調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死在肺纖維化中的作用研究進(jìn)展

羅干，倪吉祥，徐彪，談華棟

三峽大學(xué)人民醫(yī)院 宜昌市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北宜昌443000

肺纖維化是一種進(jìn)行性發(fā)展且致命的疾病，受遺傳、環(huán)境、衰老表觀遺傳變化相互作用影響，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞（AEC）損傷，從而引發(fā)AEC 異?；罨；罨纳掀ぜ?xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β），從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移和增殖，并使成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞分泌大量細(xì)胞膠原蛋白，從而導(dǎo)致膠原蛋白進(jìn)一步沉積。在損傷修復(fù)階段，激活細(xì)胞凋亡途徑和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，可恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在肺纖維化中存在一種嚴(yán)密調(diào)控的非凋亡性但具有壞死形態(tài)特征的新細(xì)胞死亡方式，此過(guò)程被稱為調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死。調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死包括細(xì)胞程序性壞死、細(xì)胞焦亡、細(xì)胞鐵死亡等。現(xiàn)將幾種常見(jiàn)的調(diào)節(jié)性壞死方式涉及的信號(hào)通路及其在肺纖維化中的作用機(jī)制綜述如下。

1 細(xì)胞程序性壞死與肺纖維化的關(guān)系

1.1 細(xì)胞程序性壞死 細(xì)胞程序性壞死是一種受死亡受體以及Toll樣受體的配體和某些病原體調(diào)控的促炎癥性反應(yīng)，但不依賴半胱氨酸天冬氨酸壞死細(xì)胞的死亡形式。這種細(xì)胞死亡過(guò)程依賴于受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶1（RIPK1），并且可被程序性壞死抑制素-1（nec-1）抑制［1］。隨著研究深入，程序性壞死被定義為由RIPK1、絲氨酸/蘇氨酸激酶3（RIPK3）、混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）三者相互介導(dǎo)，如在小鼠巨細(xì)胞病毒感染、一氧化氮誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞死亡和成纖維細(xì)胞死亡中發(fā)現(xiàn)混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣假激酶（MLKL）作為細(xì)胞程序性壞死的效應(yīng)器，進(jìn)一步增強(qiáng)了這一效應(yīng)表達(dá)［2-3］。最具有特征性的程序性壞死形式由腫瘤壞死因子α（TNF-α）引發(fā)，也可由TNF-α死亡配體家族的其他成員引發(fā)，如死亡因子配體和TNF 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體以及干擾素、Toll 受體信號(hào)和通過(guò)Z 型DNA 結(jié)合蛋白1 的病毒感染誘導(dǎo)［4］。在典型的壞死途徑中，TNF-α 與其受體腫瘤壞死因子1 型受體（TNFR1）結(jié)合并將其激活，促進(jìn)TNF 受體相關(guān)死亡域結(jié)合蛋白的募集（TRADD）。TRADD 通過(guò)其細(xì)胞內(nèi)DD 結(jié)構(gòu)域與TNFR1 的細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并招募TNF 受體相關(guān)因子蛋白、細(xì)胞凋亡抑制劑蛋白、線性泛素組裝復(fù)合物、RIPK1、血紅素氧化IRP2泛素連接酶1L（HOIL-1L）、HOIL-1L 相互作用蛋白，共同形成TNFR復(fù)合物Ⅰ并誘導(dǎo)核因子-κB（NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)［5］。圓柱瘤蛋白是一種導(dǎo)致TNFR 復(fù)合物Ⅰ失去穩(wěn)態(tài)的去泛素化酶，可導(dǎo)致TNFR復(fù)合物Ⅰ與胞漿中的受體分離，并通過(guò)形成兩種類型的TNFR復(fù)合物Ⅱ促進(jìn)細(xì)胞死亡。雖然信號(hào)傳導(dǎo)在凋亡和程序性壞死之間相互作用，但最終信號(hào)傳導(dǎo)依賴于半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶8（Caspase-8）。當(dāng)TNFR復(fù)合物Ⅱa形成時(shí)，死亡因子相關(guān)死亡域和Caspase-8被組裝以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。相反，當(dāng)TNFR 復(fù)合物Ⅱa 中的Caspase-8 激活受損時(shí)，TNFR 復(fù)合物Ⅱb（即壞死小體）形成，RIPK1 通過(guò)RIPK3 募集和激活啟動(dòng)程序性壞死［6］。參與RIPK3 激活的信號(hào)通路涉及RIP 同型相互作用基序（RHIM）域的受體、適配器和激酶的同型相互作用。RIPK1 和RIPK3 的RHIM結(jié)構(gòu)域啟動(dòng)細(xì)胞程序性壞死，介導(dǎo)壞死小體的淀粉樣信號(hào)復(fù)合物形成，這一過(guò)程由熱休克蛋90 和細(xì)胞分裂周期37輔助完成［7］。一旦壞死小體形成，RIPK3磷酸化，導(dǎo)致MLKL自身磷酸化寡聚并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，形成質(zhì)膜孔，使細(xì)胞破裂及細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)釋放，形成損傷相關(guān)分子模式（DAMP），經(jīng)典DAMP包括熱休克蛋白（HSP）、促進(jìn)炎癥的高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、S100蛋白家族［5，8］。

1.2 細(xì)胞程序性壞死在肺纖維化中的作用 肺纖維化的病理特征為AEC 損傷，導(dǎo)致傷口愈合失調(diào)，促炎性應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞分化和肺間質(zhì)中異常的膠原沉積。過(guò)去認(rèn)為上皮細(xì)胞凋亡是肺纖維化發(fā)病機(jī)制中調(diào)節(jié)性壞死的主要形式。然而有關(guān)研究在TUNEL分析中檢測(cè)到肺泡上皮細(xì)胞存在非凋亡DNA片段，表明TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞不僅包括凋亡細(xì)胞，還包括壞死細(xì)胞。損傷后的上皮細(xì)胞向細(xì)胞外空間釋放趨化因子和DAMP、熱休克蛋白和白細(xì)胞介素［9］。DAMP 可以激活鄰近上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別受體，直接刺激促纖維化細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而參與成纖維細(xì)胞激活。上皮細(xì)胞還分泌促炎性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子相互聚集并激活適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞），進(jìn)一步分泌促纖維化因子（IL-33、IL-4、IL-5、IL-13）。據(jù)報(bào)道，體外受損上皮細(xì)胞釋放的HMGB1 導(dǎo)致IL-1β 水平上調(diào)，進(jìn)而激活TGF-β1，促進(jìn)AEC間質(zhì)轉(zhuǎn)化［10］。LI等［11］證明HMGB1可以通過(guò)激活TGF-β1/Smad2信號(hào)通路介導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。WANG等［12］隨后證明，HMGB1誘導(dǎo)的TGF-β1釋放先于肺成纖維細(xì)胞中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和Ⅰ型膠原蛋白（COL1）表達(dá)上調(diào)。總之，以上研究表明，受損上皮細(xì)胞釋放的HMGB1可能通過(guò)持續(xù)上調(diào)TGF-β1，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化、分化和膠原蛋白沉積，從而促進(jìn)纖維化的發(fā)展。尤其是在AEC 中，觀察到RIPK3 和磷酸化的MLKL 在內(nèi)的壞死性標(biāo)志物表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組［13］。同樣觀察到，在博來(lái)霉素（BLM）誘導(dǎo)小鼠的AEC 中RIPK3、磷酸化的MLKL 表達(dá)上調(diào)，并釋放HMGB1 和IL-1β；且在RIPK3 基因敲除小鼠模型中得以證實(shí)，在BLM 誘導(dǎo)下，細(xì)胞炎癥化和纖維化的表達(dá)均減弱［11，13］。這表明細(xì)胞程序性壞死有助于纖維化的發(fā)展，且能被nec-1有效抑制。表明細(xì)胞程序性壞死釋放的DAMP通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥和肌成纖維細(xì)胞的積聚，對(duì)肺纖維化的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行調(diào)控。

2 細(xì)胞焦亡與肺纖維化的關(guān)系

2.1 細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡是調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死一種新的途徑，一種不同于細(xì)胞凋亡的死亡方式，發(fā)生在實(shí)質(zhì)及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞間，涉及細(xì)胞腫脹破裂、滲透溶解和細(xì)胞內(nèi)容物（IL-1β、IL-18、HMGB1）的釋放，且伴有細(xì)胞器變形、DNA 斷裂和核濃縮，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)［14］。細(xì)胞焦亡最初被認(rèn)為只是半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶1（Caspase-1）介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)Caspase-3、4、5、8 和11 也能介導(dǎo)細(xì)胞焦亡［15］。經(jīng)典的細(xì)胞焦亡信號(hào)調(diào)節(jié)，通過(guò)模式識(shí)別受體和炎癥小體蛋白復(fù)合物介導(dǎo)微生物產(chǎn)物激活Caspase-1。最具廣泛特征性炎癥小體家族是NLRP3 炎癥小體的NOD 樣受體結(jié)構(gòu)域，由NLRP3、NLR 家族的細(xì)胞溶質(zhì)傳感器、銜接分子凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白和激活的Caspase-1 組成。炎癥小體的組裝始于細(xì)胞溶質(zhì)模式識(shí)別受體（包括炎癥小體傳感器），能夠識(shí)別DAMP 和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，后者是細(xì)胞應(yīng)激的次級(jí)產(chǎn)物［16］。炎癥小體的激活需要兩步激活和啟動(dòng)信號(hào)。啟動(dòng)信號(hào)由TLR 配體或干擾素信號(hào)介導(dǎo)，并通過(guò)活化NF-κB 誘導(dǎo)某些炎癥小體成分的轉(zhuǎn)錄。炎癥小體組裝后，Caspase-1 被激活，并水解成2 個(gè)片段，形成一個(gè)二聚體。一方面，Caspase-1在Asp275位點(diǎn)切割堿性執(zhí)行蛋白GSDMD，形成C 末端（GSDMD-C）和N 末端（GSDMD-N）。GSDMD-N 能穿透細(xì)胞膜，形成內(nèi)徑10～14 nm 的非選擇性孔，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹［17］。另一方面，Caspase-1 分解促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-18 的前體，這些前體通過(guò)GSDMD 形成的孔釋放來(lái)增加細(xì)胞膜通透性，包括IL-1β、IL-18 在內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物滲出，進(jìn)一步觸發(fā)細(xì)胞焦亡［18］。非經(jīng)典途徑由Caspase-4、-5、-11介導(dǎo)，其中Caspase-4、-5 存在于人類中，Caspase-11 存在于小鼠中。該途徑由脂多糖（LPS）直接激活，激活后的Caspase-4、-5、-11誘導(dǎo)細(xì)胞溶質(zhì)蛋白GSDMD分裂為GSDMD-N 和GSDMD-C。N 末端片段在細(xì)胞膜內(nèi)寡聚形成熱解孔，導(dǎo)致細(xì)胞的通透性屏障破壞，K+外流，誘導(dǎo)NLRP3 炎性小體組裝，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡［19］。但研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜半通道蛋白（Pannexin-1）是另一個(gè)關(guān)鍵蛋白，在Caspase-11 誘導(dǎo)的非經(jīng)典途徑中介導(dǎo)細(xì)胞焦亡。在LPS 刺激下，激活的Caspase-11 可以特異性剪切和修飾Pannexin-1，導(dǎo)致細(xì)胞釋放ATP，從而誘導(dǎo)通過(guò)離子通道P2X7受體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡［20］。

2.2 細(xì)胞焦亡在肺纖維化中的作用 有研究表明，在矽肺、肺纖維化引起的肺損傷中，Caspase-1、NLRP3、IL-1β、IL-18 和GSDM 家族蛋白都與患者的纖維化發(fā)展呈正相關(guān)［21］。TGF-β是一種主要的促纖維化細(xì)胞因子，Caspase-1、NLRP3 和NF-κB 已被確定為TGF-β/SMAD 軸的重要上游激活劑［22］。由于細(xì)胞焦亡是纖維化的關(guān)鍵部分，因此對(duì)抗細(xì)胞焦亡可以作為抗纖維化治療的新靶點(diǎn)。HUSSAIN 等［23］將原代人支氣管上皮樣細(xì)胞（HBE 細(xì)胞）充分暴露于多壁碳納米管中，后將人胚肺成纖維細(xì)胞（MRC-5）以多壁碳納米管時(shí)間-劑量方式培養(yǎng)于HBE 細(xì)胞稀釋后的培養(yǎng)基中。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間處理后，促纖維化標(biāo)志物的mRNA 表達(dá)顯著增加，但TGF-β 表達(dá)并無(wú)變化。但當(dāng)條件培養(yǎng)基中添加IL-1β、IL-11 中和抗體或使用NLRP3 小干擾RNA 轉(zhuǎn)染HBE 細(xì)胞的條件培養(yǎng)基后，促纖維化標(biāo)志物表達(dá)顯著降低。這說(shuō)明上皮細(xì)胞中NLRP3 炎性小體激活是MRC-5 細(xì)胞促纖維化基因表達(dá)的關(guān)鍵介質(zhì)。另外，LIANG 等［24］通過(guò)觀察石蒜堿（LYC）對(duì)BLM 誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型和NLRP3炎癥小體激活，發(fā)現(xiàn)LYC在BLM誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷期間能抑制活性Caspase-1 表達(dá)和乳酸脫氫酶釋放。并且體外試驗(yàn)表明，LYC 抑制LPS/ATP 誘導(dǎo)的NLRP3 炎癥小體激活及骨髓源性巨噬細(xì)胞焦亡。LYC 可通過(guò)靶向pyrin 結(jié)構(gòu)域（PYD）來(lái)干擾NLRP3與凋亡相關(guān)微粒蛋白（ASC）的相互作用。結(jié)果表明，LYC 的保護(hù)作用依賴于通過(guò)靶向ASC 的PYD 結(jié)構(gòu)域來(lái)抑制NLRP3 炎癥小體激活和細(xì)胞焦亡，從而改善BLM 誘導(dǎo)的肺纖維化。LI等［25］研究表明，二氧化硅持續(xù)激活NLRP3 炎癥小體，并且IL-1β 和IL-18 的細(xì)胞外表達(dá)水平持續(xù)升高。并通過(guò)短發(fā)夾RNA介導(dǎo)NLRP3表達(dá)下調(diào)，抑制了細(xì)胞焦亡。使用NLRP3選擇性抑制劑MCC950和Caspase-1 抑制劑Z-YVAD-FMK 能降低二氧化硅誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞數(shù)量及α-SMA 的表達(dá)。并通過(guò)分析表明，TKA1-MAPK/NF-κB 通路參與了NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)的EMT。上述研究表明，通過(guò)下調(diào)NLRP3表達(dá)，抑制NLRP3 炎癥小體本身的激活及其效應(yīng)物均可以緩解二氧化硅誘導(dǎo)的EMT。提示NLRP3 炎癥小體通過(guò)IL-1β-TAK1 MAPK/NF-κB 途徑調(diào)節(jié)二氧化硅誘導(dǎo)的EMT，從而誘導(dǎo)肺纖維化。因此，細(xì)胞焦亡是一種以炎癥為特征的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞的激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)及膠原蛋白沉積，從而導(dǎo)致肺纖維化。NLRP3 炎癥小體參與了肺纖維化發(fā)展過(guò)程，干預(yù)NLRP3 炎癥小體可改善肺纖維化發(fā)展，所以NLRP3 炎癥小體未來(lái)有可能成為肺纖維化治療的新靶點(diǎn)。

3 細(xì)胞鐵死亡與肺纖維化的關(guān)系

3.1 細(xì)胞鐵死亡 DIXON 等［26］首次將細(xì)胞鐵死亡描述為一種新的調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死，細(xì)胞鐵死亡的激活受脂質(zhì)修復(fù)酶的潛在調(diào)節(jié)，脂質(zhì)修復(fù)酶包括谷胱甘肽（GSH）和GSH 過(guò)氧化物酶4（GPX4）。細(xì)胞鐵死亡由鐵依賴性活性氧（ROS）和脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)度聚集引起，其特征是線粒體膜密度增加和細(xì)胞體積縮小，線粒體嵴在形態(tài)學(xué)上不同于凋亡和壞死［27］。胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（System Xc-）調(diào)控途徑系統(tǒng)，由催化亞單位溶質(zhì)載體家族7 成員11（SLC7A11）和調(diào)節(jié)亞單位溶質(zhì)載體家族3 成員2（SLC3A2）組成，該轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種促進(jìn)胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡中起重要作用。System Xc-介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)胱氨酸和細(xì)胞外谷氨酸的交換，比例為1∶1。細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸可以轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，半胱氨酸是合成GSH 的限速底物。GSH 對(duì)細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)很重要，可以直接與ROS/氮物種、親電體相互作用，也可以作為各種抗氧化酶的輔助因子［27-28］。研究表明，GSH 在控制細(xì)胞鐵死亡中所起的關(guān)鍵作用歸因于GPX4 輔助因子的功能。GPX4 通過(guò)抑制細(xì)胞膜的過(guò)氧化作用保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡的影響。細(xì)胞內(nèi)游離鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化物的存在都是執(zhí)行細(xì)胞鐵死亡的先決條件［28］。雖然通過(guò)β-巰基乙醇增加胱氨酸攝取和通過(guò)靶向激活轉(zhuǎn)錄因子4促進(jìn)SLC7A11基因轉(zhuǎn)錄可以抑制細(xì)胞鐵死亡，但通過(guò)其抑制劑（包括erastin、柳氮磺胺吡啶、谷氨酸）阻斷System Xc-可導(dǎo)致胱氨酸吸收不足，GSH 消耗，抗氧化能力降低、脂質(zhì)ROS 積累，從而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡［29］。除了關(guān)鍵的細(xì)胞鐵死亡調(diào)節(jié)途徑外，多個(gè)小分子蛋白53、核因子紅細(xì)胞樣蛋白2 相關(guān)因子2（Nrf2）和絲裂原活化蛋白激酶均參與了細(xì)胞鐵死亡的調(diào)節(jié)。

3.2 細(xì)胞鐵死亡在肺纖維化中的作用 研究表明，肺纖維化患者肺中的總鐵水平、鐵相關(guān)氧自由基和含鐵巨噬細(xì)胞較正常組均有所增加［30］。鐵死亡是一種與炎癥病理學(xué)有關(guān)的程序性細(xì)胞死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，ROS 聚集增加和GSH 消耗與細(xì)胞鐵死亡過(guò)程密切相關(guān)，在肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中也起著關(guān)鍵作用［31］。放射性肺纖維化（RILF）是胸部放射治療中一種嚴(yán)重的危及生命的并發(fā)癥。LI 等［32］發(fā)現(xiàn)鐵死亡促進(jìn)RILF的發(fā)生發(fā)展，并且闡明ROS聚集是這一過(guò)程中細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵誘因。在RILF 小鼠模型照射組中發(fā)現(xiàn)，肺組織體積縮小，線粒體密度增加，嵴減少，外膜中斷，這些均呈現(xiàn)典型的鐵死亡特征，且ROS 水平上調(diào)，GPX4 水平下調(diào)。鐵死亡抑制劑liproxstatin-1（Lip-1）可使RILI 小鼠肺結(jié)構(gòu)損傷減輕，出血減少，線粒體收縮減少，GPX4 水平增加，膠原蛋白沉積被抑制，下調(diào)了RILF 小鼠肺內(nèi)ROS 和HYP 的水平，降低了血清炎性細(xì)胞因子水平。但是RILF 小鼠中的Nrf2、血紅素加氧酶-1（HO-1）和醌氧化還原酶1（NQO1）蛋白、mRNA 表達(dá)均被Lip-1 上調(diào)。因此，Lip-1 通過(guò)激活Nrf2、上調(diào)HO-1 和NQO1表達(dá)、下調(diào)TGF-β1表達(dá)、抑制肺組織細(xì)胞鐵死亡來(lái)減弱RILF。另外，鐵死亡與百草枯（PQ）誘導(dǎo)的肺損傷有關(guān)，鐵死亡抑制劑有望治療PQ中毒。在肺纖維化氧化藥物和細(xì)胞壽命模型中，鐵死亡激活劑erastin 降低人胎肺成纖維細(xì)胞中GPX4 的活性，并促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化物、α-SMA、COL1的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化［33］。鐵死亡抑制劑Fer-1增加GPX4 表達(dá)并降低脂質(zhì)過(guò)氧化物，消除TGF-β1和erastin 對(duì)細(xì)胞鐵死亡的影響，抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，延緩IPF 進(jìn)程［34］。WANG等［35］研究證明，PM2.5 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)鐵和氧化還原平衡，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡，并分泌炎性細(xì)胞因子。并且由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化引起的PM2.5 誘導(dǎo)的鐵死亡，可在藥理學(xué)上通過(guò)脂質(zhì)氧化抑制劑和鐵螯合劑進(jìn)行挽救。

綜上所述，隨著對(duì)調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死的進(jìn)一步了解，細(xì)胞程序性壞死、細(xì)胞焦亡、細(xì)胞鐵死亡區(qū)別于之前所研究的細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死。通過(guò)多種細(xì)胞死亡途徑來(lái)提高了對(duì)肺纖維化機(jī)制的認(rèn)知。調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死的發(fā)生受某些免疫過(guò)程的影響，這些免疫過(guò)程中出現(xiàn)的調(diào)節(jié)網(wǎng)路可能對(duì)肺部疾病的治療至關(guān)重要。在未來(lái)的工作中，需要深入研究肺纖維化中調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死通路之間的相互聯(lián)系，取得肺部疾病臨床治療的歷史性突破。