代謝相關(guān)脂肪性肝病更名的困境與挑戰(zhàn)

范建高，金 倩

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科（上海 200092）

醫(yī)學上許多疾病的名稱隨著科學技術(shù)的進步在不斷改變，更改后的病名通常更好地反映了疾病的病因、病理生理機制、臨床特征和疾病自然史。新的病名如果比原先疾病名稱更加科學、合理、易讀、易寫且無污名嫌疑，往往迅速被權(quán)威專業(yè)學會以及國際疾病編碼組織等廣泛接受。近30 年肝臟病學領(lǐng)域成功更名的案例包括將“非甲非乙型肝炎、非乙非丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化”分別改為“丙型肝炎、戊型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎”，這些更名后的疾病與原先命名疾病的內(nèi)涵基本相同。本文就非酒精性脂肪性肝病更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病的困境與挑戰(zhàn)做一述評。

1 歷史沿革

1845 年，從事尸體解剖研究的Thomas Addision 首先將術(shù)語“脂肪肝”用于描述肝細胞脂肪異常蓄積。1958年隨著肝活檢開始用于肝酶異常和肝臟腫大等肝臟疾病的鑒別診斷，肝細胞脂肪變或脂肪性肝炎逐漸成為肝活檢組織常見的病理改變。1970 年，BERINGER 和THALER 報道在有肝活檢資料的465 例2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）病人中脂肪肝的檢出率高達75%，并且T2DM 病人肝硬化患病率（2.6%）顯著高于普通人群（0.84%）[1]。1980 年LUDWIG博士等將20例無酒精濫用及其他損肝因素個體肝活檢發(fā)現(xiàn)的脂肪性肝炎命名為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[2]。這些NASH病人合并肥胖18 例、T2DM 和高脂血癥各5 例、高血壓病3 例，7 例有冠心病和/或心臟辦膜病，6 例因膽囊炎膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)。鑒于很多肝活檢證實的脂肪肝病人并無肝臟炎癥損傷（非酒精性單純性脂肪肝），1986年SCHAFFNER 和THALER 提出非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的概念，并建議將NASH 作為NAFLD 的嚴重亞型[3]。1999 年MARCHESINI 等對46 例葡萄糖耐量正常但肝酶持續(xù)異常的NAFLD病人進行1∶2性別和年齡配對的病例對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)、空腹血清甘油三酯水平和糖負荷3 h血糖水平獨立于超重和肥胖與NAFLD 密切相關(guān)[4]，提示胰島素抵抗是NAFLD的重要發(fā)病機制。進入21世紀以后，隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的流行，NAFLD 逐漸成為全球最為重要的慢性肝病之一[5-6]。根據(jù)全球疾病負擔研究數(shù)據(jù)，2017 年全球死于肝硬化和肝細胞癌的人數(shù)較2012年增加了11.4%[7]。盡管乙型肝炎、丙型肝炎至今仍是肝病死亡的最重要的原因,但NAFLD 是肝臟相關(guān)死亡率和發(fā)病率增長最快的病因[8]。除了肝臟受累外，NAFLD與T2DM、心血管疾病、腦血管疾病、慢性腎臟疾病和肝外腫瘤的風險增加也相關(guān)[6,9]?；隗w質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）診斷超重和肥胖的標準，全球約40%的NAFLD病人BMI并未達到肥胖標準，甚至有19.2%病人BMI 在正常范圍（瘦人）[10]。非肥胖或瘦人NAFLD同樣是代謝功能障礙累及肝臟的表現(xiàn)，亦可進展為脂肪性肝炎和進展期纖維化，特別是在并存代謝綜合征和T2DM時[11]。此類NAFLD人群潛在的各種疾病風險與肥胖NAFLD相似，因此也需要得到臨床的高度重視[12]。

目前，診斷NAFLD 仍需要排除其他導致肝臟脂肪變性或脂肪性肝炎的疾病。幾十年來大量相關(guān)研究表明，“NAFLD”這一疾病名稱過分強調(diào)了酒精的作用，卻低估了代謝功能障礙對疾病發(fā)生發(fā)展的重要性[9,12-13]。NAFLD 發(fā)病機制存在異質(zhì)性，且疾病相關(guān)術(shù)語及定義不能準確反映疾病本質(zhì)。因此，重新對該類疾病命名被提上日程，以便提升疾病相關(guān)認知、更好地預防疾病并指導無創(chuàng)診斷及新藥研發(fā)[13]。2020 年，ESLAM 等牽頭的一個國際專家小組提出對脂肪性肝?。╢atty liver disease，F(xiàn)LD）進行全新而詳盡的重新定義。他們建議將NAFLD 更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD），MAFLD的診斷應基于脂肪肝病人有代謝功能障礙[14-15]。為此，MAFLD 可以與酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）和其他原因的慢性肝病合并存在，臨床上合并其他肝病的MAFLD 并不少見。MAFLD 相關(guān)肝硬化不再是隱源性肝硬化[16]。

2 NAFLD和MAFLD診斷標準的異同

NAFLD 和MAFLD 的診斷標準存在異同[17-18]。這兩個診斷標準都涵蓋了病理學顯著的肝脂肪變和影像學彌漫性脂肪肝。除此之外，NAFLD 需要排除過量飲酒和其他原因的肝臟疾病，而MAFLD的診斷是基于超重/肥胖或T2DM亦或存在兩個及以上代謝心血管危險因素?！癕AFLD”這一命名強調(diào)了肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、T2DM和系統(tǒng)性全身低度炎癥反應在FLD發(fā)生發(fā)展中的重要作用[15,19]。因此，需要根據(jù)不同的標準和定義重新對FLD進行臨床分類。盡管大多數(shù)病人同時符合MAFLD 與NAFLD 的診斷標準（MAFLD+NAFLD+），但是仍有部分病人僅符合NAFLD診斷標準（MAFLD-NAFLD+）或僅符合MAFLD 診斷標準（MAFLD+NAFLD-）[20]。也就是說，并不是所有的NAFLD都可以直接歸類為MAFLD，反之亦然。

在大多數(shù)臨床流行病學研究中NAFLD 和MAFLD患病率略有不同，MAFLD患病率通常高于NAFLD[9,18]。我們的一項全國多中心橫斷面研究納入了246例經(jīng)肝活檢證實的NAFLD 病人，結(jié)果顯示84%的病人符合NASH 的診斷標準，97%的病人符合MAFLD 的診斷標準[21]。隨著代謝綜合征分組數(shù)量的增加，NAFLD 病人NASH 和顯著肝纖維化的比例均顯著增加。NAFLD+MAFLD-組病人NASH占比顯著低于NAFLD+MAFLD+組。在MAFLD組中，超重與脂肪性肝炎相關(guān)，而T2DM與顯著肝纖維化相關(guān)。更重要的是，胰島素抵抗指數(shù)是MAFLD病人肝臟炎癥和纖維化的最強預測指標。我們還對中國上海9980名中老年居民進行了T2DM和FLD的流行病學調(diào)查[22]。NAFLD和MAFLD患病率分別為36.9%和40.3%。5.2%的MAFLD+NAFLD-組病人合并其他肝臟疾病。正如TARANTINO所述，我們的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)10%以上的MAFLD病人并不符合NAFLD診斷標準，主要是由于大多數(shù)MAFLD病人有過量飲酒史[23]，高達94.6%的酒精性脂肪肝病人符合MAFLD的診斷標準，提示大多數(shù)ALD既是酒精相關(guān)也是代謝相關(guān)的FLD。此外，181名MAFLD-NAFLD+病人中，83%合并一種代謝心血管危險因素，不禁讓人懷疑這些隱源性或特發(fā)性FLD可能是MAFLD的早期階段，如果不及時干預很快會發(fā)展為MAFLD。當然，對于臨床表現(xiàn)明顯和肝病進展快的“隱源性”FLD 個體，還需警惕肝豆狀核變性等其他原因?qū)е碌闹靖?。香港一項關(guān)于普通成人FLD的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 和MAFLD 患病率幾乎相同（都是26.0%）[24]，但是隨訪中MAFLD 的發(fā)病率（25%）顯著低于NAFLD發(fā)病率，可能是因為該研究群體中瘦人比例較高以及隨訪中包含NAFLD 向MAFLD 的演變。

在一項入組765名患有FLD 的日本成人的臨床研究中，NAFLD 和MAFLD 占比分別為70.7% 和79.6%[25]。與NAFLD 病人相比，通過剪切波彈性成像測得的肝臟硬度在MAFLD 病人中更高。在邏輯回歸分析中，MAFLD、飲酒和NAFLD 與非侵入法診斷的顯著肝纖維化獨立相關(guān)。通過決策樹分析，MAFLD 是顯著肝纖維化的初始分類，MAFLD預測脂肪肝病人顯著肝纖維化的敏感性高于NAFLD，提示MAFLD的診斷標準更容易早期發(fā)現(xiàn)脂肪肝相關(guān)纖維化群體。韓國全國健康營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫顯示，MAFLD 患病率顯著高于NAFLD（37.3%對28.0%）[26]，對近900 萬受試者中位隨訪10 年心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）事件發(fā)現(xiàn)，NAFLD 和MAFLD 均與較高的CVD 事件風險增加相關(guān)。相較于無FLD 組，從MAFLD-NAFLD+組、MAFLD+NAFLD+組到MAFLD+NAFLD-組CVD事件的多變量調(diào)整風險比逐漸增加。NIRIELLA 等在另一項納入對2985名FLD病人中位隨訪7年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與CVD 事件相關(guān)的是MAFLD+NAFLD-組而不是MAFLD-NAFLD+組[27]。因此，從NAFLD 到MAFLD 診斷標準的變化不僅有助于識別更多的FLD 個體，而且可以更好納入CVD事件的危險人群。

為了比較MAFLD 與NAFLD 病人的臨床和肝臟組織學特征，HUANG 等對175名經(jīng)活檢證實有FLD 的病人和10名隱源性肝硬化病人進行研究[28]，結(jié)果有76例診斷為MAFLD+NAFLD+，81 例為MAFLD+NAFLD-，9例為MAFLD-NAFLD+，其中39%的MAFLD 病人合并其他慢性肝病或可引起脂肪肝的其他原因。從肝臟組織學和實驗室指標來看，MAFLD+NAFLD-組病人比MAFLD-NAFLD+組肝臟疾病程度更重，MAFLD+NAFLD-病人的進展性肝纖維化占比顯著高于MAFLD+NAFLD+病人，而MAFLD-NAFLD+病人均未出現(xiàn)進展性肝纖維化。來自日本的一項臨床研究也顯示，MAFLD 組顯著肝纖維化的風險顯著高于NAFLD組[25]。因此，與NAFLD 標準相比，MAFLD 的診斷標準能夠更好地識別需要早期干預的嚴重肝病病人。

眾所周知，慢性乙型肝炎（CHB）病人肝臟脂肪變性很常見，CHB 病人肝脂肪變性主要與代謝功能障礙有關(guān)，病毒感染本身甚至對脂肪肝有保護作用。血液乙型肝炎核心抗體（HBcAb）被用于檢測既往HBV 感染。一項對香港489 名經(jīng)活檢證實的NAFLD 病人和69名NAFLD相關(guān)肝細胞癌病人的多中心研究表明，血液HBcAb 陽性與較輕的肝脂肪變，但較重的肝纖維化相關(guān)[29]。在平均6 年的隨訪期間，HBcAb 陽性的NAFLD 病人發(fā)生肝細胞癌或肝硬化并發(fā)癥的概率顯著高于對照組。符合MAFLD 診斷標準的CHB 病人進展性肝纖維化的患病率顯著高于僅僅符合NAFLD 診斷標準的CHB 病人[30]。在來自我國多中心的1 000 名經(jīng)活檢證實有明顯肝纖維化的初治CHB 病人中，NASH 患病率為18.0%[31]。在恩替卡韋抗病毒治療72周后，43%的NASH 病人在肝纖維化未進展的情況下實現(xiàn)了脂肪性肝炎的消退?；€無NASH 的病人中，4.0%的病人在第二次活檢時發(fā)生脂肪性肝炎。多元回歸分析顯示基線體重超標和隨訪期間體重的細微變化與CHB 病人NASH 的患病率、緩解率和發(fā)病率獨立相關(guān)。

在美國退伍軍人管理局的一項納入271 906 例NAFLD 病人平均隨訪9 年的回顧性隊列研究中，基線時平均BMI 為31.6 kg/m2，28.7%合并T2DM，70.3%有高血壓病，62.3%有血脂紊亂，隨訪中22 794 例發(fā)生肝硬化、253 例出現(xiàn)肝細胞癌[32]。NAFLD 病人肝病進展風險隨著代謝心血管危險因素分組的增多而增加。與沒有代謝相關(guān)危險因素的NAFLD 病人（非MAFLD）相比，同時合并高血壓和血脂異常（即MAFLD）病人進展為肝硬化和肝細胞癌的風險增高1.8 倍，同時合并T2DM、肥胖、血脂異常、高血壓的NAFLD 病人肝病進展風險增高2.6倍。此外，在這些病人中，T2DM與肝細胞癌發(fā)病的相關(guān)性最強。提示兩種或多種代謝組分異常顯著增加了FLD相關(guān)肝硬化和肝細胞癌，MAFLD比NAFLD更能預測進展性肝病風險。

總之，舊術(shù)語“NAFLD”過分強調(diào)酒精濫用和排除其他損肝因素，而忽略了代謝功能障礙在FLD 及其相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。MAFLD的診斷標準簡單、實用，在識別遠期肝臟和肝外不良結(jié)局高危病人方面優(yōu)于NAFLD，并可提高臨床醫(yī)生和公眾對FLD 形成原因和發(fā)病機制的認識。2020 年以來，拉丁美洲肝臟研究協(xié)會、亞太肝臟研究學會、中華肝病學會等專業(yè)協(xié)會以及許多臨床醫(yī)生、護士、病人、醫(yī)藥企業(yè)代表等利益相關(guān)者紛紛發(fā)表聲明支持MAFLD 的更名及其診斷標準。由于MAFLD 的診斷可以合并酒精濫用和其他肝臟疾病，全球MAFLD的患病率應該略高于NAFLD。

3 小結(jié)與啟示

MAFLD 這一新的命名定義不僅僅是名稱上的改變，NAFLD 不能完全等同于MAFLD，臨床上需要對FLD 病人的診斷和管理重新分類。2022 年4 月，美國肝臟病研究協(xié)會和歐洲肝臟研究協(xié)會聯(lián)合成立包括全球37 名核心專家的NAFLD 命名共識工作小組，擬就NAFLD 當前和未來可能的命名法等熱點問題形成共識。該共識將會評估當前的命名法、與命名法相關(guān)的污名化、評估飲酒作為FLD危險因素的作用、評估更名對新藥研發(fā)和治療的影響、評估更名對疾病認知的影響、評估MAFLD 替代NAFLD 命名法的可接受性，以及評估營養(yǎng)過剩相關(guān)FLD/脂肪性肝炎等其他替代NAFLD 命名的可能性。范建高教授作為中國大陸唯一全程參與NAFLD 更名和MAFLD 新定義制定的國際專家，將會與國內(nèi)外學者一起共同努力認真解決FLD命名新老交替過程中的有關(guān)問題。

（利益沖突：無）