多囊卵巢綜合征產(chǎn)科并發(fā)癥及其機(jī)制的研究進(jìn)展

董亞光, 朱 琳, 陳浩暘

(1. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 遼寧 沈陽, 110000;2. 沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 遼寧 沈陽, 110032)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種以高雄激素血癥(HA)、卵巢功能障礙和多囊卵巢形態(tài)(PCOM)為特征的異質(zhì)性疾病[1]。PCOS不僅是一種生殖障礙性疾病，而且是一種具有代謝障礙的綜合征，可在產(chǎn)前和產(chǎn)后的不同階段影響孕婦的健康[2]。與此同時(shí), PCOS帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是巨大的，美國醫(yī)療系統(tǒng)預(yù)計(jì)2032年用于檢測(cè)和治療PCOS的成本將達(dá)到40億美元，這其中還不包括與PCOS相關(guān)的嚴(yán)重疾病(如不孕癥、2型糖尿病和心血管疾病)的治療費(fèi)用[3]。不同PCOS患者之間的激素水平和代謝能力存在差異，導(dǎo)致其產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生也有顯著區(qū)別[4-5]。相關(guān)研究[6]顯示，肥胖和(或)胰島素抵抗(IR)和(或)代謝異常等在PCOS患者之間的差異也對(duì)不同并發(fā)癥的發(fā)生起到一定作用。本文對(duì)PCOS產(chǎn)科并發(fā)癥及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為PCOS及其產(chǎn)科并發(fā)癥的臨床診治提供相關(guān)理論依據(jù)，進(jìn)而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

1 PCOS產(chǎn)科并發(fā)癥

1.1 妊娠高血壓綜合征(PIH)、先兆子癇(PE)

薈萃分析[7-9]顯示, PCOS孕婦發(fā)生PIH、PE的風(fēng)險(xiǎn)是健康孕婦的4～5倍。NAVER K V等[10]研究發(fā)現(xiàn), PCOS女性發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)增加，但這種影響會(huì)在其體質(zhì)量指數(shù)得到調(diào)整后消失，此外還發(fā)現(xiàn)PCOS合并HA女性發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。PALOMBA S等[11]的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示, PCOS患者人群的PIH、PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。一項(xiàng)前瞻性研究[12]分析了22例PCOS孕婦的24 h動(dòng)態(tài)血壓水平和頸動(dòng)脈超聲結(jié)果，評(píng)估其妊娠期不同時(shí)點(diǎn)的動(dòng)脈血管彈性，發(fā)現(xiàn)PCOS孕婦基線動(dòng)態(tài)血壓較高且動(dòng)脈彈性受損，提示PCSO孕婦伴有血管功能適應(yīng)性紊亂。此外有研究[13]表明，妊娠早期存在的IR與PE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，在多變量分析中調(diào)整體質(zhì)量指數(shù)后，這種關(guān)聯(lián)性仍然顯著。相關(guān)研究[14]比較了PCOS孕婦與非PCOS孕婦的PE發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)PCOS孕婦的PE發(fā)生率顯著高于非PCOS孕婦，且調(diào)查結(jié)果顯示患有PE的孕婦常伴有PCOS。

1.2 妊娠糖尿病(GDM)

GDM是PCOS孕婦最常見的妊娠并發(fā)癥之一[15-16]。GDM的早期診斷和早期治療至關(guān)重要，可大大降低相關(guān)母嬰并發(fā)癥的發(fā)生率[17]。研究[18]顯示, PCOS孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)大約比健康孕婦高3倍。50%的PCOS患者伴有肥胖, 20%～40%的PCOS患者伴有高胰島素血癥和組織特異性IR[19]。二甲雙胍是一種性價(jià)比高、效果顯著的糖尿病治療藥物，可用于改善PCOS患者的IR，增強(qiáng)胰島素敏感性，具有良好的臨床效果。相關(guān)研究[20]指出，二甲雙胍可通過胎盤屏障，但尚無證據(jù)表明服用二甲雙胍會(huì)致畸。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[21]評(píng)估了二甲雙胍對(duì)274例PCOS孕婦妊娠并發(fā)癥的療效，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組和安慰劑組的GDM發(fā)病率分別為17.6%和16.9%, 提示二甲雙胍對(duì)PCOS孕婦GDM的療效并不顯著，故不推薦常規(guī)服用二甲雙胍。NATHALIE R等[22]在瑞典開展了一項(xiàng)大型多中心研究，調(diào)整混雜因素后，結(jié)果顯示PCOS孕婦GDM的發(fā)生增加了2倍以上。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)育齡婦女的隊(duì)列研究[23]結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、吸煙和人口因素后, PCOS與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。

1.3 流產(chǎn)

相關(guān)研究[24]報(bào)道, PCOS患者的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，達(dá)到30%～50%, 是健康女性的3倍。而前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)[25-26]結(jié)果顯示, PCOS患者的流產(chǎn)發(fā)生率為15%～25%, 與一般人群的流產(chǎn)概率相當(dāng)。受反復(fù)流產(chǎn)影響的孕婦中，有82%可發(fā)現(xiàn)PCOS的超聲特征[27]。同時(shí), 30%的PCOS孕婦有流產(chǎn)史[28]。許多研究[29-31]認(rèn)為，血清促性腺激素濃度升高與反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)。卵泡期促性腺激素濃度升高可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞過早發(fā)育，而黃體期促性腺激素濃度過高可能導(dǎo)致胎盤植入期間子宮內(nèi)膜功能異常[32]。與無生育障礙女性相比, PCOS患者是否有更高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議[33]。一項(xiàng)關(guān)于有或無PCOS的婦女接受體外受精治療的薈萃分析[25]結(jié)果表明，兩者流產(chǎn)率無顯著差異。澳大利亞一項(xiàng)大型研究[34]結(jié)果表明, PCOS患者的流產(chǎn)率高于對(duì)照組，但PCOS不是流產(chǎn)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，值得注意的是流產(chǎn)率受到體質(zhì)量指數(shù)的強(qiáng)烈影響。PCOS孕婦早孕流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加與促性腺激素水平升高、雄激素水平升高、IR和肥胖有關(guān)[35]。REGAN L等[36]調(diào)查了193名月經(jīng)周期規(guī)律的婦女孕前卵泡期血清促性腺激素濃度與流產(chǎn)率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高促性腺激素組中65%婦女的妊娠結(jié)局為流產(chǎn)，而促性腺激素正常組僅12%婦女發(fā)生流產(chǎn)。PCOS患者常伴有肥胖，而肥胖的發(fā)生也與流產(chǎn)有關(guān)。WANG Y H等[37]研究發(fā)現(xiàn), PCOS孕婦接受體外受精治療的流產(chǎn)率(28%)顯著高于非PCOS孕婦(18%)。

1.4 胎兒/新生兒相關(guān)并發(fā)癥

PCOS本身帶來的危險(xiǎn)可能會(huì)與妊娠期并發(fā)癥相互作用，導(dǎo)致胎兒和新生兒不良結(jié)局[38]。目前觀點(diǎn)[39]認(rèn)為，胎兒和新生兒出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥可能是母體本身并發(fā)癥不斷發(fā)展和惡化的結(jié)果。由于各中心的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不完全相同，目前關(guān)于PCOS孕婦胎兒/新生兒并發(fā)癥的研究結(jié)果也并不一致。WANG Y H等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在年齡、體質(zhì)量指數(shù)相當(dāng)?shù)脑袐D中, PCOS孕婦的胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)更高。PALOMBA S等[11]對(duì)PCOS 孕婦和非PCOS孕婦進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)PCOS 孕婦中小于胎齡兒和大于胎齡兒的發(fā)生率均顯著高于后者。PCOS孕婦如果合并GDM, 則發(fā)生巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外, PCOS產(chǎn)婦的新生兒轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的風(fēng)險(xiǎn)是健康產(chǎn)婦的2.3 倍，其原因多為早產(chǎn)引發(fā)的呼吸窘迫綜合征[40]。多胎妊娠是輔助生育治療后患者圍產(chǎn)期發(fā)病率增高的最重要原因，特別是PCOS無排卵性不孕癥患者[41]。PCOS患者的多胎妊娠發(fā)生率較高，而雙胎妊娠可使小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加6倍[42]。一項(xiàng)薈萃分析顯示, PCOS孕婦與對(duì)照組孕婦的多胎妊娠率沒有差異，但納入的研究對(duì)象缺乏分層，故并不能將PCOS孕婦的多胎妊娠結(jié)局與對(duì)照組進(jìn)行比較。一項(xiàng)針對(duì)20 965例雙胎妊娠孕婦的隊(duì)列研究[43]結(jié)果顯示, PCOS孕婦發(fā)生早產(chǎn)和新生兒低出生體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)較高。

2 PCOS引起不良妊娠結(jié)局的可能機(jī)制

研究[44]顯示，葡萄糖代謝對(duì)于胚胎著床和早期妊娠狀態(tài)維持特別是子宮內(nèi)膜蛻膜化非常重要。IR被定義為對(duì)循環(huán)胰島素的敏感性減弱，是肥胖和PCOS常見的代謝特征[45]。肥胖是一種以異?；蜻^度脂肪積累為特征的疾病，是多種疾病的誘發(fā)因素，如糖尿病和心血管疾病[46-47]。由于IR, 肥胖患者更有可能患糖尿病。IR和代償性高胰島素血癥會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜正常代謝產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜敏感性降低和蛻膜化缺陷。研究[48-50]表明，IR可降低子宮內(nèi)膜增生晚期患者的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT-4)的表達(dá)水平，從而減少子宮內(nèi)膜細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育障礙。此外, PCOS患者的子宮內(nèi)膜也受到促炎環(huán)境的影響。促炎分子可通過增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)來干擾胰島素信號(hào)通路，負(fù)調(diào)控PCOS女性子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)的激活，并導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路破壞，特別是在患有PCOS的肥胖女性中[51]。相關(guān)研究[52]發(fā)現(xiàn)，跨膜黏附糖蛋白44-骨調(diào)素(CD44-OPN)黏附復(fù)合物與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性的炎癥因子通路之間存在交互關(guān)系，在不孕PCOS患者中，高水平的炎癥細(xì)胞因子 TNF-α、γ干擾素(IFN-γ)刺激核因子κB(NF-κB)和和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)蛋白被募集到骨調(diào)素(OPN)和CD44啟動(dòng)子上，導(dǎo)致其在子宮內(nèi)膜組織中過表達(dá)。胰島素水平升高也可能影響妊娠早期蛻膜化，導(dǎo)致胎盤植入不良和流產(chǎn)率升高[53]。

除了IR外, PCOS的另一種典型表現(xiàn)是HA, 其特征是循環(huán)血液中的雄激素水平升高(生化HA)和/或臨床表現(xiàn)為多毛癥、脫發(fā)和/或痤瘡。與IR一樣, HA不僅是PCOS的主要臨床表現(xiàn)，也是PCOS的核心病因。HA和IR在PCOS的發(fā)生發(fā)展過程中會(huì)相互作用，加重患者病情。IR可增加黃體生成素(LH)的釋放，促進(jìn)卵巢和腎上腺分泌雄激素，或抑制肝臟中性激素結(jié)合蛋白的合成，進(jìn)而增高游離睪酮水平[54]。HA可直接影響子宮內(nèi)膜功能，或造成高胰島素血癥; 同時(shí)，過高的雄激素水平還會(huì)抑制卵泡成熟，使卵巢不能形成優(yōu)勢(shì)卵泡，從而影響排卵[55]。HA可通過干擾胰島素信號(hào)或葡萄糖代謝影響子宮內(nèi)膜容受性。HA可影響人子宮內(nèi)膜和體外蛻膜化過程中與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、葡萄糖代謝和/或葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因表達(dá)。高濃度的睪酮和二氫睪酮可抑制胰島素受體底物-1(IRS-1)、胰島素受體底物-2(IRS-2)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT-1)、GLUT-4和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體12(GLUT-12)的表達(dá)，以及蛻膜化標(biāo)志物胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(IGFBP1)的表達(dá)。HA還可通過降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的蛋白水平破壞葡萄糖代謝，研究[56-59]發(fā)現(xiàn)PCOS女性子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取減少。此外，雄激素對(duì)子宮內(nèi)膜循環(huán)功能至關(guān)重要[60]。雄激素濃度會(huì)影響月經(jīng)周期和妊娠早期子宮內(nèi)膜雄激素受體(AR)及AR共激活因子的表達(dá)[61], PCOS患者子宮內(nèi)膜AR表達(dá)升高。在HA誘導(dǎo)的PCOS小鼠模型中，氟他胺治療可顯著提高胚胎植入率，改善蛻膜化[62]。盡管越來越多的研究證明HA對(duì)PCOS女性的子宮內(nèi)膜容受性有重要影響，但很難闡明哪些雄激素[去氫表雄酮(DHEA)、DHEA-硫酸鹽或睪酮]作用于子宮內(nèi)膜，且其潛在機(jī)制尚不清楚[63]。此外，有研究[64]發(fā)現(xiàn), PCOS可引起241個(gè)基因變異，而基因缺陷引發(fā)的代謝途徑改變可導(dǎo)致卵巢功能障礙。

3 小 結(jié)

綜上所述, PCOS患者是潛在的高危妊娠人群，產(chǎn)前需接受密切監(jiān)測(cè)和護(hù)理，以預(yù)防產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。保持合理的生活方式，控制體質(zhì)量，有助于改善PCOS患者的不良妊娠結(jié)局。未來，臨床研究人員還應(yīng)著重于對(duì)PCOS患者孕前和孕期不良反應(yīng)機(jī)制的研究，并積極探尋有效的干預(yù)措施(藥物與非藥物干預(yù)措施)，以減少PCOS患者相關(guān)產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，獲得更好的子代生存質(zhì)量。