免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎的研究進(jìn)展

王 杰,蔣士卿,,王 濤

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州,450003; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液腫瘤科,河南 鄭州,450099)

近年來，免疫檢查點抑制劑(ICIs)在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌等多種腫瘤治療中取得顯著療效[1]。免疫檢查點是T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞表面上參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的分子，而ICIs是針對某些免疫檢查點的單克隆抗體，例如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)阻斷劑、程序性死亡分子 1(PD-1)阻斷劑及其配體(PD-L1)阻斷劑等。ICIs主要通過阻斷T細(xì)胞的抑制性信號通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖來恢復(fù)其特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力[2]。然而，免疫系統(tǒng)過度激活可能使得免疫耐受失衡從而引起多系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(IRAEs)[3]。隨著癌癥免疫治療領(lǐng)域的迅速發(fā)展，有關(guān)各種器官系統(tǒng)毒性的免疫相關(guān)不良事件逐漸增多并引起臨床重視[4]。其中免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎(CIP)發(fā)生率為2%～5%,雖少見卻是一種致命性的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。本文就CIP發(fā)展的流行病學(xué)、生物學(xué)機(jī)制、臨床特征、診斷及治療等進(jìn)行綜述。

1 定義

CIP是指由ICIs治療引起的胸部影像學(xué)上出現(xiàn)新發(fā)浸潤影，和在臨床上沒有檢測到新的肺部感染或腫瘤進(jìn)展等情況下，出現(xiàn)呼吸困難和/或其他呼吸體征/癥狀(包括咳嗽和活動后氣短等)[5]。

2 CIP的流行病學(xué)及危險因素

CIP的發(fā)生率取決于腫瘤類型和ICIs的類型[6-7]。研究顯示CIP在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率為7%～13%[5,8-10],遠(yuǎn)高于在黑色素瘤患者中的發(fā)病率[11],由此推斷CIP的發(fā)生率可能與瘤種相關(guān)。此外，不同ICIs類型所致CIP發(fā)生率也不同。與應(yīng)用抗CTLA-4藥物相比，接受抗PD-1/PD-L1抗體治療的患者CIP發(fā)生率更高。據(jù)報道[12-13],在應(yīng)用伊匹單抗治療的患者中，肺炎發(fā)生率約為1%,而使用PD-1和PD-L1抑制劑單藥治療的發(fā)生率約為5%,PD-1或PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑的聯(lián)合用藥可致肺炎發(fā)生率高達(dá)10%[14]。目前臨床所知CIP的發(fā)病率為2%～5%,然而有研究稱在真實世界中CIP發(fā)生率可高達(dá)19%[15-16],病死率甚至可達(dá)12.8%～22.7%[16-18]。

CIP大多發(fā)生在免疫治療的早期，其中位發(fā)病時間約為3個月[9,19-21]。但在免疫治療的任何時間甚至治療結(jié)束后都有可能出現(xiàn)，因此臨床醫(yī)生應(yīng)時刻警惕CIP的發(fā)生。根據(jù)目前已有的研究和病例報告評估了CIP的多個潛在危險因素。這些因素包括患者特征、疾病特征和治療方法。具體因素包括年齡、性別、吸煙史、季節(jié)、既往肺部疾病(間質(zhì)性肺病、慢性阻塞性肺疾病)、腫瘤組織學(xué)類型、表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑與ICIs聯(lián)合治療和既往胸部放療史[15]。

3 CIP的發(fā)病機(jī)制

CIP的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，可能機(jī)制有以下4種:① T細(xì)胞活性增強(qiáng)會同時針對腫瘤和其他健康組織中存在的交叉抗原進(jìn)行攻擊;② 先前所存在自身抗體水平的增高;③ 炎性細(xì)胞因子特別是IL-17的過度分泌;④ CTLA-4抗體與正常組織中所表達(dá)的CTLA-4抗原直接結(jié)合而導(dǎo)致的補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增加[22]。其中，最主要的原因是效應(yīng)T細(xì)胞的活性增強(qiáng)而直接攻擊靶器官抗原。CIP中T細(xì)胞的過度活化與PD-L2和排斥性導(dǎo)向分子b(RGMb)相互作用有關(guān)[23]。PD-L2可在抗原呈遞細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)中檢測到[24],由于其可負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞表達(dá)，在機(jī)體免疫耐受方面起重要作用,RGMb可表達(dá)于肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中。PD-L1與RGMb同為PD-L2的配體，使用PD-L1抑制劑之后會阻斷PD-L1和PD-L2之間的結(jié)合，從而使PD-L2與 RGMb之間作用增加，此時可誘導(dǎo)大量T細(xì)胞增殖。與此同時，由于PD-L1阻滯，打破了PD-L1介導(dǎo)維持的自身抗原免疫耐受狀態(tài)，局部增加的T細(xì)胞會損害肺泡上皮等細(xì)胞而導(dǎo)致CIP的發(fā)生[23]。另外還有研究[22]表明,CIP的發(fā)生與肺部本身的炎癥狀態(tài)與腫瘤炎癥微環(huán)境有關(guān)。

4 CIP的診斷及鑒別診斷

CIP的診斷依據(jù)[25]為:① 既往接受過ICIs治療;② 新出現(xiàn)癥狀或原癥狀加重，包括呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱、缺氧等;③ 影像學(xué)表現(xiàn):新出現(xiàn)的肺部陰影(如磨玻璃影、斑片影或?qū)嵶冇?、網(wǎng)格狀影、小葉間隔增厚、纖維條索影、結(jié)節(jié)影等);④ 需排除肺部感染、腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺栓塞、心功能不全引起的肺水腫等;⑤ 抗菌藥物無效，而激素有效，再次使用ICIs或停用激素可復(fù)發(fā)。

疑似CIP患者的鑒別診斷主要包括:肺部感染、腫瘤進(jìn)展(癌性淋巴管病、肺腫瘤栓塞)、放射性肺炎、心力衰竭引起的肺水腫/心肌炎、藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎和ICI相關(guān)神經(jīng)肌肉疾病引起的呼吸衰竭。此外，區(qū)分新發(fā)CIP和先前存在的自身免疫性疾病急性加重相關(guān)的肺炎也是一項挑戰(zhàn)，因為兩者都具有自身免疫現(xiàn)象。而在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病毒大流行期間,COVID-19 可能與CIP的表現(xiàn)相似，兩者間的診斷也具有挑戰(zhàn)性。這是最近對接受 ICIs 治療的急性呼吸道癥狀患者進(jìn)行鑒別診斷的重要補(bǔ)充。

5 CIP的臨床表現(xiàn)及特點

CIP 的臨床癥狀具有相對非特異性，在CIP有癥狀的患者中癥狀常有呼吸困難、持續(xù)性刺激性干咳、發(fā)燒和胸痛[26],咯血、低血壓、心動過速/心悸、腹瀉和關(guān)節(jié)痛較少見。多達(dá)1/3的CIP患者是無癥狀的[27],主要靠影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。臨床上也有少數(shù)患者僅出現(xiàn)呼吸困難但無影像學(xué)表現(xiàn)。

胸部CT掃描對于評估CIP至關(guān)重要，在胸部CT成像中可以發(fā)現(xiàn)肺炎的多種放射學(xué)特征，表現(xiàn)為4種主要類型:隱匿性機(jī)化性肺炎(OP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、過敏性肺炎 (HP)和急性間質(zhì)性肺炎(AIP)與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)相關(guān)[9,27]。最常見的模式是OP,其次是HP和NSIP。一般情況下，病灶累及下葉較累及中上葉更常見[28],最常見的影像學(xué)以靠外周的磨玻璃陰影為主，也可發(fā)展為實變區(qū)[29]。

支氣管鏡檢查在CIP中可用于診斷和排除其他疾病，例如感染或腫瘤進(jìn)展。CIP患者在支氣管鏡下肺泡灌洗液(BALF)多以淋巴細(xì)胞炎癥為主[30-35],而肺部細(xì)菌感染則多以中性粒細(xì)胞浸潤為主。此外研究[30]顯示，來自BALF的T細(xì)胞的免疫檢查點譜可用于區(qū)分CIP和其他肺部疾病，且有助于預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度。

實驗室檢查方面目前同樣缺乏特異性，然而在CIP發(fā)展過程中可表現(xiàn)出顯著升高的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率(NLR)。NLR反映了全身免疫狀況，被稱為 ICIs 治療的預(yù)后標(biāo)志物。研究[36]表明對NLR以及KL-6持續(xù)監(jiān)測能更準(zhǔn)確地預(yù)測CIP的發(fā)作和嚴(yán)重程度。還有研究[37]提出乳酸脫氫酶(LDH)、血清α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)升高可能有助于重癥CIP的早期診斷，且這2項指標(biāo)對于預(yù)測療效和判斷預(yù)后有一定價值。

由于CIP的活檢標(biāo)本樣本量較少，病理結(jié)果同樣也缺乏代表性，但多數(shù)病理報告常表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤、彌漫性肺泡損傷、肉芽腫性炎癥、機(jī)化性肺炎等[27,31]。

6 CIP的分級

美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE),將CIP按嚴(yán)重程度分為5級[37]。G1,無癥狀，炎癥僅限于單葉或<25%的肺實質(zhì);G2,新癥狀或癥狀加重，包括呼吸急促、咳嗽、胸痛、發(fā)燒或缺氧，炎癥累及多個肺葉或達(dá)肺實質(zhì)的25%～50%,影響日常生活，需藥物干預(yù);G3,癥狀嚴(yán)重，中度缺氧，累及全部肺葉或>50%肺實質(zhì)，個人自理能力有限，需吸氧住院;G4,危及生命的呼吸困難、ARDS需緊急干預(yù)，如插管;G5,死亡。

7 CIP的治療

迄今尚無前瞻性試驗來評價CIP的最佳管理方法，各大指南已發(fā)布的關(guān)于CIP的管理均基于肺炎的臨床嚴(yán)重程度。根據(jù)CIP的臨床嚴(yán)重程度對其進(jìn)行以全身糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)，必要時輔以經(jīng)驗性抗生素和免疫抑制劑的分級治療。糖皮質(zhì)激素是CIP治療的基礎(chǔ)用藥，可控制70%～80%的CIP[5]。對于G1患者指南未推薦糖皮質(zhì)激素治療，建議停止ICIs治療并應(yīng)密切監(jiān)測患者病情，包括體格檢查、血氧飽和度監(jiān)測、肺功能等,3～4周后復(fù)查CT,如果顯示影像學(xué)進(jìn)展則需按G2方案治療。G2患者需通過靜脈滴注給予潑尼松1～2 mg/(kg·d)或口服等效劑量糖皮質(zhì)激素。如評估到癥狀改善，則在4～6周內(nèi)將糖皮質(zhì)激素用量逐漸減少到5～10 mg/周，患者激素減量的依據(jù)在臨床中需參考影像學(xué)表現(xiàn);如無改善，按G3～G4級肺炎治療。當(dāng)懷疑感染時，建議進(jìn)行支氣管鏡檢查和/或支氣管肺泡灌洗(BAL)加上經(jīng)驗性抗生素治療[38]。G3、G4患者需要永久停止ICI治療，需住院并密切監(jiān)測病情。在開始治療前，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷檢查來排除感染或其他病因。藥物治療給予靜滴甲潑尼龍2 mg/(kg·d)。類固醇治療48 h后，如果觀察到改善，則繼續(xù)治療直至改善至G1或更低，并在4～6周內(nèi)逐漸減少糖皮質(zhì)激素用量；如果臨床癥狀未得到改善，應(yīng)考慮額外的免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，包括靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG)、英夫利昔單抗、環(huán)磷酰胺、他克莫司和嗎替麥考酚酯?？紤]到長期使用高劑量類固醇的可能性，臨床上需要進(jìn)行感染性預(yù)防，如甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲惡唑可用于耶氏肺孢子菌的預(yù)防。

然而激素的初始劑量通?，F(xiàn)實需要大于指南，臨床醫(yī)生需在1周之內(nèi)控制患者病情以防止病情繼續(xù)惡化。此外，免疫抑制劑通常不聯(lián)合使用，但對于重癥CIP患者在臨床中聯(lián)合使用免疫抑制劑效果更佳，比如靜脈注射丙球蛋白。

8 預(yù)后及再挑戰(zhàn)

大部分CIP可通過治療后緩解或治愈，少數(shù)對于激素治療不敏感、激素免疫抑制治療后繼發(fā)感染或癌癥惡化的患者可能預(yù)后不良。此外在CIP好轉(zhuǎn)后,ICIs再挑戰(zhàn)治療后再次發(fā)生肺炎的概率較高，因此需謹(jǐn)慎評估[39]。G2患者一旦恢復(fù)到1級或更低，就可以恢復(fù)ICIs。對于G3患者，應(yīng)慎重選擇ICIs再挑戰(zhàn)治療，而對于G4患者，根據(jù)指南推薦應(yīng)永久停用ICIs[40]。ICIs再挑戰(zhàn)用藥方面，一般選擇原藥，若初始使用雙免疫檢查點抑制劑治療，一般不建議繼續(xù)聯(lián)合治療，可考慮選擇其中一種再挑戰(zhàn)。再挑戰(zhàn)后復(fù)發(fā)性肺炎的模式、受累部位和嚴(yán)重程度可能有所不同。ICIs再挑戰(zhàn)是否能使患者受益取決于具體情況。臨床醫(yī)生應(yīng)考慮患者的癌癥狀態(tài)、合并癥和體能狀態(tài)，并應(yīng)告知患者這些發(fā)生率，以確定是否再次使用ICIs。

9 小結(jié)與展望

CIP的發(fā)生可貫穿免疫治療的全過程，及早發(fā)現(xiàn)診斷，積極正確治療，多學(xué)科合作診治是關(guān)鍵。目前迫切需要前瞻性、多學(xué)科、多機(jī)構(gòu)的臨床試驗研究，來闡明現(xiàn)實世界中CIP的病理生理學(xué)和危險因素，并找尋可以明確預(yù)測肺損傷的生物標(biāo)志物。臨床醫(yī)生應(yīng)了解CIP的各種臨床、病理和影像學(xué)表現(xiàn)，能更準(zhǔn)確地為患者管理提供策略并改善患者的預(yù)后。