睡眠障礙與心腦血管疾病的相關(guān)性研究進展

秦 宇 唐 詩 劉 蕊 杜怡峰

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250021

隨著我國人口的增長和老齡化，2010 年至2030 年每年發(fā)生的心腦血管疾病事件將增加50%以上［1］，其作為致死的重要原因，在我國城鄉(xiāng)居民疾病死亡構(gòu)成比中占首位［2］。睡眠障礙是睡眠覺醒過程中正常節(jié)律交替紊亂的表現(xiàn)，包括各種原因?qū)е碌乃邤?shù)量、質(zhì)量或節(jié)律異常。我國睡眠健康狀況不容樂觀［3］，一項薈萃分析顯示，我國60 歲以上的老年人睡眠障礙患病率為41.2%［4］。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙已成為心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中重要的危險因素之一。與心腦血管疾病相關(guān)的睡眠障礙主要類型包括睡眠時間過短或過長、睡眠質(zhì)量差、日間過度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停等。通過提升患者睡眠質(zhì)量、減少睡眠障礙來改善心腦血管健康，為防治心腦血管疾病提供理論依據(jù)，現(xiàn)就有關(guān)睡眠障礙與心腦血管疾病的相關(guān)性作一綜述。

1 睡眠障礙與心血管疾病的相關(guān)性

1.1 睡眠障礙與高血壓病

睡眠障礙是高血壓病的危險因素之一［5-6］。研究表明，睡眠時間短和失眠的單一或組合癥狀［7］及睡眠質(zhì)量差［8］與患高血壓病的風(fēng)險顯著增加有關(guān)。并且當(dāng)高血壓病合并失眠時，失眠的嚴(yán)重程度會直接影響血壓的變化，嚴(yán)重失眠會使高血壓患者血壓持續(xù)升高，不易控制，當(dāng)失眠癥狀改善后血壓隨之穩(wěn)定［9］。但關(guān)于睡眠時間與高血壓病之間的相關(guān)性研究并不統(tǒng)一，可能與年齡、性別因素以及對標(biāo)準(zhǔn)睡眠時間的定義不同有關(guān)。一項薈萃分析報道以7 h為標(biāo)準(zhǔn)睡眠時間，睡眠時間短（≤5 h）和睡眠時間長（≥9 h）者的高血壓病風(fēng)險分別增加61%和29%［10］。美國心臟協(xié)會專家共識聲明，阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是高血壓病重要的可識別病因，是原發(fā)性高血壓病的獨立危險因素［11］。也有研究發(fā)現(xiàn)OSA 是頑固性高血壓病最常見的繼發(fā)性原因［5］，且頑固性高血壓病的血壓控制水平和OSA的嚴(yán)重程度間存在線性相關(guān)［12］。

1.2 睡眠障礙與冠心病

越來越多的研究表明睡眠障礙會增加患冠心病的風(fēng)險。一項隊列研究納入了2 277名基線無心腦血管疾病、年齡在35 ～74 歲的意大利男性，經(jīng)過17年的隨訪，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的睡眠障礙增加了冠心病的發(fā)病風(fēng)險［13］。盡管2019 年心腦血管疾病一級預(yù)防指南中還沒有對睡眠持續(xù)時間的明確建議［14］，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)短睡眠時間可能會增加患冠心病的風(fēng)險。一項受試者為臺灣成年人的前瞻性隊列研究顯示，睡眠時間短會增加患冠心病的風(fēng)險［15］。同樣地，最近一項薈萃分析表明主觀睡眠質(zhì)量差、睡眠時間短會增加患冠心病的風(fēng)險［16］。然而，睡眠時間受環(huán)境、心理、生活方式、疾病狀況等多種因素影響，未來仍需大量的前瞻性研究證實短睡眠時間是冠心病事件的重要的危險因素的結(jié)論。OSA 是冠心病事件（心梗、血管再生或冠心病死亡）的重要預(yù)測因子［17］。一項隊列研究納入1 131名基線無心腦血管疾病的成年人進行了夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，研究表明，與那些沒有OSA 的受試者相比，患有嚴(yán)重OSA（呼吸暫停低通氣指數(shù)＞30次/h）的受試者患冠心病或心力衰竭的可能性高出2.6倍。并且在未經(jīng)治療的OSA受試者中，更高的呼吸暫停低通氣指數(shù)與更大的冠心病風(fēng)險相關(guān)［18］。

世界衛(wèi)生組織將心力衰竭歸為冠心病中的一種，睡眠障礙與心力衰竭事實上是相互影響、互為因果的關(guān)系，一方面睡眠障礙可以明顯增加患者心力衰竭事件的發(fā)生，另一方面心力衰竭又參與患者睡眠障礙的發(fā)生。一些前瞻性研究表明，OSA會增加心力衰竭的風(fēng)險［19-20］。OSA與心衰的機制可能通過呼吸暫停和低通氣的發(fā)作，導(dǎo)致吸氣性胸腔內(nèi)壓為負(fù)，返回心臟的血流增加，使右心室前負(fù)荷增加［21］。同時OSA 引起的間歇性缺氧導(dǎo)致肺血管收縮，使右心室后負(fù)荷增加，從而引起心衰。心衰引起的體液超載和體液再分配導(dǎo)致患者OSA 的風(fēng)險增加，提示心衰與OSA 之間存在雙向聯(lián)系［22］。此外，一項研究應(yīng)用孟德爾隨機化方法發(fā)現(xiàn)，基因決定的睡眠時間過短（＜7 h）與心力衰竭的風(fēng)險呈正相關(guān)［23］。

1.3 睡眠障礙與房顫

正常心臟節(jié)律是交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)功能平衡的結(jié)果，具有明顯的晝夜節(jié)律性，睡眠障礙可能通過交感神經(jīng)的過度激活導(dǎo)致房顫等心律失常發(fā)生。一篇系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，不健康的睡眠時間（定義為少于6 h 或超過8 h），可能與房顫風(fēng)險增加有關(guān)［24］。然而睡眠時間與房顫風(fēng)險的相關(guān)性結(jié)果并不完全一致。也有研究發(fā)現(xiàn)長睡眠時間（≥8 h）［25］和短睡眠時間（＜7 h）［23］分別與房顫風(fēng)險增加有關(guān)。此外，一項研究納入566例患者發(fā)現(xiàn)，有嚴(yán)重OSA的患者心房顫動的發(fā)生率高達5%，而不伴OSA 的患者心房顫動發(fā)生率為1%［26］。OSA 可誘發(fā)心房電生理及結(jié)構(gòu)重塑，一項臨床研究發(fā)現(xiàn)作為房顫預(yù)測指標(biāo)的全心房傳導(dǎo)時間及B型鈉尿肽在嚴(yán)重OSA 患者中顯著升高，呼氣末正壓通氣治療后均較基線值回落［27］。

2 睡眠障礙與卒中的相關(guān)性

既往臨床研究表明，缺血性卒中多發(fā)于睡眠中或睡醒后晨起時，睡眠期間副交感神經(jīng)興奮性升高，機體代謝率降低，心率減慢，血壓下降，身體生理機能和神經(jīng)功能得以恢復(fù)，而存在睡眠障礙的人群對此機制獲益減少，越來越多的研究也證明睡眠障礙是卒中的重要危險因素。一項前瞻性隊列納入859名年齡大于65歲的疑似OSA老年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的嚴(yán)重OSA 患者卒中發(fā)生率增加［28］。一項薈萃分析也表明OSA 與腦卒中有相關(guān)性［29］。然而睡眠時間與卒中之間的相關(guān)性調(diào)查研究結(jié)果并不統(tǒng)一，一項隊列研究納入95 023名中國社區(qū)居民，經(jīng)過平均7.9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在自我報告的睡眠時長超過8 h（以6 ～8 h為標(biāo)準(zhǔn)）與卒中的相關(guān)性更顯著［30］。然而一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)睡眠時間在5 ～6 h以下與卒中風(fēng)險增加15%相關(guān)［31］。造成這種差異的原因可能是年齡、性別、對標(biāo)準(zhǔn)睡眠時間的定義不同、對睡眠時間的回憶偏倚等。此外，日間過度嗜睡是老年人常見的睡眠問題，流行病學(xué)研究顯示約30%的老年人存在日間過度嗜睡［32］。一項前瞻性隊列納入7 007 名65 歲以上的社區(qū)老年受試者，經(jīng)過5.1 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)頻繁的日間嗜睡與卒中事件獨立相關(guān)［33］。

3 睡眠障礙導(dǎo)致心腦血管疾病的機制研究

睡眠與循環(huán)系統(tǒng)相互影響。睡眠的不同階段會改變循環(huán)系統(tǒng)的活動，循環(huán)系統(tǒng)的異?；顒訒绊懰叩慕Y(jié)構(gòu)，從而形成惡性循環(huán)，進一步加重心腦血管疾病及睡眠障礙的病情。睡眠障礙引起心腦血管疾病的可能機制主要包括自主神經(jīng)功能紊亂、內(nèi)分泌及代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、血小板激活和高凝狀態(tài)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活等。

3.1 自主神經(jīng)功能紊亂

自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)可以維護心血管系統(tǒng)的生理性自主調(diào)節(jié)。OSA 反復(fù)發(fā)生引起的間歇性缺氧和高碳酸血癥使外周化學(xué)感受器的敏感性增加，從而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)［34］。日間過度嗜睡、睡眠不足和睡眠碎片化也會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)［33，35］。交感神經(jīng)興奮增加是獨立的心血管危險因素，可導(dǎo)致外周血管阻力增加，引起血壓升高、心率增加、心肌耗氧量增加、心肌儲備下降和冠狀動脈血流下降，促進冠心病、心衰等疾病的發(fā)生［36］。

3.2 內(nèi)分泌及代謝異常

OSA 與甘油三酯、葡萄糖及胰島素水平增高、胰島素抵抗有關(guān)，促進肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)生［37］。睡眠不足使胰島素敏感性迅速而顯著地下降，增加糖尿病的風(fēng)險，還可以使興奮性多肽食欲素增加，瘦素減少，增加肥胖的風(fēng)險［38］。而糖尿病和肥胖是心腦血管疾病的獨立危險因素［39］。

3.2 氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)

研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙會增加血清C-反應(yīng)蛋白水平［40］。OSA 引起的間歇性缺氧激活 NF-κB 信號通路，使白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子過度表達［41］，通過黏附分子介導(dǎo)，使白細(xì)胞黏附，促進或加重血管內(nèi)皮損傷［42-43］，從而增加心腦血管疾病風(fēng)險。較高的白細(xì)胞介素-6 和C-反應(yīng)蛋白水平與心臟磁共振評估的間質(zhì)心肌纖維化增加有關(guān)［44］。腫瘤壞死因子-α 通過調(diào)節(jié)心臟炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，促進心室肥厚等途徑參與心臟重塑，進而導(dǎo)致心功能不全［45］。睡眠質(zhì)量差、OSA和日間過度嗜睡也與內(nèi)皮功能受損有顯著的關(guān)聯(lián)，是心腦血管疾病風(fēng)險的重要指標(biāo)［46］。

3.4 血小板激活和高凝狀態(tài)

睡眠障礙會增加纖維蛋白原水平，增加血液黏度，激活凝血因子，使血液處于高凝狀態(tài)［40］。有研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSA患者的凝血酶原時間與呼吸暫停低通氣指數(shù)水平呈負(fù)相關(guān)，可能通過OSA潛在的慢性炎癥過程使患者處于血栓前狀態(tài)［47］，血小板聚集、黏附作用增強，纖維蛋白原濃度升高，使血液呈高凝、高聚狀態(tài)，從而增加了心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。

3.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活

OSA 和慢性失眠都會刺激機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活［42，48］。有研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活程度與呼吸暫停低通氣指數(shù)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［49］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活能夠促進兒茶酚胺的釋放，促進動脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生。

4 結(jié) 論

綜上所述，睡眠障礙是心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后過程中重要的危險因素，可能通過自主神經(jīng)功能紊亂、內(nèi)分泌及代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、血小板激活和高凝狀態(tài)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活等機制影響心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展。但目前對睡眠障礙的重視程度不高，醫(yī)生應(yīng)在心腦血管疾病高風(fēng)險者及患者中加強對睡眠障礙的重視和管理，相信隨著對睡眠障礙研究的不斷深入，探究睡眠障礙與心腦血管疾病的相關(guān)性對于心腦血管疾病高風(fēng)險者的早期預(yù)防以及心腦血管疾病伴睡眠障礙患者的最佳臨床管理及探索潛在的治療策略將具有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突