HMG-CoA還原酶抑制劑與放射性肺損傷

伊麗娜，董 熠，姚 頤,2*，宋啟斌,2*

0 引言

放射性肺損傷(Radiation-induced lung injury，RILI)是胸部放療常見的并發(fā)癥，早期病理改變?yōu)閺浡蚤g質(zhì)性肺炎，后期則以纖維化為主要特征。RILI不僅影響患者生活質(zhì)量，也是胸部放療的劑量限制因素，目前尚缺乏理想的治療手段，是困擾臨床放療的一大難題[1]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物(Statins)除具有調(diào)血脂作用外，其多效性還體現(xiàn)在抗炎、抗氧化應(yīng)激等方面，而炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)正是RILI發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[2]，提示他汀類藥物在RILI的治療上具有潛在價(jià)值。

1 他汀類藥物概述

羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA)還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇過程的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羥戊酸(Mevalonic acid，MVA)，抑制HMG-CoA還原酶可減少內(nèi)源性膽固醇的合成。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，可阻斷MVA代謝途徑，使胞內(nèi)膽固醇合成減少，同時(shí)反饋性刺激胞膜表面的低密度脂蛋白受體，使其數(shù)量和活性增加，提高血清膽固醇清除率，從而達(dá)到降血脂的目的[3]。目前，他汀類藥物已發(fā)展到第3代，對于無論是否有動(dòng)脈粥樣硬化者，均可有效降低其心血管病的發(fā)生率和病死率，是降低血脂最有效的措施[4]。此外，研究顯示，他汀類藥物具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗血栓形成、改善內(nèi)皮功能和血管重構(gòu)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多重作用。因此，在缺血性腦卒中、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤等疾病中也具有應(yīng)用價(jià)值[5-8]。

2 他汀類藥物改善RILI的相關(guān)機(jī)制研究

2.1 抗氧化應(yīng)激作用 NADPH氧化酶(NADPH oxidases，NOX)是體內(nèi)氧化還原信號的關(guān)鍵酶，也是活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)的主要來源，GTP酶是其重要的組成部分。放射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可激活MAPK和NF-κB信號，增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，后者可調(diào)節(jié)NOX不同亞型而刺激ROS的生成[9]。Chang等[10]研究表明，他汀類藥物不僅抑制NF-κB表達(dá)，還可阻止其進(jìn)入細(xì)胞核，降低炎癥相關(guān)基因表達(dá)。Yu等[11]證實(shí)，辛伐他汀能通過阻斷NF-κB通路，抑制IL-1β誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生。同時(shí)，他汀類藥物作為MVA代謝限速酶的抑制劑，可通過抑制其下游代謝產(chǎn)物的生成而抑制GTP酶(RhoA和Rac1)的翻譯后修飾[12]。Wassmann等[13]研究表明，他汀類藥物可通過抑制Rac1 GTP酶導(dǎo)致NOX活性降低，從而減少ROS的產(chǎn)生。Zimmer等[14]也證實(shí)了辛伐他汀抑制Rac1 GTP酶的抗氧化應(yīng)激作用。此外，Yadollah-Damavandi等[15]發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀還可提高抗氧化酶水平，從而調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)，具有防止組織缺血再灌注損傷的作用。

2.2 抗炎作用 無論在RILI的急性期、亞急性期還是纖維化期，均有IL-1、IL-6、IL-8、TNF、TGF-β等細(xì)胞因子參與，發(fā)揮加速細(xì)胞衰老、刺激內(nèi)皮細(xì)胞活化、刺激成纖維細(xì)胞增殖及募集炎癥細(xì)胞等作用。Saadat等[16]在哮喘患者中發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀治療后，支氣管肺泡灌洗液中IL-6水平明顯降低。Neukamm等[17]進(jìn)一步證實(shí)，瑞舒伐他汀可改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能，并降低血清IL-6及CRP水平。Xu等[18]在脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可減少中性粒細(xì)胞等的浸潤，降低TNF-α、IL-1β等水平，減少肺泡壁的增厚，且激活PI3K/Akt/Nedd4-2信號通路上調(diào)ENaC蛋白，同時(shí)增加肺泡上皮細(xì)胞Na+/K+-ATP酶的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)水分子從肺泡腔進(jìn)入肺間質(zhì)中，及時(shí)有效地消除肺水腫。此外，有多項(xiàng)研究在膿毒血癥模型、神經(jīng)創(chuàng)傷模型中也證實(shí)了他汀類藥物良好的抗炎作用[19-20]。

2.3 抗纖維化作用 細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)在組織中的異常沉積是纖維化的主要病理改變。TGF-β1是最重要的促纖維化因子，通過細(xì)胞表面受體及細(xì)胞內(nèi)Smad2/3信號，激活與促纖維化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[21]。Du等[22]研究顯示，阿托伐他汀可通過抑制Smad3和MAPK信號通路，阻止TGF-β1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞活化，降低細(xì)胞中α-SMA和組織中ECM的表達(dá)。在食管纖維化模型中也可觀察到，使用瑞舒伐他汀可導(dǎo)致TGF-β1、CTGF和α-SMA表達(dá)顯著降低[23]。肌成纖維細(xì)胞是ECM的主要來源，不僅可活化自成纖維細(xì)胞，還可源于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)[24]。Yang等[25]發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過抑制TGF-β/Smad2/3信號通路，降低E-鈣黏蛋白的表達(dá)，同時(shí)α-SMA、波形蛋白的表達(dá)可被不同程度逆轉(zhuǎn)。除Smad和MAPKs外，Rho/Rac1 GTP酶也參與TGF-β誘導(dǎo)的EMT[26]。Chang等[27]在腹膜透析模型中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過抑制Rho/Rac1 GTP酶，逆轉(zhuǎn)腹膜間皮細(xì)胞EMT。研究顯示，EMT除了參與組織纖維化，同時(shí)也是腫瘤放療抵抗的原因之一，辛伐他汀可通過抑制PTEN-PI3K/AKT信號，阻止EMT進(jìn)程，抑制食管癌細(xì)胞遷移及侵襲能力，提高放療敏感性[28]。此外，Kim等[29]研究表明，他汀類藥物還可通過抑制RhoA激活，阻斷RhoA/ROCK信號，調(diào)節(jié)TGF-β2介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)-2和MMP-9的表達(dá)，影響其ECM重塑。

3 他汀類藥物用于RILI治療的探索

迄今為止，在急性肺損傷、博來霉素或內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過抗氧化應(yīng)激或抑制相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)作用[30-31]。M Lambert等[32]在特發(fā)性肺纖維化患者中發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物可延緩用力肺活量預(yù)測值百分比的下降。而一項(xiàng)胸部放療的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，接受他汀類藥物聯(lián)合治療的患者均未發(fā)生RILI，提示其具有RILI保護(hù)作用[33]。

多項(xiàng)研究探索了他汀類藥物對RILI的治療價(jià)值。Williams等[34]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合他汀類藥物治療的小鼠與單純?nèi)握丈?15Gy)動(dòng)物相比，肺組織中巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞明顯減少，小鼠存活率明顯提高。Mathew等[35]在RILI臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，使用辛伐他汀不僅可改善血管滲漏、氧化應(yīng)激、白細(xì)胞及細(xì)胞因子浸潤，同時(shí)可調(diào)節(jié)RILI相關(guān)失調(diào)基因的表達(dá)。Ziegler等[36]在體外模型中發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀可修復(fù)肺成纖維細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中輻射誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂，且可通過P53調(diào)節(jié)機(jī)制避免肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的死亡；而在體內(nèi)采用分次照射誘導(dǎo)延遲放射毒性的模型進(jìn)一步證實(shí)，洛伐他汀或可通過抑制Rac1信號，減弱電離輻射誘導(dǎo)的肺細(xì)胞凋亡。此外，An等[37]在單次大劑量(25Gy)輻射誘導(dǎo)的肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，敲低Rac1可減輕肺部炎癥，減輕肺泡上皮細(xì)胞EMT、ROS產(chǎn)生及Rac1/p53/TP53INP1信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；且在原位肺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，敲低Rac1可顯著抑制癌細(xì)胞的生長。需要進(jìn)一步研究證實(shí)，他汀類藥物或可通過抑制Rac1發(fā)揮保護(hù)放射損傷的肺組織及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放療敏感性的作用。

4 他汀類藥物用于RILI治療的安全性

他汀類藥物具有良好的安全性，但該類藥物所導(dǎo)致的肌毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性等是限制其臨床應(yīng)用的重要因素。研究顯示，2 115名吸煙者中，38%的間質(zhì)性肺病患者服用他汀類藥物，而非該類患者服用他汀類藥物的僅為27%，研究者進(jìn)一步在動(dòng)物模型中證實(shí)，他汀類藥物可加重肺損傷及纖維化，提示該類藥物可能存在藥物相關(guān)肺毒性[38]。此外，影響藥物吸收、肝臟代謝的因素可通過增加血清藥物濃度，增加他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，該類藥物用于RILI治療的劑量和毒性需要進(jìn)一步探索和篩選。

綜上所述，雖然多項(xiàng)研究提示他汀類藥物對RILI的治療具有潛在價(jià)值，但此類藥物能否真正安全、廣泛地用于RILI的臨床治療，還有多個(gè)問題需要解決。首先是缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)多來自體外研究、臨床前研究和類似疾病的用藥數(shù)據(jù)，開展大型臨床研究以有針對性地評估他汀類藥物對RILI的療效和安全性，是正式用于RILI臨床治療的必需環(huán)節(jié)。其次，目前臨床上治療RILI仍然主要使用糖皮質(zhì)激素類藥物[39]，而他汀類藥物與現(xiàn)有RILI藥物是否聯(lián)用或如何聯(lián)用是需要解決的問題。再次，合并高脂血癥、心血管疾病患者的用藥劑量、方式和療效判定問題仍需進(jìn)一步確認(rèn)?；加行难芗膊〉腞ILI患者使用他汀類藥物，或可在減輕肺部炎癥的同時(shí)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，但其選用藥物、治療劑量及使用周期問題需要進(jìn)一步探索；而對于沒有代謝性或心血管疾病的患者，大量或長期使用他汀類藥物，其安全性及有效性需要進(jìn)一步證實(shí)。