• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的篩查與治療現(xiàn)狀

    2022-12-06 19:25:56丁瑤瑤秦天生魏林珍馬曉梅朱姣姣陳凡
    關(guān)鍵詞:內(nèi)瘤高級別細(xì)胞學(xué)

    丁瑤瑤,秦天生,魏林珍,馬曉梅,朱姣姣,陳凡

    (甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(甘肅省人民醫(yī)院),甘肅 蘭州 730030)

    高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變是可以發(fā)展為浸潤性宮頸癌的癌前病變,對其治療和篩查已引起了人們的重視。近年來,隨著人乳頭瘤病毒(HPV)篩查手段的加強(qiáng)與陰道鏡檢查在臨床的廣泛應(yīng)用,高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢出率增高。研究發(fā)現(xiàn),在11或12歲的常規(guī)年齡女性中增加HPV疫苗接種的覆蓋面,并在26歲之前對以前沒有充分接種疫苗的人進(jìn)行補(bǔ)充疫苗接種,將有助于進(jìn)一步減少宮頸異常病變[1]。然而對于低收入?yún)^(qū)的女性,應(yīng)該評估HPV和細(xì)胞學(xué)檢測后高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險(xiǎn),評估HPV和細(xì)胞學(xué)檢測的適用性[2]。在治療宮頸上皮內(nèi)瘤變的過程中,也出現(xiàn)了一些問題,如過度診療、育齡期女性在治療了宮頸上皮內(nèi)瘤變后出現(xiàn)了不良的產(chǎn)科后果等。本文將對以上問題做一綜述,為臨床研究提供理論基礎(chǔ)。

    1 宮頸上皮內(nèi)瘤變

    低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變?nèi)绻桓深A(yù)治療,則會從低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展為高級別上皮內(nèi)瘤變,最終發(fā)展為浸潤性宮頸癌。宮頸上皮內(nèi)瘤變主要的致病因素是HPV感染。引起低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的是HPV的1 315個(gè)高危亞型和46個(gè)低危亞型[3]。而導(dǎo)致高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的是高危HPV 16和18型。HPV基因可與人類基因組整合,整合狀態(tài)的HPV過度表達(dá)E6和E7蛋白,其分別抑制p53和Rb基因,使機(jī)體最重要的2個(gè)抑癌基因失活,導(dǎo)致局部免疫力下降,HPV持續(xù)感染,感染的鱗狀細(xì)胞去分化和永生化狀態(tài),因而形成局部鱗狀細(xì)胞的單克隆性過度增生,導(dǎo)致局部上皮內(nèi)病變形成[4]。新的HPV感染通常是良性的、明確的,而未能明確表明進(jìn)展為癌前病變即宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變3級(CIN3)、原位腺癌和最終癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[5-6]。

    2 宮頸上皮內(nèi)瘤變與HPV檢測的情況

    為了提高女性的生活質(zhì)量,HPV篩查成為一項(xiàng)重要的預(yù)防措施。Castle等[7]研究發(fā)現(xiàn),通過一輪或多輪HPV篩查和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測,可以提高高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢出率。Baena等[8]研究發(fā)現(xiàn),早期發(fā)現(xiàn)高級別的宮頸異常后進(jìn)行HPV是ASCUS最有效的檢測策略。Rebolj等[9]研究發(fā)現(xiàn),與細(xì)胞學(xué)篩查相比,高危HPV檢測出的CIN2級或更差多50%,CIN3級或更差多40%,并且在流行周期中宮頸癌多30%,這些數(shù)據(jù)顯示,與細(xì)胞學(xué)篩查相比,高危HPV的初篩有更高的敏感性。Ogilvie等[10]研究發(fā)現(xiàn),將只進(jìn)行了HPV檢測而未進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的女性與只進(jìn)行了宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的女性隨訪48個(gè)月后相比較,HPV檢測陰性的婦女在48個(gè)月時(shí)發(fā)生CIN3+和CIN2+的可能性比宮頸細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果為陰性的女性顯著降低,結(jié)果表明,原發(fā)性HPV檢測比細(xì)胞學(xué)檢測能夠更早、更準(zhǔn)確地檢測出宮頸新上皮化生。因?yàn)楦呶PV檢測對宮頸上皮內(nèi)瘤變有較低的特異性,過度轉(zhuǎn)診到陰道鏡檢查已經(jīng)被指出是HPV檢測的一個(gè)主要問題[11]。美國最新的指南建議每隔5年進(jìn)行一次HPV初步檢測,作為所有正在接受篩查的個(gè)體的首選篩查策略,進(jìn)而取代細(xì)胞學(xué)檢測,以30歲時(shí)進(jìn)行聯(lián)合檢測作為首選策略[12]。目前,S5甲基化試驗(yàn)是細(xì)胞學(xué)和HPV16/18基因分型的一種替代方法,用于篩查高危型HPV陽性(hrHPV+)婦女,但尚未在低收入和中等收入國家得到廣泛驗(yàn)證[13]。

    在高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的預(yù)防篩查中,HPV具有更高的靈敏度,因此,HPV檢測廣泛應(yīng)用于臨床。在一些國家,HPV檢測正作為宮頸癌篩查的主要方法。HPV檢測可以實(shí)行自我采樣(將自我采樣需要的設(shè)備郵寄至婦女家中,婦女自己采集自身陰道樣本后回寄至實(shí)驗(yàn)室)。對于大多數(shù)女性而言,HPV自我采樣比臨床醫(yī)生取樣更方便、減少尷尬、取樣的不適和更少痛苦。但是自我采樣是否與臨床醫(yī)生采樣的結(jié)果一樣準(zhǔn)確,這是個(gè)使人擔(dān)心的問題。Arbyn等[14]研究發(fā)現(xiàn)關(guān)于檢測準(zhǔn)確性,表明基于PCR的HPV檢測對檢測CIN2+和CIN3+同樣敏感,與臨床樣本相比,對自身樣本的特異性稍低。Polman等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)自我采集樣本與臨床醫(yī)生采集樣本的HPV檢測的臨床準(zhǔn)確性的非劣效性研究,結(jié)果表明,對自我采集樣本和臨床醫(yī)生采集樣本進(jìn)行HPV檢測,高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變具有相似的敏感性和特異性。另外,有研究表明,對尿液進(jìn)行HPV檢測也是可行的,然而,研究只記錄了病毒學(xué)結(jié)果,迫切需要研究評估尿中HPV檢測的臨床準(zhǔn)確性[14]。

    3 宮頸上皮內(nèi)瘤變的安全篩查間隔

    已有臨床試驗(yàn)表明,高危HPV檢測與宮頸細(xì)胞學(xué)篩查相比,能夠更早地發(fā)現(xiàn)高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變。Canfell等[16]研究為期5年的HPV篩查與2.5年的液基細(xì)胞學(xué)篩查相比較發(fā)現(xiàn),在更長的時(shí)間間隔內(nèi)初級HPV篩查的可接受率更高。在普通的人群篩查中,人HPV檢測比細(xì)胞學(xué)篩查能夠發(fā)現(xiàn)更多的陽性結(jié)果。Castle等[17]研究發(fā)現(xiàn),越來越多的連續(xù)陰性聯(lián)合檢測(細(xì)胞學(xué)檢測與HPV檢測均為陰性),其敏感性主要是由于納入了HPV檢測。隨后對HPV陽性婦女進(jìn)行分類檢測(通過使用細(xì)胞學(xué)和HPV16和18亞型的基因分型),以避免過度轉(zhuǎn)診到陰道鏡檢查和過度使用活檢,CIN3+風(fēng)險(xiǎn)大于10%被認(rèn)為是建議婦女進(jìn)行陰道鏡檢查的閾值[18]。但是,安全的篩查間隔具體時(shí)間尚未確定。一些國家已經(jīng)將HPV篩查作為主要的篩查手段,如在荷蘭40歲或以上的HPV陰性婦女的篩查間隔將從5年延長至10年,這一擴(kuò)展是基于成本效益模型的預(yù)測[19]。然而,人們?nèi)匀粨?dān)心間隔期癌癥的數(shù)量會增加。Dijkstra等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)人群篩查間隔為5年到14年隨訪研究,參與者根據(jù)細(xì)胞學(xué)和HPV檢測結(jié)果進(jìn)行管理,研究發(fā)現(xiàn)HPV陰性試驗(yàn)的長期保護(hù)作用的發(fā)現(xiàn)與以前報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。從長期來看,細(xì)胞學(xué)檢查需要在較短的間隔時(shí)間內(nèi)進(jìn)行頻繁的檢測,因?yàn)榧?xì)胞學(xué)檢查陰性的婦女患癌前疾病的風(fēng)險(xiǎn)不足以提供長期的保證[21]。HPV陰性的婦女患CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)非常低,這表明荷蘭目前的篩查間隔延長至10年似乎是合理的。由于HPV陽性CIN3+的長期風(fēng)險(xiǎn)太高,無法支持將任何已使用的分診策略的篩查間隔延長至5年以上。

    4 宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療

    4.1 宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療方式 宮頸篩查使浸潤前病變即宮頸上皮內(nèi)瘤變可被發(fā)現(xiàn)并得到適當(dāng)治療,如果不治療,約30%的CIN3病例將發(fā)展為浸潤性癌癥[22]。Tainio等[23]研究發(fā)現(xiàn)約1/2的CIN2病變會在2年后消退,不到1/5的病變會有進(jìn)展。因此,當(dāng)?shù)图墑e宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展為高級別時(shí)就需要進(jìn)行局部治療。宮頸上皮內(nèi)瘤變的局部治療方式有冷凝治療、環(huán)形電切術(shù)(LEEP)與宮頸錐形切除術(shù),不同的治療方式應(yīng)用于不同級別的宮頸上皮內(nèi)瘤變,也會產(chǎn)生不同的臨床效益與不良后果。Yin等[24]研究發(fā)現(xiàn)不能僅僅根據(jù)宮頸上皮內(nèi)瘤變的等級來選擇治療方式,還應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、生育計(jì)劃、宮頸病變的大小來選擇,如對于小的宮頸上皮內(nèi)病變,建議LEEPC或D以保存子宮頸正常的功能;宮頸上皮內(nèi)病變超過宮頸面積2/3的患者應(yīng)該選擇大環(huán)切除;CIN2的宮頸病變面積≥2/3的患者和/或腺體受累,但不能定期隨訪(如來自偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者)應(yīng)進(jìn)行LEEPA治療。Greene等[25]研究發(fā)現(xiàn),冷凍療法在資源有限的環(huán)境中更有可行性,但對感染艾滋病病毒的婦女可能不太有效,因?yàn)榘滩〔《境赎栃缘膵D女中HPV感染率很高。在這項(xiàng)針對女性艾滋病病毒感染者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,冷凍療法與LEEP相比,在24個(gè)月的隨訪中,復(fù)發(fā)宮頸疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高,LEEP療法的有效性可能是完全地去除了異常組織并且預(yù)防復(fù)發(fā)的HPV類型特異性免疫反應(yīng)。不同治療方法(切除或消融)對未來侵襲風(fēng)險(xiǎn)的影響仍不清楚。這種風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是由持續(xù)或復(fù)發(fā)性HPV感染或殘留的感染前疾病引起的,這些疾病可能更難檢測和預(yù)防[26-27]。也有研究發(fā)現(xiàn),艾滋病病毒呈陽性的婦女對感染特別敏感,因此在局部治療后迅速獲得再感染,這使得艾滋病病毒呈陽性的婦女不僅患高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險(xiǎn)更高,而且患其他HPV相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也更高[28]。

    4.2 過度治療的后果與臨床效益相平衡 在臨床中,在治療效果和醫(yī)源性傷害之間找到平衡通常是具有挑戰(zhàn)性的。患有宮頸上皮內(nèi)瘤變的女性的年齡一般與生第一個(gè)孩子?jì)D女的年齡相似,而宮頸上皮內(nèi)瘤變的局部治療與產(chǎn)科的不良結(jié)局有關(guān),如早產(chǎn)(包括自然分娩和先兆早產(chǎn))、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、分娩方式、分娩時(shí)間、分娩誘導(dǎo)、催產(chǎn)素使用、出血、鎮(zhèn)痛、宮頸環(huán)扎術(shù)和宮頸狹窄。新生兒不良結(jié)局包括低出生體重、新生兒重癥監(jiān)護(hù)入院、死產(chǎn)、Apgar評分小于7分和圍產(chǎn)期死亡率高。具體的機(jī)制尚不清楚,可能與HPV的持續(xù)感染與局部治療后宮頸組織的機(jī)能不全有關(guān)。有研究表明,宮頸錐形切除術(shù)(CKC)后宮頸可能產(chǎn)生瘢痕,增加了宮頸管粘連或狹窄的風(fēng)險(xiǎn),可能會降低自然受孕能力[29]。Kyrgiou等[30]研究發(fā)現(xiàn),孕前或妊娠早期對宮頸的局部治療,尤其是錐切后,會增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和隨后妊娠的不良后遺癥,宮頸治療與總體、嚴(yán)重和極端早產(chǎn)、自發(fā)性早產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、低出生體重、新生兒入院和圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān);與未接受治療的對照組相比,接受治療的婦女宮頸環(huán)扎術(shù)的比率顯著增加;而宮頸的局部治療對于分娩方式、產(chǎn)程時(shí)間、引產(chǎn)率、鎮(zhèn)痛使用、狹窄率和出血無明顯影響;與未經(jīng)局部治療的對照組相比,錐切使早產(chǎn)的比例增加了4倍,早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與錐切的深度與體積直接相關(guān),隨著錐切深度的增加而增加,即使切除深度小于10 mm,早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)也會增加;切除深度>10 mm,早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)幾乎是前者的2倍;15~17 mm的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是3倍,切除20 mm的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5倍。盡管如此,高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變切除不徹底會增加其發(fā)展為浸潤性宮頸癌的機(jī)率。Arbyn等[31]研究發(fā)現(xiàn),陽性切除邊緣顯著增加了殘留或復(fù)發(fā)CIN2+的風(fēng)險(xiǎn);然而,考慮到早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性,陰性切除邊緣的實(shí)現(xiàn)需要與育齡婦女宮頸切除術(shù)的深度相平衡。邢芙玲等[32]研究發(fā)現(xiàn),冷刀-電刀-冷刀子宮錐切(C-E-CKC)手術(shù)方法可將冷刀與電刀優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合,既能保證病灶切除的完整性,又能減少對宮頸組織的損傷,治療高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變時(shí)與傳統(tǒng)CKC方法臨床療效相當(dāng),且可能降低妊娠后胎膜早破及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

    臨床中,對育齡期女性進(jìn)行宮頸上皮內(nèi)瘤變局部治療時(shí),應(yīng)該考慮到局部治療造成的不良產(chǎn)科后果,優(yōu)化治療增加健康妊娠的機(jī)會,但是不能損害宮頸治療的臨床效益。Bhuyan等[33]研究發(fā)現(xiàn),對VGX-3100有反應(yīng)的宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)婦女能夠避免手術(shù),臨床結(jié)果與接受常規(guī)手術(shù)治療的安慰劑對照組相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)將對VGX-3100治療效果持久性延伸至1.5年并支持VGX-3100可作為手術(shù)的替代方案。另外研究發(fā)現(xiàn),Nr-CWS是一種安全有效的治療宮頸HSIL的藥物,尤其適用于宮頸管無病變的病例[34]。

    4.3 在老年人中高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢測方式與治療情況 在世界范圍內(nèi),建議停止宮頸癌篩查的年齡一般在50~70歲之間。但由于缺乏證據(jù)停止宮頸癌篩查的年齡,老年婦女的宮頸病變發(fā)病率和死亡率仍然很高。Malagón等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)老年、未接種、HPV陰性婦女的最后篩查年齡和宮頸病變的剩余終生風(fēng)險(xiǎn)的模型研究,研究表明,當(dāng)子宮切除術(shù)未被排除在分母之外時(shí),40歲及以上婦女宮頸病變的發(fā)病率可能被大大低估,從分母中不排除子宮切除術(shù)80~84歲婦女的宮頸病變發(fā)病率高達(dá)71%。55歲之前進(jìn)行篩查,在晚年宮頸病變的發(fā)病率較高,但在75歲左右繼續(xù)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)篩查,則晚年宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低;然而,在55歲后進(jìn)行陰性高危型HPV檢測或聯(lián)合檢測的婦女,預(yù)計(jì)在余生中宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)較低,比堅(jiān)持繼續(xù)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)篩查的婦女風(fēng)險(xiǎn)更低;65歲以后的宮頸病變篩查在細(xì)胞學(xué)篩查中可能仍然具有成本效益。在這些年齡后繼續(xù)對婦女進(jìn)行篩查也有增量益處,盡管這些益處隨著年齡的增長而下降。

    5 HPV疫苗接種對宮頸上皮內(nèi)瘤變的影響

    在發(fā)達(dá)國家HPV疫苗得到了廣泛的應(yīng)用。HPV疫苗的接種對于宮頸疾病的預(yù)防是一個(gè)重要措施。Palmer等[36]的一項(xiàng)回顧性的研究發(fā)現(xiàn),與1988年出生的未接種HPV疫苗的婦女相比,1995年和1996年出生的接種了HPV的婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變CIN3級或更差從0.59%下降至0.06%,減少了89%,CIN2級或更差減少了88%,以上結(jié)果顯示了在接種了HPV疫苗后,所有級別的宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率顯著減少,在12~13歲常規(guī)免疫后疫苗效力估計(jì)為80%或更高,研究還發(fā)現(xiàn)在提供常規(guī)免疫的隊(duì)列中,未接種疫苗的婦女表現(xiàn)出群體保護(hù)。Porras等[37]研究發(fā)現(xiàn),二價(jià)HPV疫苗對初次接種時(shí)HPV16/18陰性的婦女中由HPV16和18引起的CIN2+的發(fā)展具有幾乎100%的療效,在接種疫苗后11年的時(shí)間點(diǎn)也觀察到了保護(hù)作用,這表明保護(hù)作用不會隨著時(shí)間的推移而減弱,這項(xiàng)研究說明HPV疫苗對HPV16/18感染和相關(guān)的癌前病變提供了持久的保護(hù),支持了浸潤性宮頸病變是可預(yù)防的觀點(diǎn)。不僅如此,Lukic等[38]前瞻性研究首次證明了疫苗在預(yù)防潛伏性HPV感染的“再激活”方面的臨床有效性,在外陰宮頸HSIL手術(shù)治療后接種四價(jià)HPV疫苗對預(yù)防復(fù)發(fā)有幫助。另外,p16蛋白免疫組化過表達(dá)作為診斷為HSIL(CIN2)的年輕女性上皮內(nèi)疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)切除后的預(yù)后因素的作用,HPV疫苗接種對HSIL(CIN2)p16+年輕女性的療效有待評估[39]。

    綜上所述,高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變可能發(fā)展為浸潤性宮頸癌。實(shí)現(xiàn)高級別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率顯著下降,主要的著手點(diǎn)包括:細(xì)胞學(xué)的篩查與高危HPV的檢測、高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療以及人類HPV疫苗的接種。宮頸HSIL(CIN2)自發(fā)性消退的預(yù)測因素包括陰道鏡檢查結(jié)果、細(xì)胞學(xué)結(jié)果[40]。在臨床中以上三個(gè)方面進(jìn)行的過程中很大程度上降低了宮頸疾病發(fā)病率的同時(shí)也帶來了一系列的問題。例如過度診療與臨床效益之間的平衡、育齡期女性的宮頸上皮內(nèi)瘤變與產(chǎn)科不良后果之間的平衡以及安全的篩查間隔。許多研究發(fā)現(xiàn)HPV檢測較細(xì)胞學(xué)篩查更為敏感,但HPV檢測的安全有效的篩查間隔具體時(shí)間尚未確定。與細(xì)胞學(xué)篩查相比,HPV檢測也存在一個(gè)缺點(diǎn),即特異性較低,導(dǎo)致了宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率增加,分診陰道鏡的病例增多,也促進(jìn)了過度診斷與宮頸上皮內(nèi)瘤變的局部治療,最終導(dǎo)致過度治療尤其是造成了育齡期女性的產(chǎn)科不良后果。在未來的研究中,如何平衡宮頸上皮內(nèi)瘤變篩查治療的臨床效益與過度診療造成的不良后果之間的關(guān)系是必然趨勢,也是指導(dǎo)臨床診療理論的重要內(nèi)容。因此,需要我們進(jìn)一步的研究相關(guān)內(nèi)容,更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐與診療。

    猜你喜歡
    內(nèi)瘤高級別細(xì)胞學(xué)
    成人高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析
    肺原發(fā)未分化高級別多形性肉瘤1例
    p16/Ki-67雙染檢測在宮頸上皮內(nèi)瘤變2級及以上病變中的應(yīng)用
    高級別管線鋼X80的生產(chǎn)實(shí)踐
    山東冶金(2019年2期)2019-05-11 09:12:00
    LEEP治療中度宮頸上皮內(nèi)瘤變對HPV感染的影響
    LEEP術(shù)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變的效果研究
    質(zhì)核互作型紅麻雄性不育系細(xì)胞學(xué)形態(tài)觀察
    肺小細(xì)胞癌乳腺轉(zhuǎn)移細(xì)胞學(xué)診斷1例
    高級別島葉膠質(zhì)瘤的外科治療策略
    乳腺腫塊針吸細(xì)胞學(xué)180例診斷分析
    亚洲人成网站高清观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产亚洲精品av在线| 成人精品一区二区免费| 国产亚洲av高清不卡| 久久久久久九九精品二区国产 | 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲成a人片在线一区二区| 99精品久久久久人妻精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产av一区在线观看免费| 淫妇啪啪啪对白视频| 黄色丝袜av网址大全| 黄色毛片三级朝国网站| 国产视频一区二区在线看| 此物有八面人人有两片| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 他把我摸到了高潮在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 岛国在线观看网站| 亚洲美女视频黄频| 一本久久中文字幕| 国产探花在线观看一区二区| 老司机靠b影院| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜精品久久久久久毛片777| 淫妇啪啪啪对白视频| 熟女电影av网| 香蕉av资源在线| 日本 欧美在线| 国产激情久久老熟女| 亚洲最大成人中文| 午夜福利欧美成人| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产免费男女视频| 一区福利在线观看| 午夜免费激情av| 成人18禁在线播放| 欧美日韩黄片免| 欧美黑人欧美精品刺激| 午夜福利视频1000在线观看| 中文字幕久久专区| 欧美一区二区精品小视频在线| 天堂动漫精品| 久久这里只有精品19| 一区二区三区国产精品乱码| 免费看a级黄色片| 露出奶头的视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 很黄的视频免费| 麻豆一二三区av精品| 999久久久国产精品视频| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲成av人片免费观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 黄片大片在线免费观看| 国产人伦9x9x在线观看| 老司机靠b影院| 亚洲精品美女久久av网站| 午夜精品久久久久久毛片777| 一级毛片女人18水好多| av中文乱码字幕在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲欧美激情综合另类| 无限看片的www在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美成人性av电影在线观看| 国产av一区在线观看免费| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 最近在线观看免费完整版| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产精品影院久久| 国产成人精品无人区| 国产激情久久老熟女| 国产精品一区二区精品视频观看| 天堂动漫精品| aaaaa片日本免费| 国产伦在线观看视频一区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 99热只有精品国产| 精品无人区乱码1区二区| 中文资源天堂在线| 国产精品av视频在线免费观看| 午夜福利在线观看吧| 制服人妻中文乱码| 久久精品人妻少妇| 日韩av在线大香蕉| 91老司机精品| 久久人人精品亚洲av| 黄频高清免费视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产精品1区2区在线观看.| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久性视频一级片| 在线观看舔阴道视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲精品久久国产高清桃花| 真人做人爱边吃奶动态| 久久人人精品亚洲av| 国产伦人伦偷精品视频| 中文在线观看免费www的网站 | 最新在线观看一区二区三区| 日本成人三级电影网站| 免费在线观看完整版高清| 最近在线观看免费完整版| 一级毛片精品| 亚洲国产精品999在线| 精品免费久久久久久久清纯| 法律面前人人平等表现在哪些方面| av免费在线观看网站| 在线观看一区二区三区| 久久性视频一级片| 色综合婷婷激情| 成人三级黄色视频| 禁无遮挡网站| 亚洲av片天天在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 午夜福利视频1000在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 18禁国产床啪视频网站| aaaaa片日本免费| 不卡av一区二区三区| 一区福利在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 成人国产综合亚洲| 国产av不卡久久| 老司机午夜十八禁免费视频| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产乱人伦免费视频| 免费在线观看完整版高清| 啪啪无遮挡十八禁网站| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 中国美女看黄片| 一级毛片女人18水好多| www日本黄色视频网| 亚洲国产欧美一区二区综合| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 在线观看免费午夜福利视频| 欧美精品亚洲一区二区| 一二三四社区在线视频社区8| 免费在线观看亚洲国产| 久久香蕉精品热| av有码第一页| 特大巨黑吊av在线直播| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产精品av久久久久免费| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美又色又爽又黄视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产精品野战在线观看| 99久久精品热视频| 国产视频内射| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美午夜高清在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 熟女电影av网| 精品免费久久久久久久清纯| 精品国产乱子伦一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产精华一区二区三区| 亚洲欧美日韩东京热| 91麻豆精品激情在线观看国产| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 丰满的人妻完整版| 国产精品亚洲av一区麻豆| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 变态另类丝袜制服| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 欧美日韩黄片免| 黄色视频,在线免费观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久婷婷成人综合色麻豆| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产三级在线视频| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲专区字幕在线| 99热只有精品国产| 午夜福利成人在线免费观看| 国产99白浆流出| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲天堂国产精品一区在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| av福利片在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 露出奶头的视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲全国av大片| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 脱女人内裤的视频| 国产精品久久久av美女十八| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品日韩av在线免费观看| 校园春色视频在线观看| 最好的美女福利视频网| 久久午夜亚洲精品久久| 一二三四在线观看免费中文在| 久久久国产精品麻豆| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲国产精品999在线| 成年人黄色毛片网站| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 波多野结衣高清作品| www国产在线视频色| 国产一区二区三区视频了| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 一二三四社区在线视频社区8| 中出人妻视频一区二区| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美zozozo另类| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲av美国av| 在线播放国产精品三级| 国产一区二区在线观看日韩 | 床上黄色一级片| 亚洲avbb在线观看| 色在线成人网| 三级毛片av免费| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 搡老妇女老女人老熟妇| 麻豆一二三区av精品| 一进一出好大好爽视频| 亚洲免费av在线视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久中文字幕一级| 欧美国产日韩亚洲一区| 欧美不卡视频在线免费观看 | 天堂影院成人在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 最近在线观看免费完整版| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 久久久久久久久中文| 国产蜜桃级精品一区二区三区| xxxwww97欧美| 久久精品人妻少妇| 一级作爱视频免费观看| 亚洲电影在线观看av| 最近最新中文字幕大全免费视频| 在线国产一区二区在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美一级a爱片免费观看看 | 亚洲成av人片在线播放无| 久久这里只有精品中国| 国产亚洲欧美98| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲黑人精品在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 哪里可以看免费的av片| 99热这里只有是精品50| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产精品永久免费网站| 一区福利在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 日韩精品青青久久久久久| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲国产欧美一区二区综合| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲成人中文字幕在线播放| 久久这里只有精品19| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲国产精品成人综合色| 99久久99久久久精品蜜桃| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产人伦9x9x在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲国产精品999在线| 一进一出抽搐动态| 国产精品综合久久久久久久免费| 制服诱惑二区| 欧美日韩黄片免| 精品久久久久久久末码| 色老头精品视频在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 可以在线观看毛片的网站| 18禁国产床啪视频网站| 欧美大码av| 国产成人系列免费观看| 在线看三级毛片| 少妇粗大呻吟视频| 99在线视频只有这里精品首页| 麻豆成人av在线观看| av视频在线观看入口| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产一区二区在线观看日韩 | 国产精品九九99| 久久热在线av| 两个人免费观看高清视频| aaaaa片日本免费| 午夜视频精品福利| 午夜精品在线福利| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美乱码精品一区二区三区| 99国产综合亚洲精品| 国产精品野战在线观看| 国产精品九九99| 黄色a级毛片大全视频| 精品国产美女av久久久久小说| 欧美成人免费av一区二区三区| 最好的美女福利视频网| 无人区码免费观看不卡| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 一级作爱视频免费观看| 午夜视频精品福利| 在线观看免费午夜福利视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 成人av在线播放网站| 亚洲精品在线美女| 国模一区二区三区四区视频 | 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 老司机午夜福利在线观看视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 操出白浆在线播放| 亚洲 国产 在线| 国产真实乱freesex| 国产一级毛片七仙女欲春2| 99riav亚洲国产免费| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品久久视频播放| 午夜激情av网站| 99国产精品一区二区蜜桃av| 白带黄色成豆腐渣| 最近最新免费中文字幕在线| 小说图片视频综合网站| 俺也久久电影网| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 一级片免费观看大全| 亚洲av五月六月丁香网| 色精品久久人妻99蜜桃| 一边摸一边做爽爽视频免费| 禁无遮挡网站| 我的老师免费观看完整版| 禁无遮挡网站| 老司机靠b影院| 国产av又大| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 制服诱惑二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 两人在一起打扑克的视频| www.自偷自拍.com| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲真实伦在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 大型黄色视频在线免费观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| www.自偷自拍.com| 桃色一区二区三区在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 美女免费视频网站| 欧美中文综合在线视频| 久久99热这里只有精品18| 成人18禁在线播放| 亚洲av美国av| 国产精品电影一区二区三区| 淫秽高清视频在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲av熟女| 手机成人av网站| 欧美黑人巨大hd| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 一二三四在线观看免费中文在| 1024视频免费在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日本一二三区视频观看| 一区二区三区高清视频在线| 午夜激情福利司机影院| 在线视频色国产色| 国产成人啪精品午夜网站| 99久久精品热视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 黄色a级毛片大全视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品九九99| 亚洲中文日韩欧美视频| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲最大成人中文| av超薄肉色丝袜交足视频| 一二三四在线观看免费中文在| 久久久久国内视频| 悠悠久久av| 国产麻豆成人av免费视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 成年女人毛片免费观看观看9| 午夜福利欧美成人| 一本精品99久久精品77| 天堂动漫精品| 一级毛片高清免费大全| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲一区中文字幕在线| 精品久久久久久久末码| 亚洲一区二区三区色噜噜| av福利片在线| 亚洲乱码一区二区免费版| 很黄的视频免费| 婷婷精品国产亚洲av在线| 女人被狂操c到高潮| 国产又色又爽无遮挡免费看| 91大片在线观看| 长腿黑丝高跟| 中文资源天堂在线| 人成视频在线观看免费观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产欧美日韩一区二区精品| 成人国产一区最新在线观看| 久久草成人影院| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产欧美日韩精品亚洲av| 成人精品一区二区免费| 日本a在线网址| 亚洲专区国产一区二区| 久9热在线精品视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲美女视频黄频| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久久久久久午夜电影| 搞女人的毛片| 久久久久国内视频| 日韩免费av在线播放| 夜夜夜夜夜久久久久| 在线观看一区二区三区| 精品久久久久久久久久免费视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 岛国在线观看网站| 日本一二三区视频观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美另类亚洲清纯唯美| 五月玫瑰六月丁香| 韩国av一区二区三区四区| 国产成人精品久久二区二区91| 小说图片视频综合网站| 日韩有码中文字幕| 一级a爱片免费观看的视频| 黄色丝袜av网址大全| 天堂√8在线中文| 在线国产一区二区在线| 色播亚洲综合网| 在线观看www视频免费| 午夜老司机福利片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲人成网站高清观看| 听说在线观看完整版免费高清| 色老头精品视频在线观看| 桃红色精品国产亚洲av| 波多野结衣高清无吗| 99久久综合精品五月天人人| 免费在线观看完整版高清| 中文字幕高清在线视频| 亚洲黑人精品在线| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久这里只有精品中国| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久中文字幕一级| 女同久久另类99精品国产91| 操出白浆在线播放| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产日本99.免费观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 精品无人区乱码1区二区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产亚洲欧美98| av在线播放免费不卡| 91老司机精品| 我要搜黄色片| 全区人妻精品视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲美女视频黄频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 日本 av在线| 久久久精品大字幕| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲专区国产一区二区| 午夜老司机福利片| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 黄频高清免费视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| av片东京热男人的天堂| 亚洲激情在线av| 亚洲av片天天在线观看| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美三级亚洲精品| 亚洲免费av在线视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 一区二区三区国产精品乱码| 老鸭窝网址在线观看| 久久久久久人人人人人| 美女扒开内裤让男人捅视频| 五月玫瑰六月丁香| 日韩国内少妇激情av| 两性夫妻黄色片| 久久久国产欧美日韩av| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日本免费a在线| 亚洲精品在线美女| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 免费在线观看完整版高清| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 97碰自拍视频| 国产片内射在线| 久久久久久大精品| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产av一区二区精品久久| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美在线一区亚洲| 好男人电影高清在线观看| 日本三级黄在线观看| 亚洲无线在线观看| 在线a可以看的网站| 精品无人区乱码1区二区| 欧美午夜高清在线| 国产精品亚洲美女久久久| 91国产中文字幕| 美女大奶头视频| 看免费av毛片| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 手机成人av网站| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 日韩欧美三级三区| 国产免费男女视频| 99在线视频只有这里精品首页| 国产精品久久久av美女十八| 免费在线观看日本一区| 成人午夜高清在线视频| 男人舔女人的私密视频| 正在播放国产对白刺激| 免费观看人在逋| 人妻夜夜爽99麻豆av| 校园春色视频在线观看| 九九热线精品视视频播放| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲一区高清亚洲精品| 长腿黑丝高跟| 国产黄片美女视频| 国产日本99.免费观看| 久久久久久久久久黄片| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美在线黄色| 麻豆一二三区av精品| 亚洲精品久久国产高清桃花| 精品久久久久久,| 国产探花在线观看一区二区| 一级片免费观看大全| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 日韩av在线大香蕉| 午夜福利在线在线| 亚洲在线自拍视频| 色播亚洲综合网| 午夜免费成人在线视频| 精品久久久久久久久久久久久| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 我的老师免费观看完整版| 在线看三级毛片| 久久中文看片网| 欧美精品啪啪一区二区三区| 99久久国产精品久久久| 丰满人妻一区二区三区视频av | 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 日本黄色视频三级网站网址| 特大巨黑吊av在线直播| 九九热线精品视视频播放| 欧美三级亚洲精品| 亚洲精品国产一区二区精华液| 天天添夜夜摸| 久久婷婷成人综合色麻豆| 成人18禁在线播放| 国产一区二区激情短视频| 国产精品免费视频内射| 欧美中文日本在线观看视频| av有码第一页| 亚洲电影在线观看av| 欧美另类亚洲清纯唯美|