普瑞巴林與加巴噴丁的安全性對(duì)比分析：基于FAERS數(shù)據(jù)庫的真實(shí)世界研究

狄潘潘,胡云飛,王 杰

0 引言

加巴噴丁和普瑞巴林分別于1993年和2004年在國外上市，皆于2010年在國內(nèi)上市。加巴噴丁和普瑞巴林都屬于加巴噴丁類藥物，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理作用。普瑞巴林和加巴噴丁的分子結(jié)構(gòu)與神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)類似，是GABA的結(jié)構(gòu)衍生物，但此類藥物并不與GABA產(chǎn)生相互作用，對(duì)GABA的結(jié)合、攝取或者降解無任何影響。加巴噴丁類藥物雖可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中的α2-δ位點(diǎn)(電壓門控鈣通道的一個(gè)輔助性亞基)進(jìn)行高度親和，但此類藥物發(fā)揮作用的確切機(jī)制尚不明確[1]。加巴噴丁在我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括皰疹感染后神經(jīng)痛和癲癇，普瑞巴林的適應(yīng)證包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛和纖維肌痛，相關(guān)指南也推薦上述兩種藥物用于神經(jīng)病理性疼痛 (Neuropathic pain，NP)的一線治療，包括術(shù)后或創(chuàng)傷后NP、腫瘤相關(guān)NP及化療相關(guān)NP等[2]。

國內(nèi)關(guān)于普瑞巴林和加巴噴丁的臨床研究多集中于治療效果，缺少對(duì)其安全性的深入研究，且不同研究的安全性結(jié)論不盡相同[3-6]。傳統(tǒng)研究認(rèn)為，加巴噴丁類藥物的安全性較高，且具有鎮(zhèn)靜和麻醉作用，因此，此類藥物濫用情況愈發(fā)嚴(yán)重[7-8]。由于缺乏普瑞巴林和加巴噴丁在安全性方面的對(duì)比研究，且已有的研究結(jié)果因?yàn)楦鞣N局限性其結(jié)論可靠性較低。因此，本研究基于FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS)收集的真實(shí)世界中普瑞巴林和加巴噴丁的藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reactions，ADRs)報(bào)告，對(duì)二者的安全性進(jìn)行分析，為臨床選擇用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究資料來源于FAERS數(shù)據(jù)庫，其中包含了提交給FDA的不良事件報(bào)告、用藥錯(cuò)誤報(bào)告及產(chǎn)品質(zhì)量投訴等。該數(shù)據(jù)庫旨在支持FDA對(duì)藥品和治療性生物制品上市后的安全監(jiān)督計(jì)劃。

1.2 方法 OpenVigil FDA (https://openvigil.pharm-acology.uni-kiel.de/openvigilfda.php)是一種藥物警戒分析工具，該平臺(tái)使用OpenFDA在線應(yīng)用程序編程接口(Application program interface,API)來提取和分析FAERS數(shù)據(jù)庫中的ADRs報(bào)告[9]。本研究以普瑞巴林和加巴噴丁的藥品通用名進(jìn)行檢索，具體檢索詞為“pregabalin”和“gabapentin”。收集兩種藥物2004年至2022年(2004Q1-2022Q1)共計(jì)73個(gè)季度的ADRs報(bào)告。根據(jù)《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)24.0版本中的首選術(shù)語(Preferred term，PT)和系統(tǒng)器官分類(System organ class，SOC)對(duì)ADRs進(jìn)行分類和描述。

表1 比例失衡法四格表

2 結(jié)果

2.1 ADRs報(bào)告中性別及年齡分布 截止2022年第1季度，F(xiàn)AERS共收集普瑞巴林ADRs報(bào)告132 760份，加巴噴丁ADRs報(bào)告共79 810份。2種藥物ADRs報(bào)告都以女性為主，分別為61.41%和55.28%，患者年齡都集中于19～64歲，分別為39.91%和43.97%。普瑞巴林上報(bào)國家以美國為主(68.15%)，其次為法國、日本、英國和加拿大等，加巴噴丁以美國為主(65.15%)，其次為英國、加拿大、法國和意大利。具體見表2。

表2 FAERS中普瑞巴林和加巴噴丁相關(guān)ADRs報(bào)告基本信息

2.2 兩種藥物ADRs信號(hào)強(qiáng)度 采用RRR法對(duì)兩種藥物的ADRs信號(hào)進(jìn)行計(jì)算和排序。普瑞巴林ADRs涉及SOC主要為各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，如嗜睡(RRR=4.32)、灼燒感(RRR=3.44)、疼痛(RRR=3.19)和周圍神經(jīng)病變(RRR=3.18)等。加巴噴丁ADRs涉及SOC主要為腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病和各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如慢性腎病(RRR=4.44)、周圍神經(jīng)病變(RRR=3.66)、平衡失調(diào)(RRR=2.96)、急性腎損傷(RRR=2.70)和健忘(RRR=2.62)等。具體見表3和表4。

表3 普瑞巴林ADRs信號(hào)強(qiáng)度前10位

表4 加巴噴丁ADRs信號(hào)強(qiáng)度前10位

2.3 普瑞巴林與加巴噴丁ADRs比較 通過比較兩種藥物ADRs信號(hào)強(qiáng)度的差異(RRR差值)，可知加巴噴丁更容易導(dǎo)致腎臟及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)，如慢性腎病、急性腎損傷、腎功能衰竭和尿路感染等，而加巴噴丁更容易導(dǎo)致嗜睡、體重增加、灼燒感和視覺模糊等不良反應(yīng)。具體見圖1。

3 討論

普瑞巴林和加巴噴丁說明書中載明的常見不良反應(yīng)(包括嗜睡、體重增加、視物模糊、步態(tài)異常、外周水腫及疼痛等)在本次研究中均有信號(hào)檢出，且與藥物具有關(guān)聯(lián)性，說明本次研究的可靠性。另外，本次研究有新的不良反應(yīng)信號(hào)檢出，如加巴噴丁相關(guān)健忘和感覺減退不良反應(yīng)及普瑞巴林相關(guān)燒灼感等不良反應(yīng)。新檢出的不良反應(yīng)可為完善普瑞巴林和加巴噴丁說明書提供參考。

圖1 兩種藥物ADRs信號(hào)強(qiáng)度差異

3.1 普瑞巴林和加巴噴丁ADRs發(fā)生的人口學(xué)特點(diǎn) 本研究共獲得132 760份普瑞巴林的ADRs報(bào)告，79 810份加巴噴丁的ADRs報(bào)告。兩種藥物均呈現(xiàn)女性ADRs發(fā)生比例多于男性的現(xiàn)象，說明加巴噴丁類藥物不良反應(yīng)發(fā)生與性別有一定的相關(guān)性。普瑞巴林和加巴噴丁主要用于皰疹后神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia，PHN)，而此類疾病的發(fā)生與性別有關(guān)。雖然性別和PHN之間的關(guān)聯(lián)目前還沒有定論，但眾多研究表明，PHN在女性中的發(fā)病率高于男性[10-13]。兩種藥物ADRs報(bào)告涉及的患者均以19～64歲為主，年齡≤18歲者均不足2%，可能與藥物說明書批準(zhǔn)用藥人群有關(guān)。兩種藥物不良反應(yīng)的上報(bào)國家均以美國為主，可能是因?yàn)槠杖鸢土趾图影蛧姸≡诿绹鲜休^早，且FAERS數(shù)據(jù)庫由FDA開發(fā)有關(guān)。值得注意的是，普瑞巴林和加巴噴丁不良反應(yīng)的上報(bào)人員中消費(fèi)者占有很大比例，分別為57.51%和47.12%，說明國外消費(fèi)的維權(quán)意識(shí)較高。

3.2 普瑞巴林與加巴噴丁的不良反應(yīng)對(duì)比 經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林和加巴噴丁在安全性方面有所不同。由表3可知，普瑞巴林ADRs主要以全身性、神經(jīng)系統(tǒng)和眼部不良反應(yīng)為主，其中嗜睡、體重增加、視覺模糊、周圍水腫屬于說明書描述的嚴(yán)重不良反應(yīng)。由表4可知，加巴噴丁ADRs以神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和腎損傷為主，其中藥物過敏、嗜睡和自殺意念屬于說明書描述的嚴(yán)重不良反應(yīng)。自殺意念在加巴噴丁ADRs信號(hào)強(qiáng)度中排第8位，但其RRR值與普瑞巴林相關(guān)自殺意念的RRR值接近，分別為2.49和2.62。且自殺意念屬于普瑞巴林和加巴噴丁說明書載明的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此暫不做討論。

本次研究結(jié)果顯示，相較于普瑞巴林，加巴噴丁的腎損傷較為明顯，然而加巴噴丁說明書中并未見關(guān)于腎損傷不良反應(yīng)的描述，反而普瑞巴林說明書中載有關(guān)于腎功能衰竭不良反應(yīng)的描述，與本次研究結(jié)果不一致。關(guān)于加巴噴丁致腎臟毒性的研究報(bào)道極少[14]。動(dòng)物研究表明，加巴噴丁會(huì)導(dǎo)致小鼠血尿素水平升高，推測(cè)可能是由于加巴噴丁引起腎小球過濾受損所導(dǎo)致[15]。綜合本研究及文獻(xiàn)報(bào)道，推測(cè)加巴噴丁相關(guān)腎損傷報(bào)道較多的原因如下：加巴噴丁雖然批準(zhǔn)適應(yīng)證為PHN和癲癇，但臨床經(jīng)常將此藥用于治療腎病患者瘙癢癥、周圍神經(jīng)病變及不寧腿綜合征[16-19]。慢性腎病患者本身就存在腎功能不全，而加巴噴丁主要通過腎臟以原藥形式進(jìn)行排泄[20]，因此會(huì)增加加巴噴丁在腎臟的蓄積和毒性風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)AERS收集的不良反應(yīng)報(bào)告人員中，消費(fèi)者占相當(dāng)大的比例，而消費(fèi)者非專業(yè)醫(yī)務(wù)人員，極有可能將疾病本身(如腎損傷)作為不良反應(yīng)進(jìn)行上報(bào)，因此才會(huì)導(dǎo)致加巴噴丁腎損傷的報(bào)告較多。即使加巴噴丁與腎損傷之間并無實(shí)質(zhì)性的生物學(xué)關(guān)聯(lián)，仍建議臨床醫(yī)生在腎損傷患者中謹(jǐn)慎使用加巴噴丁。

通過對(duì)普瑞巴林和加巴噴丁ADRs信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行對(duì)比可知，相較于加巴噴丁，普瑞巴林致體重增加的風(fēng)險(xiǎn)更高(圖1)。Cabrera等[21]納入3 187例患者的一項(xiàng)研究表明，在普瑞巴林治療開始后的2～12個(gè)月內(nèi)，近1/6的患者體重較基線增加≥7.0%。進(jìn)一步分析顯示，基線體重或BMI低的患者體重增加更為明顯。此外，其他相關(guān)研究也表明普瑞巴林會(huì)導(dǎo)致患者體重增加[22-23]。普瑞巴林導(dǎo)致體重增加的具體機(jī)制尚不明確，有研究表明，可能與普瑞巴林抑制下丘腦外側(cè)中的多巴胺功能從而增加患者食欲有關(guān)[24]。因此，相較于普瑞巴林，加巴噴丁更適用于肥胖或超重患者。

嗜睡是普瑞巴林另一個(gè)較為明顯和常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，與普瑞巴林顯著相關(guān)，且嚴(yán)重程度與用藥劑量呈正比[25]，也是導(dǎo)致患者停藥的常見原因[26]。一項(xiàng)研究表明，相較于60歲以下患者，年齡≥60歲的患者在使用普瑞巴林時(shí)，更容易發(fā)生嗜睡不良反應(yīng)，進(jìn)而增加老年人發(fā)生意外傷害(如跌倒)的風(fēng)險(xiǎn)[27]。若在使用普瑞巴林的同時(shí)聯(lián)用強(qiáng)效阿片類藥物，則患者嗜睡不良反應(yīng)更加明顯[28]。普瑞巴林作為GABA類似物，本身就有鎮(zhèn)靜和麻醉作用，這可能是其易致嗜睡不良反應(yīng)的原因之一。雖然加巴噴丁與嗜睡不良反應(yīng)也具有關(guān)聯(lián)性(RRR=2.54)，但信號(hào)強(qiáng)度低于普瑞巴林(RRR=4.32)。因此，對(duì)于老年患者和合用阿片類藥物的患者，應(yīng)傾向于選擇加巴噴丁。

另一個(gè)值得注意的差異較大的不良反應(yīng)是視覺模糊，也稱為視物模糊或弱視。根據(jù)說明書，在臨床試驗(yàn)中普瑞巴林致視物模糊的發(fā)生率為7%～8%，加巴噴丁為3%～4%。一項(xiàng)納入38項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，視物模糊與普瑞巴林顯著相關(guān)，且與用藥劑量有關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示，普瑞巴林與視物模糊不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性(RRR=3.31)要強(qiáng)于加巴噴丁(RRR=1.82)，與臨床研究及文獻(xiàn)報(bào)道一致。因此，對(duì)于先前有眼部疾病的患者，應(yīng)首先考慮使用加巴噴丁。此外，疼痛、燒灼感、周圍水腫、感覺異常及關(guān)節(jié)腫脹等不良反應(yīng)與普瑞巴林的關(guān)聯(lián)性也強(qiáng)于加巴噴丁，提示臨床醫(yī)生在使用普瑞巴林或加巴噴丁時(shí)可參考以上不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性，以便選擇更適合患者的藥物。

本研究的局限性：首先，本研究是基于FAERS數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫收集的報(bào)告以美國人群為主，亞洲人群的報(bào)告較少，存在種族偏倚；其次，F(xiàn)AERS不良反應(yīng)報(bào)告中藥物和不良反應(yīng)之間不存在因果必然聯(lián)系；再次，任何人都可以上報(bào)不良反應(yīng)，包括消費(fèi)者、醫(yī)務(wù)人員、藥品制造商甚至是律師等，因此報(bào)告存在重復(fù)的可能；最后，消費(fèi)者等非專業(yè)人員上報(bào)不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)，報(bào)告信息存在錯(cuò)誤或漏填的可能。盡管如此，本次研究基于FAERS大數(shù)據(jù)對(duì)普瑞巴林和加巴噴丁的安全性進(jìn)行了比較，為此類藥物的臨床使用選擇提供了一定的參考依據(jù)。