影響支氣管哮喘控制水平相關(guān)因素的研究進(jìn)展

馬藝菲 綜述，張 建 審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，新疆 烏魯木齊 830000)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱“哮喘”)是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞及細(xì)胞組分介導(dǎo)的氣道慢性炎癥疾病，以反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促，伴或不伴胸悶、咳嗽為主要表現(xiàn)，夜間及晨起多發(fā)[1]。哮喘是全球范圍內(nèi)影響人類健康的慢性疾病，疾病診治負(fù)擔(dān)相對(duì)較重。全球患病人數(shù)約3.39億[2],每年近250萬患者死于病情惡化[3]，患病率仍呈上升趨勢(shì)。2019年，中國肺健康研究(CPH)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[4]，我國20歲以上人群哮喘患病率達(dá)4.2%，全國哮喘患者總數(shù)約為4 570萬。實(shí)現(xiàn)和維持最佳的臨床控制是哮喘治療的重要目標(biāo)。近年來，更多的學(xué)者研究影響哮喘控制的相關(guān)因素，但其結(jié)果尚未統(tǒng)一。目前，將哮喘控制的影響因素進(jìn)行分類，可分為不可干預(yù)因素、可干預(yù)因素及其他潛在的影響因素。本文就哮喘的控制現(xiàn)狀、影響哮喘控制的相關(guān)因素進(jìn)行綜述，以期為哮喘防控提供依據(jù)。

1 哮喘的控制現(xiàn)狀

實(shí)現(xiàn)最佳的臨床控制是哮喘治療的重要目標(biāo)。因哮喘控制不佳導(dǎo)致的急性發(fā)作會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一系列危害，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至引發(fā)疾病致殘或致死[5]。美國學(xué)者預(yù)測(cè)，未來20年(2019-2038年)，美國各州因哮喘控制不佳造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為9 635億美元,嚴(yán)重影響美國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展[6]。我國哮喘控制的總體水平并不理想，30個(gè)省市城區(qū)的控制率只有28.5%，低于全球控制水平[7]。因此，提高哮喘控制水平成為迫切需要解決的問題。

2 影響哮喘控制的相關(guān)因素

2.1不可干預(yù)的因素

2.1.1性別 性別差異在哮喘中表現(xiàn)較為明顯。相比于男性患者，女性哮喘患者病情更不容易控制，考慮可能是因?yàn)榕泽w重指數(shù)(BMI)和脂肪百分比高于男性[8]。此外，哮喘的控制水平與女性激素波動(dòng)水平相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素能夠促進(jìn)變應(yīng)原介導(dǎo)的2型氣道炎癥[9]。FUSEINI等[10]發(fā)現(xiàn)，雌激素會(huì)影響樹突狀細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的細(xì)胞表達(dá)和抗原呈遞作用，加重氣道炎癥。

2.1.2家族史 哮喘家族史是指4代以內(nèi)的直系親屬里至少有1例親屬患有哮喘病史。哮喘家族史是影響哮喘控制水平的危險(xiǎn)因素。李躍凱等[11]以兒童哮喘是否完全控制作為因變量，家族史等因素作為二項(xiàng)logistic回歸分析自變量，發(fā)現(xiàn)哮喘家族史是未完全控制組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.03)，表明家族史影響哮喘患兒控制水平。此外，羅新兵等[12]發(fā)現(xiàn)，家族史也是影響成年人哮喘控制的危險(xiǎn)因素(OR=1.626,P=0.030)。

2.2可干預(yù)因素

2.2.1哮喘的教育 (1)哮喘知識(shí)的掌握情況。我國一項(xiàng)關(guān)于哮喘患者疾病認(rèn)知水平的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，疾病認(rèn)知水平與哮喘控制密切相關(guān)，對(duì)疾病擁有正確認(rèn)識(shí)可提高哮喘控制水平[13]。我國哮喘患者疾病知識(shí)掌握不足，缺乏疾病認(rèn)識(shí)會(huì)影響患者的用藥依從性。(2)吸入裝置的正確使用及用藥依從性。吸入裝置的正確使用及用藥依從性是影響哮喘控制的因素。吸入方法不正確會(huì)減少氣道的藥量，降低藥物療效。常用吸入藥物為干粉吸入劑，以布地奈德福莫特羅粉吸入劑為例[14]，其正確使用步驟包括：順時(shí)針旋轉(zhuǎn)裝置底座使藥物進(jìn)入定量室；呼出肺內(nèi)空氣；雙唇緊包裝置吸嘴，深吸氣；屏氣數(shù)秒，慢慢呼氣；漱口。對(duì)于不同的干粉吸入裝置，患者的使用錯(cuò)誤比較類似，例如吸入前呼吸不暢，吸入時(shí)協(xié)調(diào)性差，吸入后不能屏住呼吸等。只有正確使用吸入裝置才可以提高哮喘控制水平。此外，患者對(duì)吸入裝置的滿意度及新穎的監(jiān)測(cè)和提醒技術(shù)都可以提高患者依從性[15]。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視對(duì)患者的培訓(xùn)，確保其掌握吸入裝置使用的關(guān)鍵步驟，提高哮喘控制水平。

2.2.2哮喘的規(guī)范化管理 哮喘的規(guī)范化管理是指醫(yī)生與患者在建立良好伙伴關(guān)系的基礎(chǔ)上，醫(yī)生根據(jù)患者具體情況給予專業(yè)指導(dǎo)，內(nèi)容涉及疾病相關(guān)概念、治療與教育等，并督促患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情，及時(shí)調(diào)整治療方案。哮喘是慢性疾病，需要長期管理。謝華等[16]發(fā)現(xiàn)，規(guī)范化管理可減少患者住院次數(shù)，提高哮喘控制水平。FARAG等[17]在基礎(chǔ)治療的同時(shí)實(shí)施規(guī)范化管理，管理內(nèi)容包括講授疾病知識(shí)，記錄峰值呼氣流量，提供個(gè)體化的治療等。6個(gè)月隨訪后發(fā)現(xiàn)，規(guī)范化管理能夠明顯提高哮喘控制水平。中日友好醫(yī)院創(chuàng)辦了哮喘學(xué)校，指導(dǎo)和培訓(xùn)患者進(jìn)行自我管理，推廣哮喘行動(dòng)計(jì)劃，包括峰流速儀的應(yīng)用，提高患者認(rèn)知水平和自我管理技能，調(diào)查結(jié)果顯示該醫(yī)院哮喘控制水平甚至高于發(fā)達(dá)國家[18]。西班牙6歲少女于16個(gè)月時(shí)確診哮喘[19]，急診就診次數(shù)合計(jì)130次，住院22次，回顧病史發(fā)現(xiàn)，其吸入裝置使用錯(cuò)誤且用藥劑量明顯低于其支氣管炎癥程度，經(jīng)過正確指導(dǎo)和管理后未出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作情況。

2.2.3呼吸道感染 呼吸道感染是指細(xì)菌、病毒、衣原體、支原體等病原微生物侵入人體呼吸道，在呼吸道大量繁殖并引起感染。其中呼吸道病毒、細(xì)菌感染與哮喘發(fā)作和惡化相關(guān)[20]。呼吸道病毒是上呼吸道感染(URTI)最常見原因。早期病毒感染尤其是鼻病毒(RV)、合胞病毒(RSV)與哮喘發(fā)作相關(guān)，可能是因?yàn)椴《靖腥?，影響肺部正常發(fā)育，進(jìn)而誘發(fā)喘息[21]。

2.2.4過敏性鼻炎 過敏性鼻炎是指患者在接觸花粉、塵螨等過敏原后，體內(nèi)IgE介導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子大量釋放，導(dǎo)致鼻黏膜慢性非炎癥性改變。過敏性鼻炎的主要表現(xiàn)為打噴嚏、流清鼻涕、眼癢、鼻黏膜水腫等。過敏性鼻炎是影響哮喘控制水平的危險(xiǎn)因素。YAN等[22]通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)BPIFA1、CCL26、CPA3和CST1及相應(yīng)的預(yù)測(cè)miRNA(例如miR-195-5p和miR-125a-3p)與鼻炎和哮喘相關(guān)，提示過敏性鼻炎與哮喘發(fā)作密切相關(guān)。此外，季俊峰等[23]研究發(fā)現(xiàn)，過敏性鼻炎患者存在與哮喘患者類似的下氣道異常表現(xiàn)，包括FeNO、誘導(dǎo)痰Eos增高的下氣道炎癥及支氣管高反應(yīng)表現(xiàn)。過敏性鼻炎嚴(yán)重與否會(huì)影響哮喘控制水平，對(duì)于患有鼻、眼部不適癥狀的患者，應(yīng)避免反復(fù)鼻炎癥狀引發(fā)哮喘或癥狀加重。

2.2.5胃食管反流病 胃食管反流是指胃、十二指腸的內(nèi)容物反流至食管，造成胃黏膜損傷，患者進(jìn)而出現(xiàn)反酸、胃灼熱感等不適癥狀。當(dāng)反流物刺激呼吸道時(shí)可誘發(fā)哮喘發(fā)作。GHISA等[24]發(fā)現(xiàn)，合并胃食管反流病時(shí)，哮喘的發(fā)病機(jī)制多變且對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的反應(yīng)低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，合并胃食管反流病會(huì)加重哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性、黏膜充血、水腫程度，使肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞及白細(xì)胞介素-4(IL-4)水平明顯升高[25]。

2.2.6吸煙 吸煙會(huì)促進(jìn)患者的M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)促炎和趨化因子的分泌，加重氣道炎性反應(yīng)，對(duì)肺組織造成嚴(yán)重?fù)p傷。長期吸煙是導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病和哮喘死亡的主要危險(xiǎn)因素。THOMSON[26]認(rèn)為，主動(dòng)吸煙會(huì)加劇炎性反應(yīng)及身體對(duì)抗原的敏感度，尤其是在空氣交換有限的環(huán)境中。此外，吸煙會(huì)減弱患者吸入皮質(zhì)類固醇的效果，加劇肺功能下降。JACINTO等[27]對(duì)美國9 869例對(duì)照組和800例哮喘患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，哮喘患者呼出氣體中的一氧化氮分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)隨可替寧濃度增加遞增。

2.2.7氣候變化與環(huán)境因素 哮喘患者對(duì)氣候變化的表現(xiàn)較為敏感，尤其是在春夏、秋冬季節(jié)交替時(shí)，氣候的改變會(huì)誘發(fā)哮喘發(fā)作，影響患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素可通過表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制參與哮喘的發(fā)生。氣候變化是21世紀(jì)最大的健康威脅,尤其是對(duì)具有過敏原和過敏性疾病的患者，其疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)更高。KATELARIS等[28]發(fā)現(xiàn)，氣溫、二氧化碳濃度升高會(huì)導(dǎo)致花粉產(chǎn)量增加，提升環(huán)境變應(yīng)原性，使花粉季節(jié)延長。洪水災(zāi)害導(dǎo)致潮濕房屋中的真菌繁殖，更易誘發(fā)呼吸道癥狀。寒冷氣候變化會(huì)誘發(fā)呼吸道上皮細(xì)胞氣道高反應(yīng)，導(dǎo)致哮喘發(fā)作。巴西半干旱地區(qū)一項(xiàng)橫斷面研究顯示[29]，低濕度環(huán)境中，哮喘的患病率較低，但病情相對(duì)較重，干燥的氣候不利于哮喘的控制。環(huán)境因素是影響哮喘控制的因素之一，其中，與交通有關(guān)的空氣污染(如二氧化氮暴露)，能夠誘發(fā)氣道上皮嗜酸性和嗜中性炎癥，增加促炎性因子的產(chǎn)生、氧化反應(yīng)和DNA甲基化改變[30]。此外，空氣污染還可以促進(jìn)激素磷酸化或氧化等過程，使患者出現(xiàn)激素抵抗，降低治療效果。國外一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，除可吸入顆粒物外，其余污染物如PM10、CO、O3的暴露均誘發(fā)哮喘癥狀[31]。學(xué)校是具有室內(nèi)過敏原和其他暴露的復(fù)雜微環(huán)境，學(xué)校環(huán)境暴露(蟑螂、教室寵物、塵螨、真菌和污染)與兒童哮喘發(fā)作密切相關(guān)。

2.2.8肥胖 肥胖型哮喘是指肥胖人群中的哮喘患者，是哮喘的一種特殊表型，有其自身的病理及臨床特征。肥胖性哮喘以中性粒細(xì)胞浸潤為主，臨床上吸入激素治療效果欠佳。研究認(rèn)為，呼吸力學(xué)和脂肪組織等因素可以解釋哮喘肥胖癥異質(zhì)性特征。肥胖影響呼吸道形狀，會(huì)減少呼氣儲(chǔ)備量，導(dǎo)致呼吸道癥狀突出。此外，肥胖患者脂肪組織中存在局部炎癥，繼而促使全身炎癥，加重病情[32]。肥胖癥會(huì)增加哮喘的患病率及嚴(yán)重度，降低治療敏感度。對(duì)于此表型的患者，控制體重是治療關(guān)鍵。FADWAH等[33]發(fā)現(xiàn)，減輕體重除增加CD4和CD8表達(dá)外，還能顯著降低IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-8水平，改善免疫和炎癥指標(biāo)。

2.2.9中醫(yī)傳統(tǒng)治療 中醫(yī)傳統(tǒng)治療包括辨證論治體系下的中藥治療及中醫(yī)外治法。中醫(yī)治療哮喘在臨床上取得了顯著效果，能改善患者的癥狀，提高患者的肺功能，但是中醫(yī)治療影響哮喘控制水平的研究較少。姚丹等[34]對(duì)哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，在吸入沙美特羅替卡松干粉劑治療的基礎(chǔ)上予捏脊治療，可以改善患兒的肺功能，提高哮喘控制水平。唐斌擎等[35]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受充分藥物治療后仍不能控制的患者，可以配合八段錦的康復(fù)治療，使哮喘控制水平及生活質(zhì)量得到改善。

2.3其他潛在影響因素

2.3.1經(jīng)濟(jì)水平與文化程度 經(jīng)濟(jì)水平、文化程度與哮喘控制水平相關(guān)。TEMAM等[36]關(guān)于區(qū)域性經(jīng)濟(jì)地位與哮喘控制水平的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，文化程度低與未控制風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；綜合區(qū)域性經(jīng)濟(jì)地位指數(shù)發(fā)現(xiàn)，文化程度低和區(qū)域性經(jīng)濟(jì)偏低的女性患者的未控制風(fēng)險(xiǎn)最高，考慮可能是因?yàn)榛颊邔?duì)哮喘知識(shí)欠缺，受地域條件限制導(dǎo)致其治療不足。

2.3.2心理因素 哮喘患者常伴焦慮、緊張等心理因素，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能發(fā)生改變，哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)升高。此外，焦慮心理使得哮喘患者容易發(fā)生情緒的劇烈改變，促進(jìn)體內(nèi)乙酰膽堿的釋放，誘發(fā)支氣管平滑肌收縮，引起哮喘發(fā)作。STAMATIADIS等[37]發(fā)現(xiàn)，女孩在焦慮或抑郁狀態(tài)對(duì)哮喘的控制較差。大腦對(duì)心理壓力的反應(yīng)充當(dāng)哮喘的免疫調(diào)節(jié)劑，心理應(yīng)激通過激活下丘腦-垂體-腎上腺途徑和自主神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致嗜酸性氣道炎癥，這與哮喘發(fā)病密切相關(guān)。PALUMBO等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在心理和生理壓力環(huán)境下，內(nèi)源性皮質(zhì)醇的合成增多，限制了糖皮質(zhì)激素的合成，降低了的激素敏感度，影響患者對(duì)哮喘的控制。

2.3.3飲食習(xí)慣 哮喘的發(fā)作多是由于過敏所致，不良的飲食習(xí)慣會(huì)誘發(fā)哮喘。偏西方化的飲食習(xí)慣較中國傳統(tǒng)飲食更容易誘發(fā)哮喘。食物中的抗氧化劑成分在哮喘發(fā)作中發(fā)揮重要作用。高脂飲食與哮喘發(fā)作密切相關(guān)。大量攝入飽和脂肪通過激活模式識(shí)別受體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂肪酸結(jié)合蛋白的活性來刺激促炎通路[39]。食用水果和蔬菜(例如地中海飲食)具有抗炎作用，能夠減少血漿中的促炎細(xì)胞因子，降低下呼吸道中性粒細(xì)胞數(shù)量。富含維生素C、膽堿和ω-3脂肪酸的飲食可以減輕氣道炎癥及環(huán)境污染物引起的肺部損傷[30]。

3 小 結(jié)

哮喘是環(huán)境、社會(huì)及遺傳等多因素相互作用的結(jié)果，而提高哮喘的控制水平是臨床工作的重點(diǎn)。明確影響哮喘控制的相關(guān)因素，加強(qiáng)對(duì)可控危險(xiǎn)因素的控制，加強(qiáng)患者的教育與管理，可以提高患者的用藥依從性，減少危險(xiǎn)因素暴露，及時(shí)識(shí)別哮喘發(fā)作，提高哮喘的臨床控制，進(jìn)而消除急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量。