀察到的證候呼應(yīng)，氣郁無以正常行血，進(jìn)而加重血瘀，一則加重不通，二則導(dǎo)致不榮，疼痛似乎已成為意料中的結(jié)局。

“百病多由痰作祟”“怪病多痰”，雙心疾病的發(fā)生發(fā)展過程中痰飲發(fā)揮了關(guān)鍵作用，津血同源，氣又能載血載津，在血瘀、氣郁前提下，津液的運(yùn)行較難不受影響：氣機(jī)不暢津液停滯，結(jié)聚則為痰，有形無形之瘀血散于血脈、經(jīng)絡(luò)，阻礙津液輸布，亦停而成痰成飲。因此，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后雙心疾病以血瘀證、痰濁證、氣郁證及其互相間雜的證型為主要表現(xiàn)。由于結(jié)論出自理論層面的探析，參考文獻(xiàn)涉及的樣本量有限，不足以據(jù)此作為定論，故僅作為方向性信息以供參考。

3 討 論

近年來，隨著心理疾病辨識(shí)率的逐漸提升，身心醫(yī)學(xué)模式逐漸受到關(guān)注。現(xiàn)代病理生理研究表明，生理異常與心理異常之間可能通過生物學(xué)抑制、全身免疫激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能改變、動(dòng)脈硬化及內(nèi)皮功能障礙等多方面變化互相影響[37]。某些傳統(tǒng)意義上的疑難雜癥可能得益于這一發(fā)現(xiàn)迎刃而解。

冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后心絞痛作為心血管領(lǐng)域的重大疑難疾病，以其危害性和難治性而倍受重視，其發(fā)生與支架內(nèi)再狹窄或血管開通不佳有關(guān)，但較多病人無狹窄證據(jù)存在。因此，在身心醫(yī)學(xué)模式啟發(fā)下，逐漸有學(xué)者認(rèn)識(shí)到該疾病并非單一軀體癥狀，亦有相當(dāng)比例是抑郁和(或)焦慮的軀體化表現(xiàn)。一項(xiàng)包括1 525例PCI術(shù)后病人的調(diào)查顯示，PCI術(shù)后冠心病病人焦慮和(或)抑郁情緒障礙發(fā)生率高達(dá)42.6%，且預(yù)后多數(shù)不佳[38]。有研究表明，抗抑郁及心理干預(yù)治療不僅可改善心血管疾病伴抑郁、焦慮病人的情緒狀態(tài)，還能有效改善遠(yuǎn)期預(yù)后，降低心血管事件發(fā)生率[3]。

經(jīng)典抗抑郁藥物如5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、度洛西汀)雖然具有確切的抗抑郁療效，同時(shí)引起血壓異常、心律失常等心血管不良反應(yīng)[39]，對(duì)有心血管基礎(chǔ)疾病的抑郁、焦慮人群限制了治療方案的選擇，同時(shí)為中醫(yī)藥發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)提供了機(jī)遇和空間。數(shù)千年前，中醫(yī)學(xué)有情志異常導(dǎo)致心胸疼痛的相關(guān)論述，《雜病源流犀燭》記載：“七情除喜之氣能散外，余皆令心氣郁結(jié)而為心痛也”。病理生理機(jī)制尚未完全明確情況下，在“形神一體觀”理念指導(dǎo)下較好地發(fā)揮臨床療效。中醫(yī)藥在軀體疾病伴抑郁和(或)焦慮等領(lǐng)域的治療效果已逐步得到了證實(shí)：調(diào)節(jié)血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、吲哚2，3-雙加氧酶(IDO)含量及腦海馬BDNF含量、調(diào)節(jié)信號(hào)通路及抑制神經(jīng)炎癥等，均證實(shí)是中醫(yī)藥抗抑郁、焦慮的作用機(jī)制[40-45]。相較于西藥，中藥抗抑郁具有長(zhǎng)期預(yù)后佳、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)[46]。今后中醫(yī)藥將在雙心疾病的診療領(lǐng)域取得更大突破。