自噬在免疫應(yīng)答與微生物感染中的作用

宮 婷

（遼寧省本溪市桓仁縣農(nóng)業(yè)農(nóng)村局，遼寧 本溪 117000）

自噬是真核細(xì)胞內(nèi)的一種程序性降解保護(hù)機(jī)制，首先細(xì)胞將待降解的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等包裹后形成自噬體，然后借助溶酶體對(duì)其進(jìn)行分解消化，從而為細(xì)胞提供能量，可以滿足細(xì)胞的正常代謝、更新細(xì)胞器和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。細(xì)胞通過自噬降解細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)和受損傷的細(xì)胞器，讓細(xì)胞即使在應(yīng)激條件下，也可以獲得循環(huán)利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也是繼續(xù)生存的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞修復(fù)的重要途徑。

1 先天性免疫

自噬是天然免疫應(yīng)答的一個(gè)重要部分，但其活化的信號(hào)通路尚未完全清楚。

1.1 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞自噬需要單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的分化和激活。自噬缺陷也會(huì)導(dǎo)致一氧化氮（nitric oxide，NO）產(chǎn)生的減少、吞噬作用缺乏、損傷巨噬細(xì)胞的殺菌能力。在缺乏自噬的巨噬細(xì)胞中，線粒體和ROS存在聚集情況，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子（例如IL-1β）水平增加。

1.2 樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DCs）被感染后，會(huì)通過活化的Nod樣受體（Nod-like receptors，NLRs）和Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）誘導(dǎo)自噬。自噬會(huì)提供胞漿和吞噬的細(xì)胞外抗原至溶酶體，從而進(jìn)一步激活TLR、細(xì)胞因子分泌和抗原提呈。如果缺失自噬，會(huì)失去對(duì)線粒體和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的控制，導(dǎo)致DCs老化。

1.3 中性粒細(xì)胞自噬在嗜中性粒細(xì)胞胞外誘捕（neutrophil extracellular traps，NETs）的形成中起作用。NETs是經(jīng)歷NETosis細(xì)胞死亡的嗜中性粒細(xì)胞釋放的抗微生物細(xì)胞外染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。大部分研究表明，人和鼠的中性粒細(xì)胞最佳活化時(shí)均需要自噬。首先，在人中性粒細(xì)胞活化時(shí)誘導(dǎo)了自噬；其次，自噬缺陷會(huì)導(dǎo)致一系列的功能缺陷，包括鼠中性粒細(xì)胞脫顆粒的降低、人中性粒細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)菌殺傷性的降低、NET形成降低。由于老化的中性粒細(xì)胞功能降低，且自噬是中性粒細(xì)胞最佳活化所需，因此需要考慮老化的中性粒細(xì)胞的自噬現(xiàn)象是否降低，且自噬是否會(huì)改善已老化的中性粒細(xì)胞的功能。

2 適應(yīng)性免疫

在自噬缺陷的小鼠中，B細(xì)胞和T細(xì)胞的分化和功能受到了影響，而漿樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dentritic cells，pDCs）的發(fā)育分化卻不受影響。自噬也有助于抗原遞呈與加工，當(dāng)抗原與LC3融合后，可促使MHC-Ⅱ?qū)⑵溥f呈給CD4+細(xì)胞自噬與蛋白酶體也可通過直接降解抗原來調(diào)節(jié)抗原遞呈自噬也可以調(diào)節(jié)MHC-Ⅰ抗原遞呈通路。

2.1 T細(xì)胞初始T細(xì)胞接受刺激后，分化為Th1和Th2細(xì)胞，在這個(gè)過程中，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了異常多的自噬小體。當(dāng)細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)或外界存在壓力時(shí)，細(xì)胞就很容易死亡。使用自噬抑制劑處理細(xì)胞或者敲低細(xì)胞中自噬基因的表達(dá)時(shí)，這種由Th2極化導(dǎo)致的細(xì)胞死亡可以得到有效緩解。同時(shí)，過度的自噬對(duì)機(jī)體及細(xì)胞而言也是非常有害的。

2.2 B細(xì)胞自噬是B細(xì)胞發(fā)育和發(fā)揮功能時(shí)所必須。敲除經(jīng)典自噬基因（例如Atg5）的小鼠體內(nèi)前體B細(xì)胞和新生的外周B細(xì)胞數(shù)量減少。

3 自噬與微生物感染

自噬可直接作用免疫細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)其細(xì)胞功能，使機(jī)體可以抵御病原體入侵。但自噬是一把“雙刃劍”，既可以對(duì)機(jī)體自身起到保護(hù)作用，也可被其它病原微生物利用，促進(jìn)感染宿主細(xì)胞，造成宿主細(xì)胞損傷。目前許多種病原微生物均與自噬有著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，通過研究自噬與微生物感染兩者之間的關(guān)系，也為我們進(jìn)一步研究病原微生物的感染機(jī)制和尋找抗感染的方法提供思路。

3.1 自噬清除微生物感染自噬抵御微生物入侵的機(jī)制之一是直接將入侵的微生物捕獲后形成自噬體，然后與溶酶體融合，最后將微生物降解后再清除已有研究表明多種機(jī)制參與了調(diào)節(jié)這一過程，其中模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）就是介導(dǎo)捕獲入侵微生物的一個(gè)重要途徑；PRRs通過識(shí)別微生物的分子標(biāo)志，然后募集細(xì)胞內(nèi)自噬裝置將其捕獲。第二種途徑是因入侵的微生物消耗細(xì)胞內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)，當(dāng)細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)可以促進(jìn)其自噬活性，有利于通過自噬清除入侵的細(xì)菌。第三種途徑是Beclin-1與TLR信號(hào)通路中的TNF受體相 關(guān) 因 子6（TNF receptor-Associated Factor，TRAF6）相互作用，從而調(diào)節(jié)自噬活性。細(xì)胞為了啟動(dòng)自噬，首先要檢測(cè)微生物是否已進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)及其所在的位置，PRRs則在識(shí)別微生物中行使重要的功能。在感染的早期，TLR和NOD樣受體（NOD-like receptors，NLR）也可以感知微生物的入侵而啟動(dòng)自噬過程；當(dāng)細(xì)胞吞噬細(xì)菌時(shí)也可以誘導(dǎo)自噬；病毒感染細(xì)胞后在復(fù)制的不同階段也可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，有利于病毒的清除；在抵御剛地弓形蟲感染時(shí)亦有自噬機(jī)制參與。

3.2 自噬促進(jìn)微生物感染某些細(xì)菌通過進(jìn)化，可能產(chǎn)生逃避或利用自噬的新機(jī)制。結(jié)核分枝桿菌入侵宿主巨噬細(xì)胞后，通過阻止自噬溶酶體的酸化與成熟，從而阻礙了自噬進(jìn)程，來逃避機(jī)體的免疫作用，這也為結(jié)核分枝桿菌在機(jī)體內(nèi)的潛伏和結(jié)核病的復(fù)發(fā)埋下隱患。志賀桿菌則通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)分泌的IcsB蛋白來逃避宿主細(xì)胞的自噬作用。沙門菌和軍團(tuán)菌則通過分泌系統(tǒng)來干擾宿主細(xì)胞中自噬體的成熟，通過誘導(dǎo)自噬體樣結(jié)構(gòu)的形成，甚至引起機(jī)體巨噬細(xì)胞發(fā)生程序性的死亡，從而使自身存活。幽門螺桿菌則能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成自噬體，并可以在雙層膜的自噬體內(nèi)進(jìn)行大量繁殖。

自噬也可能是某些寄生蟲生長(zhǎng)所必需的條件，如克氏錐蟲。細(xì)胞自噬可以降解細(xì)胞器和一些衰老的蛋白質(zhì)，卻可以為克氏錐蟲的發(fā)育提供營(yíng)養(yǎng)，因此，自噬對(duì)克氏錐蟲的整個(gè)發(fā)育周期均發(fā)揮著重要的作用。

一些病毒也可以抑制自噬或者通過劫持而利用自噬，逃避被清除，所以自噬在抵御病毒感染中的作用與細(xì)胞類型和種屬有關(guān)。此外，自噬相關(guān)蛋白為人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV-1）復(fù)制所必需，病毒利用自噬小體的形成，促進(jìn)自身的復(fù)制。

3.3 自噬在治療策略中的應(yīng)用前景長(zhǎng)期以來，抗生素和干擾素等藥物在抗感染性疾病中發(fā)揮非常重要的作用。但隨著越來越多的抗生素濫用，細(xì)菌的耐藥性也日益嚴(yán)重，病毒也在不斷發(fā)生新的變異，逐漸獲得了抗藥能力。目前亟待解決的是找到一種新的抗感染方法，與抗生素不同的是不易產(chǎn)生耐藥性，并且具有高效的抗菌效果。例如，通過使用藥物來調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬信號(hào)通路，目前已有研究表明該方法是有效的抗胞內(nèi)感染途徑，但是其具體的機(jī)制以及應(yīng)用前景還有待進(jìn)一步的深入研究；由于有的病原微生物與自噬的相互作用關(guān)系非常復(fù)雜，也使自噬在治療中的應(yīng)用受到局限。

4 結(jié)語

自噬對(duì)抵御微生物的感染發(fā)揮了重要作用，既可以直接清除病原體，亦可通過調(diào)節(jié)天然和獲得性免疫應(yīng)答來抵御微生物感染。深入研究自噬與微生物感染之間的關(guān)系，對(duì)于探索感染性疾病的有效治療途徑有重要意義。

近幾年，在細(xì)胞自噬發(fā)生的分子機(jī)制方面取得了一些進(jìn)展，但是自噬的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、自噬的起源等諸多問題還尚不清楚，那么在今后的研究中應(yīng)更多關(guān)注這些問題。