腫瘤相關(guān)性竇性心動過速

陳永真 尹希 梁續(xù)飛 朱現(xiàn)曉 耿旭紅 鞏曉紅

隨著現(xiàn)代腫瘤治療技術(shù)的發(fā)展,患者生存率顯著提高,生存時間顯著延長;與此同時,抗腫瘤治療導(dǎo)致的心臟損傷及心血管事件顯著增加也成為影響腫瘤幸存者生存預(yù)后的重要因素[1]。 心律失常是抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的表現(xiàn)類型之一[2]。腫瘤患者發(fā)生的心律失常,一方面是患者在診斷腫瘤疾病之前已存在的,另一方面是由于腫瘤復(fù)雜的病理生理及手術(shù)、放化療等治療措施對機體產(chǎn)生的影響及不良反應(yīng)所致。 據(jù)此,國內(nèi)學(xué)者將腫瘤相關(guān)性心律失常分為兩類[3]:第一類是原發(fā)性心律失常,由基礎(chǔ)心臟疾病引起;第二類是繼發(fā)性心律失常,無明確的心臟結(jié)構(gòu)和代謝異常。 腫瘤相關(guān)性心臟損傷不僅會降低患者的生活質(zhì)量,而且會影響抗腫瘤治療策略,因此,對腫瘤相關(guān)性心臟病做到早診早治意義重大。 在腫瘤患者中最常見的一類心律失常是竇性心動過速(簡稱竇速)。 因為竇速極為常見且很少引起血流動力學(xué)障礙,因此臨床上相當(dāng)一部分腫瘤科醫(yī)師未能給予足夠的重視。 此外,腫瘤科和心內(nèi)科醫(yī)師可能對腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科關(guān)注較少,一定程度上影響了他們對疾病的綜合判斷和評估。 鑒于此,本文對腫瘤相關(guān)性竇速進行綜述。

1 竇速

1.1 竇速的定義及心電圖特征

竇房結(jié)發(fā)出激動形成心臟節(jié)律,即竇性心律。竇速是超出正常竇性心律頻率波動范圍的竇性心律失常。 正常竇性節(jié)律并非絕對規(guī)整,竇房結(jié)形成和發(fā)出的激動頻率,是由竇房結(jié)自身與自主神經(jīng)功能、機體生理狀態(tài)等各種外部因素相互作用的結(jié)果。 在某些因素作用下,竇速可一過性或持續(xù)性發(fā)生。 竇速的診斷較為簡單(可參考相關(guān)診斷標準),通常是根據(jù)心電圖P 波形態(tài)及變化規(guī)律間接推測竇房結(jié)活動。

1.2 竇速的一般分類及發(fā)生機制

竇速主要分為一般性竇速、不適當(dāng)性竇速、直立性心動過速綜合征和竇房結(jié)折返性心動過速4類[4]。 一般性竇速主要與交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)張力降低有關(guān),多由生理、病理、藥物等因素引起, 情緒激動、飲酒、心血管疾病、甲亢、服用腎上腺素類藥物等均可引起一般性竇速。 不適當(dāng)性竇速,又稱特發(fā)性竇速,是一種心率增快與生理需求不相適應(yīng)的臨床綜合征,表現(xiàn)為心悸、胸悶、頭暈、乏力等典型癥狀[5-7],其診斷需排除繼發(fā)性因素。SHABTAIE 等[8]的研究入選了305 例特發(fā)性竇速患者,引發(fā)該病的最常見情況是妊娠和傳染病,而最常見的并發(fā)癥是抑郁癥和焦慮癥。 直立性心動過速綜合征則是一種體位性心動過速綜合征[9],表現(xiàn)為體位直立后心率顯著增快,典型癥狀有頭暈、疲乏、心悸等[10],可能的發(fā)生機制包括低血容量、機體高腎上腺素能狀態(tài)、自身免疫性疾病等[11]。 竇房結(jié)折返性心動過速是最少見的一種折返性心動過速[12],折返環(huán)的形成是其主要發(fā)生機制。 2015 年,美國心律學(xué)會已對上述各類型的竇速制定了診斷指南[13],提出了評價和治療建議。

2 腫瘤相關(guān)性竇速的診斷及常見原因

2.1 腫瘤相關(guān)性竇速的診斷及其臨床意義

腫瘤相關(guān)性竇速的診斷一般要滿足以下兩個條件:①符合竇速的一般診斷標準,可伴有心悸、胸悶等臨床癥狀;②合并腫瘤疾病,有或無抗腫瘤治療史。 腫瘤相關(guān)性竇速是患者確診腫瘤后在疾病進展或相關(guān)治療過程中出現(xiàn)的竇速,其發(fā)生多由腫瘤對機體的生理病理影響、抗腫瘤治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)或腫瘤治療前存在的隱匿性心臟疾病的發(fā)展所致,因此可歸類于一般性、繼發(fā)性竇速。 既往動物實驗研究證實,只要心動過速持續(xù)超過一定時間和速率,就可導(dǎo)致心動過速性心肌病的發(fā)生[14]。 國外學(xué)者曾報道1 例12 歲患有急性淋巴細胞白血病的女孩在經(jīng)蒽環(huán)類藥物化療以及隨后進行的全身放射治療后,被診斷為不適當(dāng)性竇速[15]。 研究證實,心率加快是造成心血管病死亡率和全因死亡率升高的獨立危險因素[16]。 在臨床上,如果腫瘤患者的竇速持續(xù)存在,心律失常性心肌病的發(fā)生風(fēng)險會增加;但更嚴重的后果是,竇速與放化療產(chǎn)生的心肌細胞毒性作用會共同加重心臟負荷,造成患者更易發(fā)生心血管不良事件,甚至發(fā)生心力衰竭、休克等。 因此,針對腫瘤患者這一特殊群體中存在的竇速,應(yīng)該進行相關(guān)評價和治療,從而盡可能減少心臟損傷,提高腫瘤患者的生存質(zhì)量,改善患者癥狀及預(yù)后。

2.2 腫瘤相關(guān)性竇速的常見原因

腫瘤患者的竇速多由腫瘤復(fù)雜的病理生理及抗腫瘤治療等繼發(fā)性因素引起,多表現(xiàn)為一般性竇速。 腫瘤相關(guān)性竇速的常見原因有以下幾類:

2.2.1 心理和情緒因素 患者在惡性腫瘤診斷和治療過程中出現(xiàn)的異常情緒或行為,稱為腫瘤相關(guān)性情緒障礙[17]。 竇速是心臟對情緒緊張最迅速、最直接的反應(yīng)。 在診療時,腫瘤患者對醫(yī)務(wù)人員可能存在恐懼心理及應(yīng)激反應(yīng),交感神經(jīng)活性及腎上腺素等激素分泌增多,從而發(fā)生一過性竇速。 一些腫瘤病史較長的患者易發(fā)生抑郁和焦慮等腫瘤相關(guān)性情緒障礙[18];而他們服用的某些抗焦慮、抑郁藥物也易導(dǎo)致心悸、胸悶等心血管不良反應(yīng)。 周翠萍[19]研究發(fā)現(xiàn),服用氯丙嗪、氯氮平、利培酮等藥物的患者竇速發(fā)生率較高,這是由于上述藥物存在抗膽堿能效果和α1 受體阻斷作用。

2.2.2 病理生理因素 臨床上,腫瘤患者中由發(fā)熱、貧血引起的竇速較為常見。 癌性發(fā)熱是腫瘤患者的常見癥狀。 腫瘤相關(guān)性貧血亦稱癌性貧血,是腫瘤發(fā)生發(fā)展或治療進程中出現(xiàn)的常見并發(fā)癥[20]。癌性貧血引起竇速的主要機制是血紅蛋白降低,血液輸氧能力下降,反射性引起交感神經(jīng)興奮,心率加快而出現(xiàn)竇速。 此外,腫瘤患者能量代謝異常和食物攝取規(guī)律改變,也可導(dǎo)致貧血及營養(yǎng)不良的發(fā)生。 腫瘤患者的自身物質(zhì)代謝率是正常人的數(shù)倍,導(dǎo)致患者耗氧量增加,即便是從事輕微活動也可發(fā)生心動過速。 某些特殊類型腫瘤的病理生理變化也可導(dǎo)致竇速。 例如,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合成和分泌大量兒茶酚胺,可導(dǎo)致患者出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓、心動過速等癥狀。 嗜鉻細胞瘤患者最常見的心電圖異常表現(xiàn)為竇速[21]。 吸煙史是肺癌患者心律失常

發(fā)生率升高的主要因素之一[22],煙草中所含的尼古丁可降低迷走神經(jīng)興奮性,顯著提升血漿腎上腺素水平,使患者心肌細胞耗氧量增加,從而引發(fā)心動過速。 中央型肺癌瘤體增大可壓迫大支氣管,繼發(fā)肺不張、阻塞性肺炎等一系列并發(fā)癥,導(dǎo)致機體處于低氧狀態(tài)而繼發(fā)心動過速。 晚期惡性腫瘤患者往往合并感染、電解質(zhì)失衡、胸腹腔積液、心包積液等;當(dāng)機體處于缺血缺氧狀態(tài)時,易引起代償性心動過速。 總之,腫瘤患者的心理、病理生理改變是其發(fā)生竇速的臨床常見原因,應(yīng)結(jié)合患者實際病情尋找病因,積極采取心理安慰、輸血、輸液、吸氧等處置措施,以減輕患者癥狀,提高其生存質(zhì)量。

2.2.3 抗腫瘤治療相關(guān)因素 竇速的發(fā)生還與抗腫瘤治療相關(guān),主要涉及手術(shù)、化療、放療等方面。外科手術(shù)是當(dāng)前抗腫瘤治療的首要手段。 手術(shù)產(chǎn)生的創(chuàng)傷性失血失液、術(shù)后感染等多種并發(fā)癥與切口疼痛會繼發(fā)心動過速。 另外,麻醉藥物殘留效應(yīng)引起的肺不張、低氧血癥也是造成心動過速的常見原因。 俞小元等[23]研究發(fā)現(xiàn),婦科腫瘤患者圍手術(shù)期發(fā)生的心律失常類型以竇速及早搏為主;除了與就醫(yī)環(huán)境不適、存在焦慮情緒、心臟病史等因素有關(guān),失血失液、血管活性及麻醉藥物應(yīng)用、電解質(zhì)紊亂等也是繼發(fā)心律失常的重要原因。 因此,患者行外科手術(shù)后如果出現(xiàn)竇速,應(yīng)積極尋找上述可能的病因,采取針對性治療方法。 化療藥物可通過對離子通道或細胞內(nèi)信號通路的直接電生理作用,或是通過損傷心肌組織而間接引起心律失常[24]。 蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥物可導(dǎo)致竇速。 王叔巧[25]對應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的惡性血液病患兒進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),在由心臟毒性反應(yīng)所致的心電圖異常中,竇速占23.15%。 路東明等[26]研究發(fā)現(xiàn),中央型肺癌患者化療期間并發(fā)的心律失常以竇速多見。 新型抗腫瘤藥物,包括靶向藥物和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的應(yīng)用,是近年來腫瘤治療的重要進展,但其介導(dǎo)的心臟毒性發(fā)生率逐年升高。 在安羅替尼、信迪利單抗、伊馬替尼、重組人血管內(nèi)皮抑制素等藥物說明書及相關(guān)文獻描述的心臟毒性事件中,竇速十分常見[27]。 臨床上進行腫瘤免疫治療時,ICIs 對各器官的免疫毒性問題也非常嚴峻,其中以ICIs 相關(guān)心肌炎的致死性風(fēng)險最高。 ICIs 相關(guān)心肌炎患者大多有心電圖異常,可表現(xiàn)為竇速、房顫、頻發(fā)早搏、室上性心動過速等各種類型的心律失常[28]。 細胞程序性死亡受體PD-1/PD-L1 抑制劑引起的心血管毒性表現(xiàn)主要為心肌炎、心包疾病、應(yīng)激性心肌病等[29],而這些疾病通常均可合并竇速。 放療尤其是胸部腫瘤的放療會導(dǎo)致放射性心臟病[30]。 放療引起心臟毒性的機制與DNA 損傷、炎癥損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)、凝血系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細胞功能失調(diào)和心肌纖維化有關(guān)[31]。 放射性心包炎是最常見的放射性心臟損傷。 歐洲一項回顧性研究顯示,乳腺癌放射性心包炎的發(fā)生率可達6% ~10%[32],而竇速是此類患者最常見的心電圖異常。 此外,臨床應(yīng)當(dāng)注意的是,竇速可以是抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的首發(fā)癥狀。 采用放化療治療的腫瘤患者出現(xiàn)心動過速時應(yīng)積極尋找病因,以免因忽略潛在的心血管毒性而造成不良臨床結(jié)局。

3 腫瘤相關(guān)性竇速的評價及治療

腫瘤患者在治療過程中通過癥狀、心電圖檢查等發(fā)現(xiàn)竇速時,臨床醫(yī)師應(yīng)仔細詢問病史和查體,尋找引起竇速的可能原因,如情緒因素、活動、術(shù)后低血容量、缺氧、感染性發(fā)熱、放化療產(chǎn)生的心臟毒性等。 一般而言,在腫瘤患者中竇速的評估方法如下:①詳細詢問病史,尤其是抗腫瘤治療史,并進行體格檢查;②全血細胞檢測可能有益;③接受長期放化療、免疫治療的患者應(yīng)行常規(guī)心電圖檢查,必要時可進行24 h 動態(tài)心電圖、超聲心動圖、血清生物標志物、心臟磁共振等檢測,以評估潛在或合并存在的抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性;④尿樣及血樣藥檢;⑤除非有特殊情況,一般無須進行平板運動試驗。 腫瘤相關(guān)性竇速的主要治療策略是確定原發(fā)病因并針對病因治療;必要時輔以對癥治療,如使用β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等。

綜上,當(dāng)腫瘤患者出現(xiàn)竇速時,應(yīng)引起臨床重視,積極尋找病因并及時處理;必要時可將其視為抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的早期表現(xiàn)。 這對實現(xiàn)腫瘤心臟病的早診早治、改善患者預(yù)后有積極意義。