外陰惡性黑色素瘤的治療進(jìn)展*

王潔梅，張紅平，崔 璐，寧顯璞

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院婦科，昆明 650118)

外陰惡性黑色素瘤(malignant melanoma of vulva,VMM)(以下簡稱“黑色素瘤”)占外陰惡性腫瘤的5%～10%。雖然外陰皮膚只占體表面積的1%～2%，但女性3%～7%的黑色素瘤發(fā)生在這個(gè)部位，在外陰惡性腫瘤中居第二位，通常發(fā)生在50～70歲。外陰黑色素瘤的發(fā)病率與皮膚黑色素瘤相比增長較緩，但隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，外陰黑色素瘤的存活率卻并沒有明顯的改善[1]。黑色素瘤侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。外陰黑色素瘤預(yù)后一般較差，平均5年存活率為27%～60%[2]。本文主要對現(xiàn)階段外陰黑色素瘤相關(guān)治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并嘗試從中得到改善外陰黑色素瘤預(yù)后的新思路。

外陰黑色素瘤的病理類型大多為黏膜黑色素瘤，但目前外陰黑色素瘤的大多數(shù)治療決策仍是基于對其他部位皮膚黑色素瘤數(shù)據(jù)的推斷。然而，黏膜黑色素瘤被發(fā)現(xiàn)時(shí)常常已出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,由于其獨(dú)特的物理生物學(xué)特征，外陰黑色素瘤預(yù)后比皮膚黑色素瘤更差[3]。因此對于黏膜黑色素瘤而言，尋求更好的治療方式迫在眉睫。

1 手術(shù)治療

目前手術(shù)治療仍是外陰黑色素瘤治療的基礎(chǔ)，無局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象的外陰黑色素瘤最好的治療方法是完全切除原發(fā)腫瘤，不同程度的病灶要求的切緣不盡相同。鑒于生殖器黑色素瘤預(yù)后普遍較差，以往主要是以廣泛外陰切除術(shù)+腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)為主。雖然缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，但回顧性數(shù)據(jù)表明，與外陰局部切除手術(shù)相比，更激進(jìn)的手術(shù)方式?jīng)]有帶來生存獲益[4]。對于皮膚黑色素瘤,目前臨床應(yīng)用最多的手術(shù)切緣是根據(jù)Breslow厚度而定的[5]：原位黑色素瘤手術(shù)切緣為0.5～1.0cm；厚度≤1mm的侵襲性黑色素瘤手術(shù)切緣為1cm；厚度>1mm且≤2mm，手術(shù)切緣為1～2cm；厚度>2mm,手術(shù)切緣為2cm。此處描述的手術(shù)切緣是指水平切緣[6]。對于皮膚黑色素瘤的切除深度的掌控，目前尚無共識(shí)，一般認(rèn)為脂肪較厚的區(qū)域，切除到脂肪深層，在脂肪較薄的區(qū)域要切除到骨膜肌腱表面，具體切除深度可以依據(jù)病理提示的腫瘤侵襲深度掌控。對于外陰黑色素瘤，在任何情況下，都必須保證至少1cm深的邊緣，通過皮下脂肪延伸到下面的肌肉筋膜[6]。這些手術(shù)在身體的其他部位可能很容易完成，并且不會(huì)造成重大的功能障礙，但對于外陰黑色素瘤患者來說，在保持外陰美觀性和性功能方面可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。目前與皮膚黑色素瘤和外陰鱗狀細(xì)胞癌相似，外陰黑色素瘤的手術(shù)方法已經(jīng)從廣泛的手術(shù)方式轉(zhuǎn)變?yōu)楦窒薜氖中g(shù)方式。并且與皮膚黑色素瘤相比，其在臨床結(jié)果和較低的并發(fā)癥發(fā)生率方面沒有發(fā)現(xiàn)差異[7]。

2 前哨淋巴結(jié)活檢

Phillips等[7]對81例患者進(jìn)行的前瞻性研究強(qiáng)調(diào)了皮膚黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后作用。淋巴結(jié)評(píng)估應(yīng)成為局部疾病治療中不可或缺的一部分。對臨床和放射學(xué)上看起來正常的淋巴結(jié)進(jìn)行檢測，通常是通過前哨淋巴結(jié)技術(shù)來完成的，因?yàn)榍吧诹馨徒Y(jié)往往是皮膚黑色素瘤轉(zhuǎn)移的第一站。

開始于1994年的第一個(gè)多中心選擇性淋巴結(jié)清掃試驗(yàn)(First Multicentre Selective Lymphadenectomy Trial,MSLT-Ⅰ)表明，前哨淋巴結(jié)陽性并立即徹底清掃淋巴結(jié)的患者的5年生存率顯著高于首次僅接受廣泛局部切除術(shù)，之后出現(xiàn)臨床明顯淋巴結(jié)病灶又進(jìn)行徹底淋巴結(jié)清掃的患者(71.2% vs 53.4%，P=0.004)[8]，也證實(shí)了前哨淋巴結(jié)活檢的分期價(jià)值，并顯示出對中厚度(1～4mm)黑色素瘤患者早期治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療優(yōu)勢。目前大多數(shù)國家和專業(yè)組織的指南或共識(shí)都推薦對中厚度黑色素瘤患者進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。同時(shí)，前哨淋巴結(jié)活檢也可能被推薦用于厚黑色素瘤患者(>4mm)的分期和指導(dǎo)治療[9]。在薄黑色素瘤患者(<1mm)中，腫瘤厚度≥0.75mm時(shí)推薦進(jìn)行前哨淋巴結(jié)檢測，腫瘤厚度小于0.75mm并伴有淋巴血管浸潤、潰瘍、有絲分裂率≥1/mm2或年齡<40歲時(shí)，也應(yīng)該考慮進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢[10]。

MSLT-Ⅰ對進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的標(biāo)本進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),88%單個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性的患者沒有額外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。并提出假設(shè)：如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移局限于1個(gè)或2個(gè)前哨淋巴結(jié)，那么前哨淋巴結(jié)活檢可能既有診斷作用，也有治療作用[11]。

第二次多中心選擇性淋巴結(jié)清掃試驗(yàn)(Second Multicentre Selective Lymphadenectomy Trial，MSLT-Ⅱ)就是為檢驗(yàn)上述可能性而設(shè)計(jì)的。其基本假設(shè)是，在大多數(shù)有前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是可以避免的。它是一項(xiàng)針對前哨淋巴結(jié)陽性的1755例患者的國際多中心隨機(jī)試驗(yàn)，該項(xiàng)研究表明，前哨淋巴結(jié)陽性患者立即完成淋巴結(jié)清掃提高了區(qū)域疾病控制率，但并沒有增加黑色素瘤伴前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的特定黑色素瘤生存率[12]。德國的另一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)，德國皮膚科合作腫瘤組Ⅲ期試驗(yàn)(German Dermatologic Cooperative Oncology Group trial，De-COG)[13]的研究結(jié)果與上述結(jié)論基本一致。

因此，在外科腫瘤學(xué)會(huì)的最新指南中，建議對大多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測。盡管指南和專業(yè)共識(shí)指出可對部分前哨淋巴結(jié)患者進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測，但也有學(xué)者指出不要對試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中沒有包括的腫瘤特征(如淋巴結(jié)包膜外陽性，累及多個(gè)淋巴結(jié)，原發(fā)性腫瘤微衛(wèi)星征)的高?；颊邇H進(jìn)行積極監(jiān)測[14]。盡管目前缺乏針對外陰黑色素瘤的研究數(shù)據(jù)，但據(jù)上述研究結(jié)果，在未來的前哨淋巴結(jié)陰性的外陰黑色素瘤患者手術(shù)治療中可能會(huì)省略系統(tǒng)的腹股溝-股淋巴結(jié)清掃，不過還需更多的基于外陰黑色素瘤的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)該手術(shù)方案的可行性，若前哨淋巴結(jié)陽性，是否需立即完成腹股溝-股淋巴結(jié)清掃尚不明確。但目前已有的研究認(rèn)為，臨床上累及腹股溝和(或)盆腔淋巴結(jié)的外陰陰道黑色素瘤，無論是否切除原發(fā)腫瘤，都應(yīng)考慮進(jìn)行淋巴結(jié)切除術(shù)，以期改善局部控制[3]。

3 術(shù)后輔助治療

外陰黑色素瘤的輔助治療泛指外科手術(shù)外的各種補(bǔ)充治療，其可降低高?；颊叩膹?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。目前仍遵循皮膚黑色素瘤輔助治療手段。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出，不建議對Ⅰ/Ⅱ期皮膚黑色素瘤患者進(jìn)行輔助治療，臨床試驗(yàn)除外。建議考慮行術(shù)后輔助治療的最低風(fēng)險(xiǎn)組為Ⅲa期患者[15]。

3.1 化學(xué)治療 化療作為一種惡性腫瘤的輔助治療，在黑色素瘤中也不例外。1975年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用達(dá)卡巴嗪治療黑色素瘤。但美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Commission on Cancer,AJCC)提出Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者對該藥物及其口服類似物替莫唑胺的反應(yīng)率≤15%，且有效時(shí)間較短[16]。達(dá)卡巴嗪在已經(jīng)嘗試過的幾種化療方案中療效最好，是目前為止美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)的唯一一種抗黑色素瘤化療藥物。

隨著人們對黑色素瘤的認(rèn)識(shí)，其他化療藥物，如順鉑、長春花堿、維莫拉非尼和替莫唑胺也被嘗試用于黑色素瘤的治療。替莫唑胺是達(dá)卡巴嗪的類似物，一項(xiàng)多中心Ⅲ期研究顯示，達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺療效沒有顯著差異[17]。但替莫唑胺可以滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可用于預(yù)防和治療發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的可能性,也有研究認(rèn)為替莫唑胺在預(yù)防腦轉(zhuǎn)移方面并沒有優(yōu)勢[18]。

3.2 放射治療 單獨(dú)放射治療對黑色素瘤療效甚微，但在黑色素瘤局部病灶控制中仍可發(fā)揮重要作用，如對淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的黑色素瘤患者進(jìn)行輔助放療。但研究表明，放療僅能降低局部復(fù)發(fā)率，并不改變總生存率(overall survival，OS)，加之放療的諸多并發(fā)癥，并不推薦常規(guī)術(shù)后輔助放療[19]。

隨著目前靶向治療及免疫治療的發(fā)展，黑色素瘤患者的無病生存率得到顯著提高，放療可能與這些新興療法具有協(xié)同作用，因?yàn)榘邢蛑委熀兔庖咧委熆赡軙?huì)增加放療野組織中的抗原提呈、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA4)表達(dá)和程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1(programmed death receptors-1/programmed death ligand-1，PD-1/PDL-1)的表達(dá)。因此，使用放射聯(lián)合免疫治療黑色素瘤的可能性值得期待。

3.3 干擾素治療 干擾素α已廣泛用于黑色素瘤的輔助治療，尤其是大劑量干擾素a-2b，但用于外陰黑色素瘤治療的研究很少。一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期試驗(yàn)顯示替莫唑胺聯(lián)合順鉑方案與大劑量干擾素a-2b方案相比，能更顯著地改善已切除黏膜黑色素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival，RFS)(P<0.001)，同時(shí)指出替莫唑胺聯(lián)合順鉑可能降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[20]。此外，目前對于黑色素瘤患者的輔助治療，更多地選擇靶向治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物。2019版NCCN指南已不再推薦干擾素α輔助治療皮膚黑色素瘤[15]。2021版外陰、陰道黑色素瘤診斷與治療的專家推薦意見也指出，不推薦干擾素用于外陰黑色素瘤術(shù)后輔助治療[21]。

3.4 免疫治療 晚期黑色素瘤的預(yù)后很差。白介素-2對部分患者能誘導(dǎo)可靠和持久的抗腫瘤反應(yīng)，在免疫治療起始階段被廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但因其明顯的毒性反應(yīng)及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，其應(yīng)用受到限制。但有研究表明白介素-2在接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后進(jìn)展的患者中可能仍有效[22]，但該項(xiàng)研究樣本量較小，其結(jié)果需進(jìn)一步驗(yàn)證。

在靶向和免疫治療時(shí)代之前，晚期黑色素瘤患者的5年存活率不到10%。目前FDA已批準(zhǔn)的晚期黑色素瘤治療方案，包括使用針對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4；伊匹木單抗)和PD-1(帕姆利珠單抗和納武利尤單抗)的檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療[23-26]。

3.4.1 伊匹木單抗(ipilimumab)繼Hodi等報(bào)道了伊匹木單抗是第一種可顯著改善不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)、OS及存活率的藥物之后[23,27]，2011年FDA批準(zhǔn)伊匹木單抗可作為二線藥物治療皮膚黑色素瘤。

一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的3期雙盲試驗(yàn)對大劑量(10mg/kg)伊匹木單抗和安慰劑在完全切除的III期皮膚黑色素瘤患者中的療效做了對比。該試驗(yàn)表明，大劑量伊匹木單抗與安慰劑相比，前者顯著改善了患者的RFS、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)和OS[28]?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA指出可使用大劑量的伊匹木單抗輔助治療黑色素瘤。但該試驗(yàn)也表明，在接受高劑量伊匹木單抗治療組因不良事件導(dǎo)致停止治療的比例為53%,以3～4級(jí)不良事件為主[15]，而接受安慰劑的患者中，這一比例為5%。為了尋求伊匹木單抗在不降低療效的情況下毒性可耐受的最佳劑量，目前相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中。

3.4.2 PD-1抗體 一項(xiàng)比較納武利尤單抗(nivolumab)與伊匹木單抗在切除的晚期皮膚黑色素瘤患者輔助治療中的療效的臨床研究顯示，在接受Ⅲb期、Ⅲc期或Ⅳ期黑色素瘤切除術(shù)的患者中，納武利尤單抗輔助治療相比于伊匹木單抗，可顯著延長無復(fù)發(fā)生存期(70.5% vs 60.8%)；且3或4級(jí)不良事件發(fā)生率更低(14.4% vs 45.9%)，分別有9.7%和42.6%的患者因出現(xiàn)不良事件而停止治療[29]。因此，納武利尤單抗被FDA批準(zhǔn)用于晚期已行完整切除淋巴結(jié)患者或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的輔助治療，其適應(yīng)證包括所有“淋巴結(jié)受累”的患者[30]。

另一項(xiàng)臨床研究比較了帕姆利珠單抗(pembrolizumab)與安慰劑對經(jīng)手術(shù)治療的Ⅲ期黑色素瘤患者中的輔助治療療效。研究表明，帕姆利珠單抗改善了患者的RFS并降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但報(bào)告時(shí)OS數(shù)據(jù)尚未成熟；兩組中發(fā)生任何級(jí)別不良事件的患者比例相似，但3、4級(jí)不良事件在帕姆利珠單抗組中更為常見。亞組分析表明，帕姆利珠單抗對RFS的改善(相對于安慰劑)與PD-L1表達(dá)或BRAF突變狀態(tài)無關(guān)[31]。目前尚無前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)直接比較納武利尤單抗和帕姆利珠單抗的數(shù)據(jù)，但通過上述兩個(gè)研究數(shù)據(jù)[29,31]表明，納武利尤單抗和帕姆利珠單抗在輔助治療中具有相似的療效和安全性[15]。

最近在包括黏膜和外陰陰道的晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一攬子實(shí)驗(yàn)中，86例患者接受納武利尤單抗單一治療，35例患者接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療。這項(xiàng)研究顯示，接受兩種藥物治療方案的黏膜黑色素瘤的無進(jìn)展存活率均提高，且安全性相似，但其客觀應(yīng)答率低于皮膚黑色素瘤(37.1% vs 60.4%)[32]。帕姆利珠單抗在Keynote-001、002和006試驗(yàn)的事后分析中也報(bào)告了類似的結(jié)果，黏膜黑色素瘤患者對帕姆利珠單抗治療的反應(yīng)比非黏膜黑色素瘤患者低(ORR 19% vs 33%)，但兩者似乎具有類似的持久性，分別有75%和72%的患者對帕姆利珠單抗治療有持續(xù)的反應(yīng)而沒有進(jìn)展[33]。目前大多數(shù)研究都是基于皮膚黑色素瘤開展的，對于外陰黑色素瘤尚無相關(guān)針對性研究。但通過上述研究數(shù)據(jù)表明，納武利尤單抗、伊匹木單抗及帕姆利珠單抗對晚期黏膜黑色素瘤患者的治療有益，盡管其獲益與皮膚黑色素瘤相比較小，但不容忽視。

3.5 分子靶向藥物治療 研究表明，皮膚黑色素瘤癌基因BRAF突變頻率較高，但在黏膜和肢端黑色素瘤中，受體酪氨酸激酶蛋白(tyrosine kinase protein，Kit)(一種III型跨膜受體酪氨酸激酶)突變比例較高[34]。約70%的Kit突變發(fā)生在膜旁區(qū)域，因此可預(yù)測黏膜黑色素瘤對Kit抑制劑甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)性[35]。伊馬替尼可抑制具有酪氨酸激酶活性突變的黑色素瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡。外陰陰道黑色素瘤中Kit突變數(shù)量相對較高，Kit抑制劑可能是未來的一種治療選擇。在一些Ⅱ期試驗(yàn)中，伊馬替尼在含有Kit突變的黏膜黑色素瘤患者中的聯(lián)合應(yīng)答率為10/24(42%)[36-37]。而同為Kit抑制劑的達(dá)沙替尼在含有Kit突變的黏膜黑色素瘤患者中的聯(lián)合應(yīng)答率結(jié)果卻沒有達(dá)到預(yù)期效果。因此，目前伊馬替尼仍應(yīng)是靶向治療轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的首選[38]。

4 小 結(jié)

外陰惡性黑色素瘤的惡性程度高，臨床出現(xiàn)癥狀時(shí)通常分期較晚，預(yù)后差，因此應(yīng)定期進(jìn)行全身皮膚檢查及婦科檢查，以做到早診斷、早治療。其治療大多為綜合治療，但與其它惡性腫瘤不同的是，放療對其不敏感，療效差，而經(jīng)FDA批準(zhǔn)使用的化療藥物對黑色素瘤療效欠佳。目前對于黑色素瘤的治療在免疫治療及靶向治療領(lǐng)域成果顯著，因此對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期患者或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者建議采取手術(shù)聯(lián)合靶向或免疫治療。并且隨著目前基因檢測技術(shù)的發(fā)展，很多針對各個(gè)基因位點(diǎn)的免疫治療藥物也在不斷涌現(xiàn)，并有一部分藥物已展現(xiàn)出令人驚喜的療效，隨著研究的繼續(xù)深入，在不久的將來外陰黑色素瘤的治療一定會(huì)取得巨大突破。