孕早期使用ACEI/ARB與不良妊娠結(jié)局的Meta分析

張 崇，潘 潔，張 駿，程玉潔

0 引言

妊娠期高血壓是臨床常見疾病之一，但可用的降壓藥物種類卻極為有限。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(AngiotensinⅡreceptor blocker，ARB)是目前臨床常用的降壓藥物。然而，出于對胎兒安全性的考慮，目前相關(guān)藥品的說明書及臨床診療指南均把該類藥物列為妊娠期禁用品種[1-2]。部分研究認(rèn)為該類藥物在孕期使用會增加新生兒出生缺陷的發(fā)生率[3]，可增加死胎等不良妊娠結(jié)局[4]。但也有部分研究顯示，孕早期使用并不增加心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)[5]。還有研究認(rèn)為，雖然孕早期暴露于該類藥物增加新生兒畸形風(fēng)險(xiǎn)，但這種風(fēng)險(xiǎn)可能由高血壓本身導(dǎo)致而并非藥物[6]。基于目前不確定甚至相互矛盾的研究結(jié)果，本文對既往的研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，為臨床診療工作提供更為可信的參考信息。

1 方法

1.1 檢索策略 采用主題詞+關(guān)鍵詞的方式，檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫2000-2021年所有相關(guān)數(shù)據(jù)。檢索詞為兩部分，第一部分為“antihypertensive drugs /angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers”，中間以“OR”連接；第二部分為“malformations/pregnancy outcomes”，中間以“OR”連接；兩部分間以“AND”連接。共檢索到文獻(xiàn)502篇，從相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)等途徑獲取相關(guān)研究4篇，共計(jì)506篇。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：①ACEI或ARB暴露時(shí)間僅限于孕早期；②各組病例均未合并急性感染、腫瘤等可對胎兒結(jié)局產(chǎn)生嚴(yán)重影響的情況；③各組病例在孕期未使用其他明確的具有致畸性的藥物或食物；④胎兒畸形包括任何被記錄為畸形的異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒畸形由染色體異常或明確的遺傳病導(dǎo)致，或可找到明確的其他非藥物因素；②沒有對照組的病例報(bào)告；③系統(tǒng)綜述和專家評論。兩名研究者分別按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選，去除分歧并交叉核對后，共有11篇文獻(xiàn)納入研究(Hoeltzenbein等[7-8]的暴露時(shí)間為末次月經(jīng)第1天至孕20周，其他均為從末次月經(jīng)的第1天至孕90 d)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià) 兩名研究者分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括：①第一作者和發(fā)表年限；②研究設(shè)計(jì)；③研究對象的地域分布；④ACEI/ARB組(僅使用了該類降壓藥)、其他抗高血壓藥(Other antihypertensive medications,OAH)組(使用了除ACEI/ARB外的其他降壓藥)、對照組(Control)(未被診斷為高血壓且未暴露于降壓藥)、高血壓對照組(Hypertension control)(被診斷為高血壓但未使用降壓藥)的人數(shù)；⑤使用的藥物，ACEI或ARB；⑥不良妊娠結(jié)局指標(biāo)。

其中，不良妊娠結(jié)局指標(biāo)以先天性畸形為主，診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(International Classification of Diseases，ICD)第9版。由于與ACEI/ARB相關(guān)的畸形主要以心血管系統(tǒng)畸形和中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形為主，在提取總體畸形數(shù)據(jù)的同時(shí)，對此兩項(xiàng)數(shù)據(jù)一并提取。同時(shí)，為了使分析更全面，在可獲取的情況下，單獨(dú)提取自發(fā)性流產(chǎn)、終止妊娠、死胎的發(fā)生例數(shù)。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa-Scale，NOS)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，具體方法參照文獻(xiàn)[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.4.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類資料的效應(yīng)合并采用OR值及95%CI為效應(yīng)值進(jìn)行合并分析，由Z檢驗(yàn)決定結(jié)果的顯著性；采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)結(jié)合I2對各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評估。若各研究間的異質(zhì)性不顯著(I2<50%，P>0.01)，合并分析時(shí)選用固定效應(yīng)模型，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。以漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，并采用STATA11.0進(jìn)行Begg′s檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 文獻(xiàn)篩選流程圖如圖1。最終篩選出11篇文獻(xiàn)，包含5篇回顧性隊(duì)列研究[6,10-13]，5篇前瞻性隊(duì)列研究[7-8,14-16]，1篇病例對照研究[17]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的相關(guān)情況 結(jié)果如表1所示，11篇納入的研究分別來自美國、英國、法國、德國、加拿大、意大利、芬蘭等，其中7篇暴露因素為ACEI，3篇暴露因素為ACEI或ARB，1篇暴露因素為ARB。11篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評分為8分7篇，質(zhì)量等級為“高”；7分2篇，5分2篇，質(zhì)量等級為“中”。

2.3 孕早期暴露于ACEI/ARB對胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)的影響 結(jié)果如圖2所示。因文獻(xiàn)[17]研究的主要結(jié)果僅為ACEI/ARB暴露與心血管畸形的關(guān)系，在以先天性畸形為結(jié)局的分析中未納入該研究。對其余9篇隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，ACEI/ARB組病例共計(jì)5 836例，對照組病例共計(jì)2 126 252例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.52)，結(jié)果顯示，ACEI/ARB組的畸形率明顯高于對照組(OR=1.85，95%CI：1.65～2.06，P<0.01)。見圖2A。當(dāng)ACEI/ARB和OAH組對比時(shí)，共計(jì)7篇研究納入分析，兩組分別有1 345例和2 546例，數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.43)。結(jié)果顯示，ACEI/ARB組的畸形率高于OAH組(OR=1.44，95%CI：1.06～1.94，P<0.05)。見圖2B。當(dāng)ACEI/ARB和高血壓對照組(Hypertension control)相比時(shí)，只有2篇文獻(xiàn)獲取明確的數(shù)據(jù)，兩組分別有3 031例和47 158例，數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.51)，結(jié)果顯示，ACEI/ARB組的畸形風(fēng)險(xiǎn)高于高血壓對照組(OR=1.33，95%CI：1.13～1.57，P<0.01)。見圖2C。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖2 孕早期ACEI/ARB暴露與先天性畸形的Meta分析

去除糖尿病因素后的分析結(jié)果如圖3所示。納入的研究中，有4篇文獻(xiàn)可明確獲取去除糖尿病患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，共計(jì)包含ACEI/ARB暴露組843例，對照組444 386例。對4篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示異質(zhì)性較大(I2=66%，P=0.03)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。結(jié)果提示，ACEI/ARB組的畸形率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.76，95%CI：0.97～3.20，P>0.05)。見圖3A。在去除糖尿病患者的數(shù)據(jù)中，僅有2篇文獻(xiàn)可獲取使用OAH的明確數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較大(I2=85%，P<0.01)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析提示，ACEI/ARB組畸形率與OAH組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.91，95%CI：0.38～9.63，P>0.05)。見圖3B。

圖3 無糖尿病人群孕早期ACEI/ARB暴露與先天性畸形的Meta分析

2.4 其他相關(guān)結(jié)局 結(jié)果如表2所示。在中樞畸形[6,10,13]、心血管畸形[6,10,13,17]、自發(fā)性流產(chǎn)、終止妊娠、死胎[7,8,15,16]等幾個(gè)方面，與對照組相比，ACEI/ARB組的結(jié)果分別為OR=1.88，95%CI：0.74～4.77，P>0.05；OR=3.05，95%CI：2.61～3.57，P<0.01；OR=1.72，95%CI：1.34～2.21，P<0.01；OR=2.63，95%CI：1.37～5.06，P<0.01；OR=2.47，95%CI：0.88～6.95，P>0.05。見表2。

表2 孕早期ACEI/ARB暴露的不良結(jié)局

2.5 發(fā)表偏倚 因文獻(xiàn)[17]研究的主要結(jié)果僅為ACEI/ARB暴露與心血管畸形的關(guān)系，以先天性畸形為結(jié)局的分析未納入該研究。其余被納入的10篇偏倚性分析漏斗圖如圖4。10篇研究主要集中在漏斗圖的頂部，大致兩邊對稱，提示偏倚較小。Begg′s檢驗(yàn)也提示不存在發(fā)表偏倚(Pr>|z|=0.721)。

3 討論

由于多數(shù)研究認(rèn)為ACEI/ARB在孕中、晚期使用會增加胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)，而在孕早期使用是否會增加胎兒出生缺陷的爭議較多[4,18]。因此，本研究在綜合既往臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，僅針對ACEI/ARB在孕早期的使用安全性進(jìn)行分析。對納入的10篇研究合并分析提示，孕早期使用該類藥物確實(shí)增加了先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，其中心血管畸形風(fēng)險(xiǎn)增加明顯，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形風(fēng)險(xiǎn)增加不明顯。

圖4 納入研究的10篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析

由于高血壓本身可能致胎兒的畸形風(fēng)險(xiǎn)增加[19]，為了排除高血壓的影響，我們提取了使用除ACEI/ARB外其他降壓藥的人群數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，孕早期暴露于ACEI/ARB仍明顯增加胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)；為了進(jìn)一步確認(rèn)高血壓本身的影響，提取被診斷為高血壓但未使用任何降壓藥物的人群數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，孕早期暴露于ACEI/ARB仍明顯增加胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕早期暴露于ACEI/ARB可能增加胎兒先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)，且高血壓未改變這一趨勢。

由于妊娠期糖尿病、糖尿病合并妊娠與出生缺陷顯著相關(guān)[13,20]，且該類人群更易于被開具ACEI/ARB類藥物[6-7]，因此，本研究單獨(dú)提取ACEI/ARB組、對照組、OAH組不包含糖尿病患者的數(shù)據(jù)，合并分析結(jié)果提示，與對照組、OAH組比較，孕早期暴露于ACEI/ARB雖然仍增加先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但OR值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，孕早期暴露于ACEI/ARB先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)增加可能與該類人群糖尿病患病率更高有較大關(guān)系。然而，由于相關(guān)數(shù)據(jù)較少，特別是OAH組在此種條件下只有2篇研究被納入，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較大，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，這一結(jié)論尚需更多的研究數(shù)據(jù)來佐證。

為了更具體地了解孕早期暴露于ACEI/ARB與妊娠結(jié)局的關(guān)系，本研究進(jìn)一步提取中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、心血管畸形、自發(fā)性流產(chǎn)、終止妊娠和死胎的相關(guān)數(shù)據(jù)，合并分析結(jié)果顯示，心血管畸形、自發(fā)性流產(chǎn)和終止妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加。但由于相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏，納入的研究較少，且合并分析時(shí)未能剔除糖尿病的影響。因此，這一結(jié)果雖然可對臨床使用和風(fēng)險(xiǎn)評估提供一定參考，但仍需進(jìn)一步的研究來得出更加確切的結(jié)論。

此外，盡管多數(shù)研究均采用ICD-9作為診斷分類的依據(jù)，但由于研究者分布于全球不同的國家，部分國家和地方可能有依據(jù)ICD-9制定的地方性標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)部分研究的數(shù)據(jù)來源時(shí)間較早且時(shí)間跨度較長，而診斷標(biāo)準(zhǔn)在不斷更新，這可能導(dǎo)致不同的研究者所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。此外，心理因素和社會因素也可能會對妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響，這些影響無法在相關(guān)研究結(jié)果中體現(xiàn)。以上不可控制的客觀因素可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

最后，為了保證總體研究結(jié)果的相對可信性，本研究同時(shí)使用2種軟件對納入的10篇研究進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，不管是用RevMan 5.4.1漏斗圖還是STATA11.0 Begg′s檢驗(yàn)，均提示不存在明顯的發(fā)表偏倚，即不存在可導(dǎo)致總體結(jié)果不可信的明顯的系統(tǒng)性偏差。