從德爾塔到奧密克戎
——中醫(yī)藥治療COVID-19的延續(xù)與變化*

胡鳳林，趙青威，余國友，盧雯雯，洪東升，吳國琳△

1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 杭州 310003；2 浙江省藥物臨床研究與評價(jià)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是2019年底出現(xiàn)的一種高傳染性、高致病性的冠狀病毒，已導(dǎo)致急性呼吸道疾病大流行，稱為“新型冠狀病毒肺炎”（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），威脅人類健康和公共安全［1］。SARS-CoV-2是β冠狀病毒屬的單鏈RNA病毒，宿主廣泛，包括人、蝙蝠、駱駝和禽類［2］。該病毒編碼包括一組結(jié)構(gòu)蛋白（膜蛋白、核衣殼蛋白、包膜蛋白和刺突糖蛋白）、非結(jié)構(gòu)蛋白（其中大部分構(gòu)成病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄復(fù)合體）和輔助蛋白。這些結(jié)構(gòu)蛋白與來源于宿主的脂質(zhì)雙分子層一起形成包膜病毒顆粒，將病毒基因組RNA傳遞到細(xì)胞中。一旦病毒進(jìn)入細(xì)胞，病毒基因組被釋放到宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，劫持細(xì)胞復(fù)制機(jī)制，并建立一個(gè)復(fù)雜的病毒基因表達(dá)程序，在空間和時(shí)間上受到高度調(diào)控［3］。

SARS-CoV-2通過呼吸道飛沫和氣溶膠傳播，其中位潛伏期在癥狀出現(xiàn)前4～5天。大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度至中度呼吸道疾病，出現(xiàn)咳嗽、發(fā)燒、頭痛、肌痛和腹瀉等癥狀。目前世界衛(wèi)生組織提出的“關(guān)切的變異株”有5個(gè)，分別為阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、伽瑪（Gamma）、德爾塔（Delta）和奧密克戎（Omicron）。自2021年11月發(fā)現(xiàn)Omicron亞型以來，Omicron株感染病例已取代Delta株成為主要流行株，在我國香港、吉林、上海等地流行。SARS-CoV-2 Omicron變異株的刺突（S）蛋白高度突變，可能通過促進(jìn)S蛋白與細(xì)胞ACE2受體結(jié)合來增加傳播性，又或者改變中和抗體的表位，使病毒能夠感染恢復(fù)期或接種疫苗的個(gè)體。這些特定的突變可能增加SARS-CoV-2的傳播性、再感染風(fēng)險(xiǎn)或疫苗突破感染［4］。中醫(yī)藥作為我國抗疫的重要法寶之一，在臨床中有較高的參與率，極大提高了COVID-19患者的救治效率。本文結(jié)合中醫(yī)藥治療COVID-19的相關(guān)指南和文獻(xiàn)報(bào)道，歸納分析了從第一代新冠病毒感染到目前流行的Delta、Omicron病毒變異株感染的COVID-19中醫(yī)診療方面的異同點(diǎn)，希冀為臨床診治提供參考。

1 病因病機(jī)

COVID-19作為一種傳染病，屬中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇。2020年年初武漢COVID-19主要病因?yàn)闈穸?，稱之為“濕毒疫”。病位在肺脾，基本病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、瘀、閉”［5］。后來有專家提出SARS-CoV-2致病為寒、濕、熱、毒等不同屬性病邪侵襲，初起核心病機(jī)是外邪郁肺困脾，病變過程存在熱（火）、寒、濕、毒、痰、滯、結(jié)、瘀、燥、虛等病機(jī)變化［6］。病位主要在肺，涉及脾胃，逆?zhèn)餍陌?，延及心腎。基本病機(jī)為疫毒外侵，正氣虧虛，肺臟受邪，漸及他臟。病機(jī)特點(diǎn)為“濕、熱、瘀、毒、虛”。本病初起以寒濕、濕熱為主；若病情發(fā)展，濕、熱、毒、痰、瘀夾雜而致病情加重，以標(biāo)實(shí)為主；若邪毒稽留不去，邪盛正衰，病性為本虛標(biāo)實(shí)；恢復(fù)期因邪毒耗散氣陰，因而以正虛為主［7］。

2021年5月廣東省出現(xiàn)了Delta變異株（B.1.617.2）所致COVID-19。結(jié)合廣東地區(qū)的氣候特征，其核心病機(jī)是暑濕化熱、疫毒侵肺、元?dú)獯筇?，以“濕”“熱”“毒”“虛”為主?］。2021年9月，廈門市發(fā)生SARS-CoV-2的小范圍流行，提示其核心病機(jī)仍以濕邪為主導(dǎo)，是濕毒疫癘之邪，從口鼻而入，邪踞太陰，彌漫三焦，以上、中焦為主，故濕重特點(diǎn)突出，偏于濕熱，濕遏熱伏［9］。其后不久，新冠病毒Delta株感染疫情在福建莆田發(fā)生，主要特點(diǎn)為兒童感染新冠病毒Delta株。莆田地處福建沿海東部，氣候溫?zé)岫酀瘢l(fā)病時(shí)正值長夏季節(jié)，暑氣余熱夾濕邪為患。此時(shí)Delta株導(dǎo)致的COVID-19病因病機(jī)為疫毒之邪兼夾濕熱之氣自口鼻而入，首先犯肺，傳變?nèi)埂?/p>

Omicron感染者具有傳染性強(qiáng)，臨床癥狀相對較輕的特點(diǎn)，極少出現(xiàn)重癥及危重癥。中醫(yī)理論認(rèn)為，Omicron變異株感染初期病情輕緩，主要以濕瘟夾風(fēng)熱，侵襲肺衛(wèi)為主。病情進(jìn)展過程中，寒熱轉(zhuǎn)化快，表邪化熱入里，出現(xiàn)氣分郁熱、濕毒蘊(yùn)肺等癥狀。后期余邪未盡、氣陰兩傷［10］。新版上?！缎滦凸跔畈《緤W密克戎變異株感染中醫(yī)藥防治專家共識》中認(rèn)為本病以無癥狀感染者、輕癥患者居多，而重癥、危重癥發(fā)病較少，臨床常見中醫(yī)證型有疫邪襲衛(wèi)、熱毒蘊(yùn)肺、氣陰兩虛、正虛邪戀等，春季發(fā)病者多見濕熱夾風(fēng)證［11］。可見隨著病毒變異、發(fā)生地域、季節(jié)氣候等的不同，COVID-19中醫(yī)病機(jī)也發(fā)生相應(yīng)的變化，由最初的“濕、毒、瘀、閉”，發(fā)展到Delta變異株致病的“濕、熱、毒、虛”，目前Omicron病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、風(fēng)、瘀、虛”，體現(xiàn)出中醫(yī)學(xué)的整體觀和恒動觀的特點(diǎn)。

2 證治分類

2.1 分期論治對于2020年年初發(fā)生的COVID-19而言，國家衛(wèi)生健康委員會及各地早期診療方案、意見等多采用分期論治。劉清泉等根據(jù)疾病傳變規(guī)律，將COVID-19分4個(gè)階段辨治：早期濕毒郁肺、樞機(jī)不利，以達(dá)原飲、神術(shù)散、升陽益胃湯辟穢化濁、宣肺透邪；進(jìn)展期濕毒化熱、肺壅腑實(shí)、毒損肺絡(luò)，以宣白承氣湯、解毒活血湯、升降散，宣肺通腑、清熱解毒、化瘀通絡(luò)。極期（危重期）內(nèi)閉外脫，以參附四逆湯合安宮牛黃丸、紫雪散、至寶丹、蘇合香丸，開閉固脫、解毒救逆?；謴?fù)期邪去正虛，以五葉蘆根湯清解余邪［5］，認(rèn)為抓住早期、進(jìn)展期治療可以減少危重癥、降低病死率。王行環(huán)等將本病分為初期、中期、重癥期和恢復(fù)期，并分別推薦出相應(yīng)的方藥。初期分為寒濕犯表、寒濕郁肺，分別采用藿香正氣散和推薦處方［蒼術(shù)15 g，陳皮10 g，厚樸10 g，藿香（后下）10 g，草果6 g，生麻黃6 g，羌活10 g，生姜10 g，檳榔（后下）10 g，蟬蛻10 g，僵蠶10 g，片姜黃10 g］。中期疫毒閉肺，推薦宣白承氣湯加減方［苦杏仁10 g，生石膏（先煎）30 g，瓜蔞30 g，生大黃（后下）6 g，生、炙麻黃各6 g，葶藶子10 g，桃仁10 g，草果6 g，檳榔10 g］。重癥期熱毒生瘀、內(nèi)閉外脫，推薦三黃石膏湯合升降散合解毒活血湯加減或使用人參15 g，黑順片（先煎）10 g，山萸肉15 g，送服蘇合香丸或安宮牛黃丸治療?；謴?fù)期肺脾氣虛、氣陰兩傷，分別推薦處方［法半夏9 g，陳皮10 g，黨參15 g，炙黃芪30 g，茯苓15 g，藿香10 g，砂仁（后下）6 g］和竹葉石膏湯加白茅根、蘆根治療［12］。苗青等認(rèn)為本病為疫癘之邪夾“濕”傷肺而及于全身，其病位在肺，可傷及營血，逆?zhèn)餍陌瑲怅巸商?。對早期輕癥者、逐漸化熱者、重癥者、病情危重者、恢復(fù)期患者分別祛濕宣肺（神術(shù)散及藿香正氣散），清氣分濕熱（甘露消毒丹、蒿芩清膽湯）、清熱瀉肺（麻杏石甘湯、葶藶大棗瀉肺湯、升降散）、涼血化瘀（活血化瘀藥物包括桃仁、澤蘭、赤芍、丹參等）、扶正瀉實(shí)（參附注射液、生脈注射液扶正，大承氣湯、宣白承氣湯祛邪）、調(diào)理陰陽（六君子湯、沙參麥冬湯）［13］。過建春等提出COVID-19為寒、濕、熱、毒等不同屬性病邪侵襲致使外邪郁肺困脾，病變過程存在熱（火）、寒、濕、毒、痰、滯、結(jié)、瘀、燥、虛等病機(jī)變化，治療給予清熱、散寒、化濕、解毒、祛痰、導(dǎo)滯、攻結(jié)、化瘀、潤燥、補(bǔ)虛等法。初期癥狀多有濕濁特征，常見濁厚膩苔，治宜化濕辟穢，輕則用藿香、佩蘭、豆蔻之類，甚則用厚樸、草果等；濕熱穢濁“邪伏膜原”，可用疏利透達(dá)之法，以達(dá)原飲加減。初中期邪在衛(wèi)氣分，治療將清解宣透衛(wèi)氣分邪毒作為基本治則，以麻杏甘石湯加減（金銀花、苦杏仁、麻黃、虎杖、甘草等）透發(fā)在里郁熱，清肺熱，宣肺氣。對于邪損肺絡(luò)的重型、危重型應(yīng)注重涼血散血方藥的應(yīng)用，可隨證應(yīng)用生地黃、水牛角、丹參、赤芍等以解肺絡(luò)熱毒血瘀，改善血行障礙［6］。國家衛(wèi)生健康委員會COVID-19診療方案第五版同樣將COVID-19分為初期、中期、重癥期和恢復(fù)期［14］。初期寒濕郁肺，推薦處方：蒼術(shù)15 g，陳皮10 g，厚樸10 g，藿香10 g，草果6 g，生麻黃6 g，羌活10 g，生姜10 g，檳郎10 g。中期疫毒閉肺，推薦處方：苦杏仁10 g，生石膏10 g，瓜蔞30 g，生大黃（后下）6 g，生、炙麻黃各6 g，葶藶子10 g，桃仁10 g，草果6 g，檳郎10 g，蒼術(shù)10 g；重癥期內(nèi)閉外脫，推薦處方：人參15 g，黑順片10 g，山萸肉15 g，送服蘇合香丸或安宮牛黃丸?；謴?fù)期肺脾氣虛，推薦處方：法半夏9 g，陳皮10 g，黨參15 g，炙黃芪30 g，茯苓15 g，藿香10 g，砂仁6 g。分期論治根據(jù)病情變化規(guī)律及特征確定相應(yīng)的方藥，在臨床均取得一定療效。

2.2 分型論治

2.2.1 輕型 為提高COVID-19的中西醫(yī)結(jié)合救治效率，國家衛(wèi)生健康委員會從第六版《診療方案》開始采取西醫(yī)分型、中醫(yī)辨證的方式來治療COVID-19。該診療方案將本病分為輕型、普通型、重型、危重型、恢復(fù)期，從臨床表現(xiàn)、辨證分型、推薦處方及劑量等方面予以說明［15］。輕型分為：1）寒濕郁肺證，推薦寒濕疫方（生麻黃6 g，生石膏15 g，苦杏仁9 g，羌活15 g，葶藶子15 g，貫眾9 g，地龍15 g，徐長卿15 g，藿香15 g，佩蘭9 g，蒼術(shù)15 g，云茯苓45 g，生白術(shù)30 g，焦三仙各9 g，厚樸15 g，焦檳榔9 g，煨草果9 g，生姜15 g）；2）濕熱蘊(yùn)肺證，推薦處方：檳榔10 g，草果10 g，厚樸10 g，知母10 g，黃芩10 g，柴胡10 g，赤芍10 g，連翹15 g，青蒿（后下）10 g，蒼術(shù)10 g，大青葉10 g，生甘草5 g。

對于廣東、廈門等地Delta變異株感染導(dǎo)致的COVID-19而言，張忠德等認(rèn)為針對無癥狀感染者、輕型患者、普通型患者，單純用中醫(yī)藥治療，可在清肺排毒湯、化濕敗毒方基礎(chǔ)上化裁［8］。對于境外輸入的Omicron變異株引起的COVID-19，天津市COVID-19指南將輕型和普通型分為濕邪困表、瘟熱犯衛(wèi)、熱毒襲肺、濕蘊(yùn)脾胃4種證型來治療，但未給出相應(yīng)的推薦方劑［16］。2022年中國香港特別行政區(qū)、上海、吉林等地由Omicron變異株引起的疫情中，新版上?！缎滦凸跔畈《緤W密克戎變異株感染中醫(yī)藥防治專家共識》認(rèn)為本病以無癥狀感染者、輕癥患者居多，而重癥、危重癥發(fā)病較少。將輕癥分為濕熱夾風(fēng)證和寒濕郁肺證，分別采用銀翹散合玄麥甘桔湯和人參敗毒飲加減［11］。國家衛(wèi)生健康委員會第九版《診療方案》則延續(xù)之前版本的指南，將輕型病例分為寒濕郁肺、濕熱蘊(yùn)肺兩個(gè)證型，參照之前推薦的處方來治療［17］。

2.2.2 普通型 對于普通型病例，國家衛(wèi)生健康委員會第六版《診療方案》分為：1）濕毒郁肺證，推薦處方：生麻黃6 g，苦杏仁15 g，生石膏30 g，生薏苡仁30 g，蒼術(shù)10 g，廣藿香15 g，青蒿12 g，虎杖20 g，馬鞭草30 g，蘆根30 g，葶藶子15 g，化橘紅15 g，生甘草10 g；2）寒濕阻肺證，推薦處方：蒼術(shù)15 g，陳皮10 g，厚樸10 g，藿香10 g，草果6 g，生麻黃6 g，羌活10 g，生姜10 g，檳榔10 g［15］。廣州此次Delta變異株所致COVID-19，張忠德等認(rèn)為對于普通型高熱、有重癥或重癥趨向，且證候?qū)儆谑顫?、濕溫閉郁者，以麻杏苡甘湯、藿樸夏苓湯、吳又可三消飲為主，可清暑熱、解表、祛濕、透達(dá)膜原［16］。新版上?！缎滦凸跔畈《緤W密克戎變異株感染中醫(yī)藥防治專家共識》中將普通型分為熱毒蘊(yùn)肺證和寒濕阻肺兩個(gè)證型，治以麻杏甘石湯合宣白承氣湯或麻黃附子細(xì)辛湯加減［11］。近期，國家衛(wèi)生健康委員會第九版《診療方案》在第六版診療指南濕毒郁肺證、寒濕阻肺證的基礎(chǔ)上，新增加疫毒夾燥證，推薦宣肺潤燥解毒方（麻黃6 g，苦杏仁10 g，柴胡12 g，沙參15 g，麥冬15 g，玄參15 g，白芷10 g，羌活15 g，升麻8 g，桑葉15 g，黃芩10 g，桑白皮15 g，生石膏20 g）治療［17］。

2.2.3 重型、危重型 對于第一代新型冠狀病毒感染的肺炎重型、危重型病例，國家衛(wèi)生健康委員會第六版《診療方案》將其分為重型：1）疫毒閉肺證，推薦處方：生麻黃6 g，苦杏仁9 g，生石膏15 g，甘草3 g，藿香（后下）10 g，厚樸10 g，蒼術(shù)15 g，草果10 g，法半夏9 g，茯苓15 g，生大黃（后下）5 g，生黃芪10 g，葶藶子10 g，赤芍10 g；2）氣營兩燔證，推薦處方：生石膏（先煎）30～60 g，知母30 g，生地黃30～60 g，水牛角（先煎）30 g，赤芍30 g，玄參30 g，連翹15 g，牡丹皮15 g，黃連6 g，竹葉12 g，葶藶子15 g，生甘草6 g；危重型（內(nèi)閉外脫證），推薦處方：人參15 g、黑順片（先煎）10 g，山萸肉15 g，送服蘇合香丸或安宮牛黃丸［15］。就Delta變異株COVID-19而言，張忠德等認(rèn)為重癥患者治療應(yīng)該以通腑泄熱解暑，早期扶正或全程扶正為治則治法。早期以氣虛為主，病機(jī)為暑濕化熱，玄府開放，汗出津亡。全程使用獨(dú)參湯補(bǔ)氣，嚴(yán)重者加用小劑量四逆湯，如干姜5～10 g，熟附片5 g，少火生氣，扶助陽氣，溫化濕邪，先安未受邪之地。對于高熱持續(xù)48 h不退者可加用安宮牛黃丸清氣分邪熱或羚羊角粉清透熱邪，早期扭轉(zhuǎn)截?cái)啵乐鼓鎮(zhèn)餍陌驘崛霠I血。中西醫(yī)結(jié)合治療危重患者，以麻杏苡甘湯、三消飲配合扶正祛邪的獨(dú)參湯、扶正救肺湯，以及靈活使用安宮牛黃丸、生大黃粉胃管注入或灌腸改善患者整體狀態(tài)，穩(wěn)定患者生命體征，為免疫功能恢復(fù)爭取時(shí)間［8］。國家衛(wèi)生健康委員會第九版《診療方案》延續(xù)之前版本的指南，將重型、危重病例分為疫毒閉肺證、氣營兩燔證、危重型（內(nèi)閉外脫證），分別采用國家衛(wèi)生健康委員會第六版《診療方案》中推薦的處方進(jìn)行治療［17］。新版上海指南《新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染中醫(yī)藥防治專家共識》對于Omicron病毒變異株治療過程中出現(xiàn)的重型、危重病例，亦可以參照國家衛(wèi)生健康委員會第九版《診療方案》相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行治療［11］。

2.2.4 恢復(fù)期 部分COVID-19患者在核酸檢測轉(zhuǎn)陰康復(fù)出院后仍存在臨床癥狀，屬于恢復(fù)期，治療依然比較重要。從2020年年初到目前流行的德爾塔、Omicron病毒變異株感染患者恢復(fù)期的中醫(yī)治療，大多數(shù)指南和國家衛(wèi)生健康委員會診療方案均將其分為肺脾氣虛、氣陰兩傷兩種證型。從2020年年初發(fā)生COVID-19開始，王行環(huán)等［12］將恢復(fù)期患者分為肺脾氣虛、氣陰兩傷兩種證型，分別推薦處方（法半夏9 g，陳皮10 g，黨參15 g，炙黃芪30 g，茯苓15 g，藿香10 g，砂仁6 g）和竹葉石膏湯加白茅根、蘆根治療。國家衛(wèi)生健康委員會第六版《診療方案》將恢復(fù)期患者同樣分為肺脾氣虛、氣陰兩傷兩種證型，肺脾氣虛證的方劑與王行環(huán)等［15］的早期指南內(nèi)容一致，氣陰兩虛證的治療方劑則在竹葉石膏湯的基礎(chǔ)上加入了沙參、西洋參等養(yǎng)陰益氣藥物。對于Delta變異株所致COVID-19恢復(fù)期中醫(yī)治療方面，目前尚未見有文獻(xiàn)報(bào)到。國家衛(wèi)生健康委員會第九版《診療方案》和新版上?！缎滦凸跔畈《緤W密克戎變異株感染中醫(yī)藥防治專家共識》均延續(xù)第六版《診療方案》中的意見，將恢復(fù)期分為肺脾氣虛、氣陰兩傷兩種證型來治療［11］。國內(nèi)部分學(xué)者，如張建斌等［18］通過聚類分析顯示恢復(fù)期患者主要為氣陰兩虛或兼內(nèi)熱和氣虛痰瘀內(nèi)阻或兼郁熱兩種證型，但未見詳細(xì)推薦處方，臨床實(shí)用性稍差。

3 結(jié)語

COVID-19由于病毒株的不同，其臨床癥狀各異。從2020年年初發(fā)生COVID-19到目前流行的Delta、Omicron病毒變異株，結(jié)合發(fā)病的季節(jié)、地域特點(diǎn)，中醫(yī)病因病機(jī)和治法方藥同中有異。就病因而言，3種病毒變異株感染的COVID-19病因均屬于“濕”的范疇，不同之處在于2020年初以寒濕為主，Delta變異株感染的COVID-19以暑濕或濕熱為主，Omicron病毒變異株感染COVID-19為濕瘟夾風(fēng)熱致病。從最初的分期論治，到當(dāng)前的分型論治，國家衛(wèi)生健康委員會官方指南及各地區(qū)指南總在繼承中發(fā)展。一方面延續(xù)了前期清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒湯等特效方劑，另一方面在Delta變異株傳播期增加了通腑泄熱解暑方劑的使用，在Omicron病毒變異株肆虐階段新增了宣肺潤燥解毒類方劑的使用。當(dāng)前上海、香港、吉林等地Omicron病毒變異株肆虐，產(chǎn)生了大量無癥狀感染者和確診病例，但是相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道仍然較少，未來期待有更多的研究從中醫(yī)理論角度分析Omicron病毒變異株的致病特點(diǎn)，結(jié)合“三因制宜”，基于辨證論治，突顯中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢和有效性，進(jìn)一步將中醫(yī)藥治療COVID-19的有效經(jīng)驗(yàn)推廣至全球。