阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系研究進(jìn)展

劉 童 綜述，魏倩萍 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

糖尿病是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏和胰島素抵抗所致的慢性高血糖綜合征。全球糖尿病患病率呈逐年增高趨勢(shì)，到2030年預(yù)計(jì)全球患病人數(shù)或可達(dá)5.78億[1]，且其中2型糖尿病(T2DM)患者達(dá)85%～95%。糖尿病主要危害來源于其慢性并發(fā)癥，可顯著增加患者死亡率[2]。FIORETTO等[3]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在血糖、血脂等已知危險(xiǎn)因素控制良好情況下，其并發(fā)癥發(fā)生率仍遠(yuǎn)高于非T2DM患者，表明T2DM患者并發(fā)癥發(fā)生過程或存在其他影響因素。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)特征性的夜間間歇性低氧及睡眠片段化可影響糖代謝及胰島素抵抗、促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速T2DM微血管病變的發(fā)展進(jìn)程。本文重點(diǎn)就OSAHS與周圍神經(jīng)病變(DPN)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OSAHS

OSAHS是睡眠狀態(tài)下因上呼吸道部分或完全阻塞而反復(fù)出現(xiàn)呼吸氣流減少(低通氣)或中斷(呼吸暫停)，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。主要臨床表現(xiàn)為夜間打鼾伴呼吸暫停和呼吸表淺、晨起頭痛、日間嗜睡、疲乏、認(rèn)知障礙等[4]。OSAHS是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、T2DM、代謝綜合征等疾病密切相關(guān)。

目前，OSAHS診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”仍為實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)。在部分特殊情況，如患者有中、重度的OSAHS風(fēng)險(xiǎn)且無并發(fā)癥時(shí),也可采用家庭睡眠呼吸暫停監(jiān)測(cè)進(jìn)行OSAHS的診斷和評(píng)估[5]。統(tǒng)計(jì)表明，全球年齡在30～69歲的成年人中約有9.36億患有OSAHS，其中我國患病人數(shù)最多，達(dá)1.76億，患病率為23.6%[6]。

2 DPN

DPN是除其他原因外，糖尿病患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。一般表現(xiàn)為對(duì)稱性多發(fā)性感覺神經(jīng)病變，由下肢遠(yuǎn)端逐漸向上發(fā)展，出現(xiàn)典型的“襪套樣”和“手套樣”感覺[7]。確診糖尿病5、10、20年發(fā)病率分別約為 30%、60%、90%[8]，其中50%的患者可出現(xiàn)痛性DPN，表現(xiàn)為灼痛、電擊樣痛和銳痛，其次為酸痛、瘙癢、冷痛和誘發(fā)性疼痛。

國內(nèi)外共識(shí)及指南對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變分型有部分調(diào)整，2010年歐洲糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)表的《糖尿病神經(jīng)病變定義、診斷、評(píng)估和治療進(jìn)展》將DPN分為典型和非典型兩類，典型DPN即遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(DSPN)。2017年美國糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的《美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病神經(jīng)病變立場(chǎng)聲明》則將糖尿病神經(jīng)病變分為彌漫性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變、神經(jīng)根或神經(jīng)叢病變3個(gè)大類，其中彌漫性神經(jīng)病變又分為DSPN和自主神經(jīng)病變，DSPN亦稱為DPN。我國最近發(fā)布的《糖尿病神經(jīng)病變專家共識(shí)(2021年版)》沿襲2017年美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)立場(chǎng)聲明的分類方式，DPN仍與DSPN等同，為糖尿病神經(jīng)病變最為常見類型，約占糖尿病神經(jīng)病變的75%[9]。糖尿病神經(jīng)病變包括小纖維、大纖維和混合纖維神經(jīng)病變，其中以混合纖維神經(jīng)病變最為常見，又以小纖維病變發(fā)生最早，是DPN早期診斷突破口。

DPN的診斷由臨床醫(yī)生綜合考慮神經(jīng)病變癥狀、體征和神經(jīng)生理學(xué)檢查結(jié)果做出。目前，我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)明確糖尿病病史；在確診糖尿病時(shí)或確診之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。(2)出現(xiàn)神經(jīng)病變的臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)，5項(xiàng)檢查(踝反射、振動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺、針刺痛覺)任意1項(xiàng)異常；若無臨床癥狀，則5項(xiàng)檢查任意2項(xiàng)異常。(3)除其他原因(藥物、頸腰椎疾病等)所致的神經(jīng)病變外。(4)以上檢查仍不能確診時(shí)行神經(jīng)電生理檢查進(jìn)行鑒別診斷[7]。此診斷標(biāo)準(zhǔn)主要針對(duì)大纖維病變，DPN早期診斷可采用感覺定量檢測(cè)或冷覺檢測(cè)，但其結(jié)果主要依賴于患者的主觀感受，可能受儀器、刺激特性等其他因素影響。皮膚活檢PGP 9.5 免疫組織化學(xué)染色表皮神經(jīng)纖維密度特異性較高，但屬于有創(chuàng)檢查，患者接受度較低。此外，還有角膜共聚焦顯微鏡、足底熱量圖、新型簡(jiǎn)易設(shè)備DPN-Check等檢測(cè)方式，臨床醫(yī)生可根據(jù)實(shí)際情況選擇合適檢測(cè)，從而早期診斷DPN。

3 OSAHS與DPN研究進(jìn)展

3.1OSAHS影響DPN 2006年DZIEWAS 等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究首先提出OSAHS是周圍感覺神經(jīng)軸突功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過CPAP治療OSAHS可以改善受損神經(jīng)功能。2012年TAHRANI等[11]進(jìn)一步假設(shè)OSAHS與DPN存在相關(guān)性，由此開展了一項(xiàng)橫斷面研究，以家用便攜式多通道呼吸設(shè)備及密歇根神經(jīng)病變篩查表對(duì)英國234例T2DM患者進(jìn)行OSAHS及DPN篩查，其中 OSAHS患病率為 65%，合并OSAHS的T2DM患者DPN患病率較未合并OSAHS患者升高了33%,達(dá)60%，校正人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及代謝水平等混雜因素后，OSAHS仍與 DPN 獨(dú)立相關(guān)，且DPN 患病率隨著低氧血癥的惡化而增加。

各國研究者相繼也進(jìn)行了類似橫斷面研究，糖尿病患者中OSAHS患病率為39.2%～60.0%，合并OSAHS的糖尿病患者DPN患病率較未合并OSAHS患者有所升高[12-13]。XUE等[14]對(duì)OSAHS患者夜間低氧血癥參數(shù)與DPN相關(guān)性進(jìn)行了更深入分析，調(diào)整生活方式、血糖控制等混雜因素后，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)與DPN具有獨(dú)立相關(guān)性(OR=1.19，P=0.008)，且較其他參數(shù)而言，在描述OSAHS與DPN的關(guān)聯(lián)方面更敏感。同年ADDERLEY等[15]進(jìn)行了本領(lǐng)域第一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，首次在基于人群的縱向研究中揭示了T2DM合并OSAHS患者與DPN之間的關(guān)系。該研究從英國國家初級(jí)保健數(shù)據(jù)庫調(diào)取T2DM患者資料，按年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)和糖尿病病程進(jìn)行1∶4配對(duì)，暴露組為3 667例糖尿病診斷后發(fā)展為OSAHS患者，對(duì)照組為10 450例未合并OSAHS患者，提示暴露組DPN發(fā)病率增加，調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比為1.32(1.14,1.51)，心血管疾病、心房顫動(dòng)、DFD、CKD和全因死亡率亦有所增加。對(duì)于合并OSAHS的糖尿病患者應(yīng)早期采取措施檢測(cè)阻塞性睡眠呼吸暫停并預(yù)防微血管并發(fā)癥及心血管疾病。

但日本KASHINE等[16]研究提示，AHI與DPN無相關(guān)性。2016年ZHANG等[17]在我國進(jìn)行的多中心橫斷面研究亦未觀察到AHI與DPN的相關(guān)性。或與研究未采用PSG進(jìn)行OSAHS診斷，且各醫(yī)院定義DPN的方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。此外，ZHANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)我國住院的T2DM患者中OSAHS患病率很高(60%)，但現(xiàn)有的OSAHS診斷率較低(1.5%)。我國臨床醫(yī)生應(yīng)重視患者管理中的OSAHS常規(guī)篩查和治療。

3.2DPN影響OSAHS BAHNASY等[13]對(duì)非肥胖T2DM患者進(jìn)行的小型橫斷面研究中，DPN患者較未合并DPN患者的OSAHS患病率顯著增加，且PSG 結(jié)果異常程度與感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)表現(xiàn)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。日本一項(xiàng)薈萃分析也指出，OSAHS在伴有神經(jīng)病變的T2DM患者中更為常見，DPN患者較未合并DPN患者的OSAHS患病率提高大約 2 倍[18]。DPN作為糖尿病特異性并發(fā)癥，或是OSAHS存在的另一種解釋。早期研究主要認(rèn)為，與糖尿病自主神經(jīng)病變對(duì)睡眠呼吸紊亂的影響，合并自主神經(jīng)病變患者的呼吸暫停低通氣更頻繁且持續(xù)時(shí)間更長，或與呼吸中樞控制失調(diào)、中樞對(duì)高碳酸血癥刺激反應(yīng)異常、喉部擴(kuò)張肌破壞導(dǎo)致上呼吸道塌陷、心率變異性降低有關(guān)[19-20]。現(xiàn)亦有研究表明周圍神經(jīng)功能障礙可損傷咽部感覺神經(jīng)，導(dǎo)致保護(hù)性反射減退，增加上呼吸道擴(kuò)張肌活動(dòng)，最終導(dǎo)致咽部塌陷、阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)生。痛性DPN亦可能為睡眠障礙相關(guān)因素，痛性DPN患者睡眠充足比例顯著降低[13]。

3.3相關(guān)機(jī)制進(jìn)展 DPN與OSAHS之間共同作用機(jī)制尚不十分明確。已有研究表明睡眠呼吸障礙與葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)[21]。OSAHS可通過低氧血癥直接影響、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激增加、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調(diào)、脂肪細(xì)胞因子改變、炎性反應(yīng)及細(xì)胞因子激活、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等因素引起胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能失調(diào)[22]。低氧還可影響機(jī)體腎上腺素水平，導(dǎo)致肝臟糖異生增加、骨骼肌對(duì)葡萄糖的再攝取減少，從而導(dǎo)致血糖水平升高。即OSAHS可通過加重高血糖狀態(tài)直接影響DPN進(jìn)程。

此外，氧化應(yīng)激及炎癥因子在二者共病機(jī)制方面亦有一定證據(jù)。氧化應(yīng)激即活性氧(ROS)過度產(chǎn)生或消除減少，導(dǎo)致體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。氧化應(yīng)激作為DPN發(fā)病的公認(rèn)機(jī)制，其水平與DPN發(fā)生呈正相關(guān)。一方面，高糖狀態(tài)下線粒體ROS生成增多，激活多聚ADP核糖聚合酶(PARP)，進(jìn)一步抑制三磷酸甘油醛脫氫酶(GADPH)活性，激活PKC、多元醇、己糖胺及晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)4條經(jīng)典途徑，從而導(dǎo)致包括糖尿病神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的各項(xiàng)并發(fā)癥的發(fā)生[23]；另一方面，線粒體內(nèi)過量的ROS可損傷核酸、破壞蛋白質(zhì)及細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)、引起蛋白酶的釋放、抗氧化物質(zhì)及抗蛋白酶的失活，從而減少軸突能量供應(yīng)，損害神經(jīng)功能。OSAHS間斷性缺氧可導(dǎo)致頸動(dòng)脈體脈絡(luò)球細(xì)胞產(chǎn)生ROS增加，激活NADPH氧化酶2(NOX2)，進(jìn)一步生成細(xì)胞溶解性ROS并直接抑制線粒體復(fù)合酶Ⅰ，增強(qiáng)NADPH及黃嘌呤氧化酶活性，降低抗氧化物水平，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激形成[24]。氧化應(yīng)激引發(fā)惡性循環(huán)，促進(jìn)炎癥和交感神經(jīng)激活，進(jìn)一步增強(qiáng)氧化應(yīng)激。此外，OSAHS缺氧狀態(tài)亦可提高PKC活性[25]，誘導(dǎo)PARP激活[26]，進(jìn)一步加重DPN。TAHRANI等[11]研究提示合并OSAHS的DPN患者較未合并OSAHS的DPN患者過氧化脂質(zhì)水平較高，OSAHS可進(jìn)一步推動(dòng)DPN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。

糖尿病患者的炎癥因子循環(huán)水平較高，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等，伴有DPN的糖尿病患者水平升高更為明顯[27-29]，慢性炎性反應(yīng)對(duì)DPN的發(fā)生發(fā)展亦至關(guān)重要。高血糖狀態(tài)、脂質(zhì)代謝異常、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙和胰島素抵抗可誘發(fā)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，并激活下游如氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子如核因子-κB(NF-κB)等各種激酶，觸發(fā)細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等，影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)血供，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞損傷[30]。同時(shí)，慢性炎癥也可減少一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，并增加血管緊張素Ⅱ、游離脂肪酸和AGEs的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6和CRP參與生理睡眠調(diào)節(jié),于OSAHS患者體內(nèi)水平有所升高[31-32]，可進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮損傷。持續(xù)氣道正壓通氣治療可以降低IL-6、CRP及TNF-α的水平，減少炎癥及血管并發(fā)癥[33-34]。

也有研究者指出，內(nèi)皮素-1、血管內(nèi)皮生長因子、維生素缺乏、部分神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸)可能為OSAHS與DPN共同分子機(jī)制[35]，但此觀點(diǎn)仍建立在上述因子可影響神經(jīng)功能，于OSAHS與DPN患者體內(nèi)水平均有上升或降低的間接推導(dǎo)基礎(chǔ)上,尚待進(jìn)一步建立相應(yīng)動(dòng)物模型完成實(shí)驗(yàn)研究證明。

4 小 結(jié)

OSAHS作為一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，與DPN聯(lián)系密切，二者可能存在流行病學(xué)重疊和雙向的關(guān)系，臨床醫(yī)生早期進(jìn)行DPN人群中OSAHS的篩查，對(duì)共病患者及時(shí)行CPAP治療干預(yù)，對(duì)于DPN的預(yù)防及管理或有獲益。但目前相關(guān)研究仍多停留在橫斷面調(diào)查，且主要集中在OSAHS對(duì)于DPN單向影響方面，仍待通過多中心、大樣本、前瞻性的隊(duì)列研究進(jìn)一步明確二者相互關(guān)系。此外，雖已有研究者對(duì)其共同發(fā)病機(jī)制作出了研究解讀，但是該方面的研究尚處于起步階段，目前仍考慮氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)為主要機(jī)制，需繼續(xù)深入探討，并進(jìn)一步完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，為延緩DPN的發(fā)生和發(fā)展提供新的思路。