• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    針對不可切除的晚期肝惡性腫瘤的系統(tǒng)內(nèi)科治療

    2022-12-06 10:34:30王星張韜通信作者
    世界最新醫(yī)學信息文摘 2022年33期
    關鍵詞:索拉非尼安慰劑中位

    王星,張韜通信作者)

    (新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染·肝病科,新疆 烏魯木齊 830000)

    0 引言

    原發(fā)性肝癌主要由3種病理組成,分別為肝細胞癌、肝內(nèi)膽管細胞癌和混合型肝癌,其中肝細胞癌占肝惡性腫瘤的90%以上[1],以下簡稱肝癌,據(jù)估計,肝癌位居全球癌癥發(fā)病率第6位,死亡率位居第3位[2],預后較差。因其臨床癥狀不典型,確診時往往已失去手術機會,探索更為有效的晚期肝癌藥物治療,延長患者生存期已成為國內(nèi)外研究熱點,本文旨在系統(tǒng)闡述晚期肝癌的內(nèi)科治療研究進展。

    1 化療

    由于肝癌的異質(zhì)性和多種病因,實施常規(guī)全身化療難度較高。一項由中國學者發(fā)起的隨機、多中心、開放性研究(EACH)[3],對比FOLFOX4(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)聯(lián)合治療與阿霉素(DOX)單藥治療對晚期肝癌患者的益處及療效。研究結果顯示:FOLFOX4組的OS為6.40個月,DOX組為4.97個月;mPFS分別為2.93個月和1.77個月,0RR分別為8.15%和2.67%。證明FOLFOX4可能對患有晚期、不能手術的肝癌的亞洲患者有一定益處,并可能提供一種有用的治療選擇。2013年,F(xiàn)OLFOX4已被納入中國原發(fā)性肝癌治療臨床實踐指南,作為晚期肝癌的一線治療方案。雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑注射劑治療對比FOLFOX4(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)聯(lián)合治療[4],前者疾病控制率明顯提高(56.76%vs40.54%)。AFP、CA199、TPA、CEA、TNF-α、IL-2、SIL-2R、VEGF、MMP-2和MMP-9等水平明顯降低。殷兆鋒[5]等人的研究顯示奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱較FOLFOX4化療方案,兩者治療效果差異無統(tǒng)計學意義。

    2 分子靶向藥物治療

    2.1 索拉非尼

    索拉非尼(Nexavar,拜耳醫(yī)療保健藥業(yè)(Onyx-Pharmaceuticals)是一種小分子藥物,可抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成,并在多種腫瘤模型中增加凋亡率[6-7]。通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1、2和3以及血小板衍生生長因子受體β(PDGFR-β)的絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1和B-Raf以及受體酪氨酸激酶活性發(fā)揮作用,由Raf-1和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)途徑介導的細胞信號傳導均與肝細胞癌的分子發(fā)病機制有關[8]。SHARP研究[8]是一項多中心、第3階段、雙盲、安慰劑對照試驗,將602名未接受全身治療的晚期肝癌患者分為對照組(服用索拉非尼400mg每日2次)和安慰劑組,觀察其總生存率和出現(xiàn)臨床癥狀進展的時間,研究顯示對照組的中位總生存期為10.7個月,安慰劑組為7.9個月,mTTP分別為5.5個月和2.8個月,對照組更易發(fā)生腹瀉、手足皮膚反應、體重減輕以及低磷血征等相關不良反應。JordiBruix[9]等人的一項研究綜合分析了SHARP試驗及另一項在亞太地區(qū)進行的Ⅲ期臨床試驗(Oriental)結果表明索拉非尼對于晚期肝癌患者的OS有一定的益處,HBV感染及種族未被確定為影響OS的預測因素。

    目前,索拉非尼已被中國臨床腫瘤學會批準應用為治療晚期不可切除肝癌的一線治療藥物。在隨后的十年里,包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、多韋替尼、尼達尼布等藥物在內(nèi)的對比索拉非尼Ⅲ期臨床試驗均為陰性,也因此均未能成為治療肝癌的新生藥物。

    2.2 侖伐替尼

    倫伐替尼也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑,可阻斷VEGFR1-3、成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)1-4、PEGFR、RET和KIT的 活 性[11]。在一項由Ikeda等人[12]研究的單臂Ⅱ期試驗,對治療晚期肝癌顯示出明顯療效。隨后該藥在一項與索拉非尼相比,納入標準為954例不能切除的肝癌患者的開放性、多中心、第Ⅲ期、非劣效性試驗[12]中將侖伐替尼作為一線治療進行試驗,結果表明,侖伐替尼對比索拉非尼的總生存期中位數(shù)分別為13.6個月和12.3個月。中位無進展生存期(mPFS)分別為7.4個月和3.7個月,mTTP分別為8.9個月和3.7個月。侖伐替尼治療過程中導致的相關不良反應主要為高血壓、腹瀉、食欲下降、手足綜合癥、乏力、腹瀉和體重減輕。在中國人群的亞組分析中,倫伐替尼的療效更為顯著,提示倫伐替尼可能更適合中國患者,是不可手術切除的肝癌患者,尤其是中國肝癌患者晚期治療的一線藥物。正是基于以上研究,侖伐替尼已被美國、歐洲的多個國際診療指南作為同索拉非尼相媲美的一線治療藥物,我國2018版的CSCO肝癌診療指南也將其作為一線治療藥物之一。

    2.3 瑞戈非尼

    一種新型多激酶抑制劑,與索拉非尼相似,其作用靶點主要為VEGFR1-3,血小板衍生生長因子受體帶、成纖維細胞生長因子受體1、Tie2、PDGFRβ、FGFR1、RAF-1、KIT、RET等。針對索拉非尼治療期間病情進展的晚期肝癌患者,Jordi Bruix等人開展了一項名為RESORCE[13]的研究,該研究是一項多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期對照研究,在21個國家的152個地點進行,納入了573名耐受索拉非尼治療的晚期肝癌患者,374名接受瑞戈非尼治療,193名接受安慰劑治療,結果顯示瑞戈非尼組對比安慰劑組PFS延長近2個月(3.1個月vs1.5個月),OS延長近3個月(10.6個月vs7.8個月),客觀緩解率(ORR)分別為11%和4%,疾病控制率(DCR)分別為65%和36%。瑞戈非尼常見不反應主要為高血壓、勞累、手足皮膚反應和肝功能損害等?;谏鲜鲅芯?,該藥2017年被已被美國FDA和我國批準為索拉非尼耐藥的晚期肝癌的二線治療。

    2.4 卡博替尼

    卡博替尼 是 一種c-Met、MET、VEGFR1-3、NTRK、RET、AXL和KIT等靶點的多激酶抑制劑,可適用于甲狀腺髓樣癌患者、晚期腎細胞癌患者,顯著改善兩種癌癥患者的PFS及ORR。一項關于卡博替尼治療肝細胞癌的Ⅱ期安慰劑對照隨機試驗[14],12名患者為安慰劑組,10名患者為卡博替尼組,結果顯示,卡博替尼組的中位PFS為5.2個月,中位OS為11.5個月,顯著高于安慰劑組,表明其具有良好的抗腫瘤活性。一項由AbouAlfa等人進行的CELESTIAL研究[15]顯示卡博替尼組對比安慰劑組的中位生存期為10.2個月和8.0個月,卡博替尼組無進展中位生存期為5.2個月,顯著高于安慰劑組的1.9個月??ú┨婺峤M發(fā)生不良事件如手足綜合癥、高血壓、ALT升高、疲勞和腹瀉概率高于安慰劑組。該項研究也奠定了其作為索拉非尼治療后疾病進展的二線治療藥物之一。

    2.5 雷莫蘆單抗

    雷莫蘆單抗是一種組IgG1單克隆抗體,同時也是VEGFR2的拮抗劑,REACH研究[16]中顯示雷莫蘆單抗作為晚期肝癌患者的二線治療,治療組與安慰劑組之間的OS無統(tǒng)計學意義,但在亞組分析及隨后REACH-2研究中發(fā)現(xiàn),對于AFP>400ng/mL的患者,中位OS為7.8個月vs4.8個月,OS為8.5個月vs7.3個月。研究中其不良反應發(fā)生率低,安全性良好,表明其對甲胎蛋白高于400ng/mL的晚期肝癌治療效果良好。

    2.6 阿帕替尼(國內(nèi)肝癌二線治療)

    阿帕替尼是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑,類似于瓦塔拉尼(PTK787),但其結合親和力是瓦塔拉尼或索拉非尼的10倍[17-18],并且在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗后已被批準用于胃腺癌和胃食管交界處腺癌的第三線治療[19-20]。2020年由中國學者李秋、秦叔奎等人進行的一項以阿帕替尼作為二線藥物治療晚期肝癌的前瞻性、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究[21],有力的證明了阿帕替尼作為二線治療藥物對晚期肝癌的良好療效,顯著延長患者OS及PFS.并于同年成為CSCO指南推薦的肝癌的二線治療用藥。

    2.7 多納非尼

    多納非尼是一款國產(chǎn)新型口服多靶點多激酶抑制劑類小分子靶向藥物,是將索拉非尼分子上的一個吡啶酰甲胺取代為吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新的專利藥物分子,即氘代索拉非尼[22],中國學者秦叔奎等人在中國進行的一項隨機、開放、平行對照Ⅱ-Ⅲ期試驗[23],將多納非尼與索拉非尼頭對頭進行比較,試驗納入668名患者,隨機分配至多納非尼組和索拉非尼組,結果表明多納非尼組中位OS顯著長于索拉非尼組(12.1個月vs10.3個月),中位無進展生存期為3.7個月vs3.6個月,客觀緩解率為4.6%vs2.7%,疾病控制率30.8%vs28.7%,2組藥物的不良反應有肝功能失調(diào)、上消化道出血、腹瀉。最常見不良反應為手足綜合癥,多納非尼組不良反應發(fā)生率較索拉非尼組明顯減低。多納非尼的出現(xiàn)有望給晚期肝癌患者一線治療提供一項新的選擇。

    3 免疫治療

    腫瘤細胞逃避免疫清除已經(jīng)成為各類癌癥的一個特異標志,肝癌其本身也是具有免疫原性的,針對這一特點,免疫治療已被納入晚期肝癌的治療當中。旨在誘導或增強現(xiàn)有的腫瘤特異性免疫反應來選擇性的靶向腫瘤細胞。例如,抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4抗體(CTLA-4)已被引入晚期黑色素瘤患者治療當中[24],結果表明其具有良好的抗腫瘤療效。一種由活化T細胞和B細胞共同表達的程序性死亡蛋白1,以下簡稱PD-1,在調(diào)解早期免疫耐受中起著重要的作用,PD-1及其配體PD-L1和PD-L2均是重要的免疫檢查點,并且是產(chǎn)生免疫抑制的主要機制[25]。

    3.1 納武利尤單抗

    納武利尤單抗是被2020版ESMO臨床實踐指南作為治療晚期肝癌的二線治療藥物之一,正是基于一項CheckMate040研究才使其成為指南推薦藥物,CheckMate040試驗[26]一項多中心單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床研,納入262名患有或不患有HCV或HBV感染的晚期肝癌患者接受了治療:48名患者處于劑量遞增階段(0.1mg~10mg/kg),214名患者處于劑量擴大階段(3mg/kg)最終結果顯示mOS在劑量遞增組和劑量擴展組分別為15.0個月和15.6個月。表明其對腫瘤具有一定緩解療效,但這種劑量使用過程中不良反應發(fā)生率高,試驗中發(fā)生多次因不良反應而必須停藥的案例。然而,隨后的III期臨床研究,納武利尤單抗CheckMate459研究[27]將索拉非尼與Nivolumab作為一線治療方案進行比較,未能達到OS的主要終點,因此《2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會肝細胞癌臨床實踐指南更新》刪除了納武利尤單抗作為索拉非尼一線治療失敗后的二線治療推薦。雖然未能得到指南推薦,但是不可否認納武利尤單抗給患者帶來的生存獲益是巨大的,CheckMate459研究中納武利尤單抗治療的mOS長達16.4個月,為Ⅲ期臨床試驗中生存時限最長的。

    3.2 帕博利珠單抗

    帕博利珠單抗同納武利尤單抗一樣,同樣作為2020版ESMO臨床實踐指南推薦的晚期肝癌的二線治療藥物。KEYNOTE-224研究[28]是一項非隨機、多中心、開放性的Ⅱ期臨床試驗,在10個國家的47個醫(yī)療中心和醫(yī)院進行,納入104名患者,一名患者(1%)完全應答,17名(16%)部分應答同時46名(44%)參與者病情穩(wěn)定,34名(33%)參與者病情進展,6名患者(6%)無法接受評估,因為他們在基線檢查后無法獲取數(shù)據(jù),五名患者(5%)死亡,一人(1%)停止接受掃描,試驗中主要不良反應為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高、疲勞等。隨后進行的Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-240[29],抽取來自27個國家的119個地點的413名患者,將其納入研究,278名患者接受帕博利珠單抗,135名患者接受安慰劑治療,帕博利珠單抗組的中位OS為13.9個月,安慰劑組的中位OS為10.6個月,中位PFS分別為3.0個月vs2.8個月,盡管與安慰劑組相比,OS和PFS都有所改善,但研究結果未達預期標準。因此,同納武利尤單抗一樣,《2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會肝細胞癌臨床實踐指南更新》刪除了其作為索拉非尼一線治療失敗后的二線治療推薦。此外,針對既往接受過系統(tǒng)內(nèi)科治療,采用帕博利珠單抗二線治療亞太地區(qū)肝癌病人的相關臨床研究正在研究當中。

    4 免疫聯(lián)合用藥

    GO30140研究[30]是一項多中心、開放性、Ib期臨床研究,共納入了143名患者,該研究包含兩個試驗組,分別為A組(104人)和F組(119人),A組患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗,F(xiàn)組患者按照1:1隨機分配,接受阿替珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或阿替珠單抗單藥注射,試驗結果表明阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的客觀療效(A組36%)和疾病控制率(A組71%)具有臨床意義。與阿替利珠單抗單藥治療相比,F(xiàn)組達到主要無進展生存終點,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療中位無進展生存期顯著改善2.2個月,且進展或死亡風險降低。隨后進行的IMbrave150Ⅲ期臨床試驗[31],在17個國家111個地點共納入501名患者按照2:1隨機分配接受治療,阿替利珠+貝伐單抗336名患者,索拉非尼組165名患者,試驗結果表明。阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗組12個月總生存率為67.2%vs索拉非尼組54.6%,各組中位無進展生存期分別為6.8個月和4.3個月,與索拉非尼組相比,阿替利珠單抗+貝伐珠單抗有18名患者(5.5%)完全緩解,疾病控制率(客觀反映加上病情穩(wěn)定)為73.4%。在不能切高等?;谏鲜鲅芯俊?021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會肝細胞癌臨床實踐指南更新》[32]也將除肝細胞癌患者中,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗比索拉非尼單藥治療具有更好的總體生存率和無進展生存期。聯(lián)合用藥最常見不良反應為高血壓、疲勞、蛋白尿、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升其作為晚期不可切除肝癌一線治療方案。

    5 溶瘤病毒療法

    溶瘤病毒療法已成為一種新的抗癌治療方案,其主要是在癌組織中選擇性復制溶瘤病毒以溶解腫瘤細胞,溶瘤病毒是一種具有腫瘤選擇性、多機制抗腫瘤的藥物,可用于腺病毒、單純皰疹病毒、細小病毒、副粘病毒、痘病毒等。其對癌細胞具有優(yōu)先傾向性可能基于特征性的抗病毒反應受損和癌細胞病毒復制的高傳遞性,目前有多項關于溶瘤病毒的研究正在進行當中,例如Pexa-Vec利用痘苗獨特的特性,使病毒能在存在中和抗體的血流中存活,使其能夠達到同時經(jīng)靜脈和腫瘤內(nèi)給藥,Pexa-Vec在癌癥患者(包括HCC患者)的臨床試驗中證明了其作用機制[33]。而后續(xù)研究也顯示JX-594可延長患者OS時間。該團隊于2019年再次針對溶瘤病毒發(fā)表了最新進展,TRAVERSE[34]研究是一個大型、國際性的肝癌溶瘤免疫治療的研究,在評估PexaVec加BSC與單獨BSC的Ⅱb期研究,納入了129名患者,這些患者按照2:1被隨機分為PexaVec加BSC與單獨BSC組,最終該項研究終點OS差異無統(tǒng)計學意義,至此得出結論,作為索拉非尼失敗后的二線治療,Pexa-Vec并未改善OS,溶瘤病毒的真正潛力可能在于治療早期疾病階段的患者。

    6 中醫(yī)治療

    《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[35]指出,中醫(yī)藥治療肝癌能起到改善臨床癥狀、提高機體抵抗力和生活質(zhì)量、減少放化療引起的不良反應等作用;對于不能耐受或不愿接受西醫(yī)治療的患者,可建議中醫(yī)藥治療,首次將中醫(yī)藥治療納入肝癌系統(tǒng)治療中,目前我國藥監(jiān)局已批準了若干現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆粒、欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油以及復方斑蝥膠囊等。由余靜芳等人進行的一項對照研究,共納入105名患者,分為聯(lián)合組(茯苓四逆湯聯(lián)合索拉非尼)、中藥組(單純茯苓四逆湯)、西藥組(單純索拉非尼組)。最終研究結果顯示聯(lián)合組患者疾病控制率高于西藥組及中藥組(84.85%vs53.13%vs55.00%)、聯(lián)合組12個月生存率明顯優(yōu)于西藥組和中藥組。聯(lián)合組及中藥組CD4+/CD8+比值明顯上升,2018年由Chen Q[36]等人發(fā)表的一項肝癌根治性切除術后輔助槐耳顆粒的隨機、對照、多中心的Ⅳ期臨床研究中,將患者分為實驗組和對照組,實驗組患者在肝癌切除術后15d開始口服槐耳顆粒,每次20g,3d/次,對照組不使用槐耳顆粒治療,研究結果顯示,實驗組和對照組無復發(fā)生存率分別為62.39%和49.05%,延長了RFS(75.5周vs68.5周)降低了肝癌術后復發(fā)率,基于此項研究,槐耳顆粒納入CSCO指南肝切除術后輔助治療的Ⅱ級推薦,而目前,槐耳顆粒已被《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》定位證據(jù)等級Ⅰ的手術切除術后的輔助治療。

    7 內(nèi)分泌治療

    由國外學者早期進行的一項研究[37]顯示,長期口服避孕藥(OC)的女性其發(fā)生肝腺瘤和肝癌的風險大大增加,提示性激素可能參與肝癌的發(fā)生。他莫昔芬(TAM)又稱三苯氧胺,其結構與雌激素相似,存在Z型和E型兩種異構體,TAM作為ER拮抗劑,在全身的雌激素靶組織上具有差異性作用,他莫昔芬作為內(nèi)分泌治療的常用藥物最早用于乳腺癌的輔助治療。一項由鄭天榮[38]等人牽頭的實驗研究,納入38例肝癌患者,分為TAM治療組與對照組,治療組ER陽性與ER陰性、對照組ER陽性及ER陰性相比,AFP水平下降50%、病灶縮小50%者明顯增加。由龔文峰[39]等人進行的一項薈萃分析,納入10篇隨機對照試驗共1712例患者,1年生存率比較,8項研究認為無差異,僅有2項研究認為差異具有統(tǒng)計學意義。一項多中心、隨機、雙盲的臨床研究[40],納入了9個國家、10個中心的329名患者,以評估大劑量TMX與安慰劑在治療無法手術的肝癌患者生存率與生活質(zhì)量方面的作用。研究結果顯示,安慰劑、TAM(60mg/d)、 TAM(120mg/d)組的3個月生存率分別為44%、41%、35%,提示TAM不僅不能延長無法手術的晚期肝癌患者的生存期,而且隨著劑量的增加可能加重疾病的風險。因此,目前尚無有力證據(jù)將TAM作為肝癌系統(tǒng)治療中必不可少的一部分,仍需要進一步多中心、大樣本的臨床試驗進一步研究。

    8 小結

    隨著對肝癌疾病發(fā)展的深入了解,出現(xiàn)了多種新的治療策略,不再僅僅局限于單藥治療,更是延

    伸出了許多不同的治療方案,包括目前的聯(lián)合治療,肝癌治療是一種多學科、多模式的治療方法,通常是在個體化的基礎上選擇治療方案,未來在開發(fā)更好的肝癌預測、診斷和預后生物標志物以及分子靶向治療方面的努力可能會提高各期肝癌患者的總體生存率。

    猜你喜歡
    索拉非尼安慰劑中位
    Module 4 Which English?
    調(diào)速器比例閥電氣中位自適應技術研究與應用
    大電機技術(2021年3期)2021-07-16 05:38:34
    索拉非尼治療肝移植后肝細胞癌復發(fā)的單中心回顧性分析
    真相的力量
    中外文摘(2020年13期)2020-08-01 01:07:06
    跟蹤導練(4)
    “神藥”有時真管用
    為什么假冒“神藥”有時真管用
    祝您健康(2019年3期)2019-03-22 08:57:08
    跟蹤導練(3)
    跟蹤導練(三)2
    索拉非尼治療晚期腎癌期間引發(fā)高血壓的分析
    成人亚洲欧美一区二区av| 国产精品一区二区三区四区久久| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 我的老师免费观看完整版| 一级a爱片免费观看的视频| 九色成人免费人妻av| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 久久精品国产清高在天天线| 一级毛片我不卡| 国产单亲对白刺激| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 成人国产麻豆网| 观看美女的网站| 在线看三级毛片| 亚洲人成网站高清观看| 国产成人精品久久久久久| 国产成人91sexporn| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品一二三区在线看| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲电影在线观看av| www.色视频.com| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲av一区综合| 午夜激情欧美在线| 国产亚洲精品av在线| 久久久久久九九精品二区国产| 在线免费观看的www视频| 一区二区三区免费毛片| 真实男女啪啪啪动态图| 我的老师免费观看完整版| 亚洲精品色激情综合| 国产成人影院久久av| 99久久成人亚洲精品观看| 网址你懂的国产日韩在线| 一级a爱片免费观看的视频| 超碰av人人做人人爽久久| 少妇熟女欧美另类| 国产亚洲精品av在线| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 18禁在线播放成人免费| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产高潮美女av| 十八禁网站免费在线| 禁无遮挡网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产真实乱freesex| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲成人av在线免费| av国产免费在线观看| 免费观看人在逋| 国产69精品久久久久777片| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲最大成人中文| 久久99热这里只有精品18| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日本三级黄在线观看| 亚洲经典国产精华液单| 波多野结衣高清作品| 亚洲最大成人手机在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 日本免费一区二区三区高清不卡| 淫秽高清视频在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 伊人久久精品亚洲午夜| www.色视频.com| 亚洲精品国产av成人精品 | 成人特级av手机在线观看| 国产美女午夜福利| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 男女啪啪激烈高潮av片| 日本免费a在线| 亚洲精品456在线播放app| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲美女视频黄频| 一本一本综合久久| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 性色avwww在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 在线观看免费视频日本深夜| 搞女人的毛片| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 一个人免费在线观看电影| 女人被狂操c到高潮| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 99久久中文字幕三级久久日本| 男插女下体视频免费在线播放| 久久人妻av系列| 国内精品美女久久久久久| 九色成人免费人妻av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美潮喷喷水| 免费av不卡在线播放| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久99热6这里只有精品| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 麻豆一二三区av精品| 黄色一级大片看看| 永久网站在线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲国产色片| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产免费男女视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲综合色惰| 欧美zozozo另类| 午夜激情欧美在线| 成人综合一区亚洲| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一级毛片电影观看 | 精品不卡国产一区二区三区| 露出奶头的视频| 干丝袜人妻中文字幕| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 99热网站在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 91在线观看av| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲欧美日韩高清专用| 特级一级黄色大片| 在线免费观看的www视频| 国产精品一区www在线观看| 免费av观看视频| 久久国产乱子免费精品| 日韩亚洲欧美综合| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 色av中文字幕| 国产精品综合久久久久久久免费| 一区二区三区四区激情视频 | 欧美三级亚洲精品| 18禁在线播放成人免费| 国产色爽女视频免费观看| 日韩欧美 国产精品| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久久国产成人精品二区| 成年版毛片免费区| 国产精品日韩av在线免费观看| 麻豆av噜噜一区二区三区| 色综合色国产| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲欧美日韩高清专用| 我的女老师完整版在线观看| 床上黄色一级片| 国产高清有码在线观看视频| 午夜免费激情av| 极品教师在线视频| 国产精品电影一区二区三区| 国产视频一区二区在线看| 一级a爱片免费观看的视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 能在线免费观看的黄片| 亚洲在线自拍视频| 日本黄色视频三级网站网址| 热99在线观看视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 最新在线观看一区二区三区| 成人精品一区二区免费| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久精品影院6| 亚洲四区av| 亚洲天堂国产精品一区在线| h日本视频在线播放| av国产免费在线观看| 日本免费a在线| 成年免费大片在线观看| 亚洲无线观看免费| 免费看a级黄色片| 亚洲无线在线观看| 精品日产1卡2卡| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 床上黄色一级片| 特大巨黑吊av在线直播| 精品一区二区三区人妻视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 精品久久久噜噜| 日韩欧美精品v在线| 一级毛片我不卡| 亚洲成av人片在线播放无| 久久99热这里只有精品18| 乱系列少妇在线播放| 国产成人freesex在线 | 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产一区二区三区av在线 | 久久久a久久爽久久v久久| 男人舔奶头视频| 丝袜美腿在线中文| 国产精品不卡视频一区二区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美另类亚洲清纯唯美| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 一级毛片aaaaaa免费看小| 3wmmmm亚洲av在线观看| 一级黄片播放器| 小说图片视频综合网站| 午夜亚洲福利在线播放| 麻豆一二三区av精品| 草草在线视频免费看| 成人性生交大片免费视频hd| 精品不卡国产一区二区三区| 岛国在线免费视频观看| 日韩成人伦理影院| 亚洲内射少妇av| 色av中文字幕| 神马国产精品三级电影在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 最近手机中文字幕大全| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美+日韩+精品| 精品人妻视频免费看| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲美女搞黄在线观看 | 偷拍熟女少妇极品色| 成人二区视频| 国产精品1区2区在线观看.| 国产一区亚洲一区在线观看| 日本一二三区视频观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产伦在线观看视频一区| 在线观看一区二区三区| 综合色丁香网| 亚洲第一电影网av| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品一及| 三级毛片av免费| 内射极品少妇av片p| 国产高清激情床上av| 精品欧美国产一区二区三| 赤兔流量卡办理| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产精品精品国产色婷婷| 特大巨黑吊av在线直播| 久久久欧美国产精品| 精品人妻视频免费看| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久草成人影院| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 男人舔奶头视频| 有码 亚洲区| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 亚洲五月天丁香| 免费看日本二区| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 一级a爱片免费观看的视频| 丝袜美腿在线中文| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲18禁久久av| 在线免费十八禁| 在线国产一区二区在线| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美性感艳星| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 黄色日韩在线| 黑人高潮一二区| 国产麻豆成人av免费视频| 91狼人影院| eeuss影院久久| 久久久久国内视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 村上凉子中文字幕在线| 51国产日韩欧美| 国产老妇女一区| 亚洲七黄色美女视频| a级一级毛片免费在线观看| 国产精品,欧美在线| 成年女人毛片免费观看观看9| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产极品精品免费视频能看的| 欧美在线一区亚洲| 搞女人的毛片| 一个人免费在线观看电影| 麻豆一二三区av精品| 亚洲av美国av| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产单亲对白刺激| 午夜福利18| 在线免费十八禁| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美成人a在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 天美传媒精品一区二区| 亚洲无线观看免费| av在线天堂中文字幕| av专区在线播放| 免费电影在线观看免费观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 免费在线观看成人毛片| 久久欧美精品欧美久久欧美| 美女 人体艺术 gogo| 小说图片视频综合网站| 免费高清视频大片| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲av.av天堂| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲中文日韩欧美视频| 午夜福利18| 亚洲精品国产av成人精品 | 香蕉av资源在线| 亚洲国产精品成人久久小说 | 日本成人三级电影网站| 亚洲精品色激情综合| 亚洲成a人片在线一区二区| 少妇高潮的动态图| www.色视频.com| 久久久国产成人免费| 国产午夜精品论理片| 久久亚洲精品不卡| 国产亚洲精品久久久com| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲精品成人久久久久久| 一级毛片我不卡| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 午夜精品国产一区二区电影 | 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 变态另类丝袜制服| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲国产高清在线一区二区三| 中国国产av一级| 亚洲不卡免费看| 国产一区二区三区av在线 | 亚洲,欧美,日韩| 嫩草影院精品99| 亚洲中文日韩欧美视频| 我要看日韩黄色一级片| 91在线观看av| 免费观看人在逋| 国产午夜精品论理片| 激情 狠狠 欧美| 99久久精品一区二区三区| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 成人一区二区视频在线观看| 精品久久久久久久久av| 中文字幕免费在线视频6| 国内精品美女久久久久久| 亚洲最大成人手机在线| 国产黄片美女视频| 91久久精品国产一区二区三区| 成人美女网站在线观看视频| 久久精品影院6| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲综合色惰| 国产精品一区二区免费欧美| 五月玫瑰六月丁香| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲丝袜综合中文字幕| 成年女人永久免费观看视频| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 麻豆av噜噜一区二区三区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 桃色一区二区三区在线观看| 日韩欧美精品v在线| 又爽又黄无遮挡网站| 日本与韩国留学比较| 久久精品国产亚洲网站| 国产精品福利在线免费观看| 中出人妻视频一区二区| 一a级毛片在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 毛片女人毛片| 国产探花极品一区二区| 成人午夜高清在线视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 在线观看午夜福利视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 老司机影院成人| 身体一侧抽搐| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久精品人妻少妇| 啦啦啦啦在线视频资源| 最新中文字幕久久久久| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 免费av毛片视频| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 高清毛片免费看| 国产精品av视频在线免费观看| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲综合色惰| 青春草视频在线免费观看| 99在线人妻在线中文字幕| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品不卡视频一区二区| av在线播放精品| 亚洲av五月六月丁香网| 性色avwww在线观看| 永久网站在线| 午夜激情福利司机影院| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲熟妇熟女久久| 午夜日韩欧美国产| 亚洲七黄色美女视频| h日本视频在线播放| 高清毛片免费观看视频网站| 国产高清视频在线播放一区| 久久精品国产亚洲网站| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲第一电影网av| 国产av不卡久久| 日韩一区二区视频免费看| 日韩强制内射视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 美女内射精品一级片tv| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 午夜福利18| 校园春色视频在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 国产在线男女| 亚洲七黄色美女视频| 在线观看66精品国产| 99久国产av精品国产电影| 在线观看av片永久免费下载| 成年免费大片在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产av一区在线观看免费| 黑人高潮一二区| 看片在线看免费视频| 我要搜黄色片| 一个人看的www免费观看视频| 久久久久九九精品影院| 大型黄色视频在线免费观看| 中出人妻视频一区二区| 国产成人91sexporn| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 日韩强制内射视频| 欧美不卡视频在线免费观看| 最近手机中文字幕大全| 亚洲av中文av极速乱| 女人被狂操c到高潮| 国产精品av视频在线免费观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 激情 狠狠 欧美| 日韩精品中文字幕看吧| 禁无遮挡网站| 蜜臀久久99精品久久宅男| 成年免费大片在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产成人91sexporn| 99热精品在线国产| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 三级经典国产精品| 亚洲国产精品成人久久小说 | 日本a在线网址| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲国产精品成人久久小说 | 亚洲av第一区精品v没综合| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久久国产成人免费| 午夜影院日韩av| 日本在线视频免费播放| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品99久久久久久久久| 99riav亚洲国产免费| 日韩一本色道免费dvd| 国产v大片淫在线免费观看| 国产精品一及| 午夜日韩欧美国产| 欧美成人a在线观看| 1000部很黄的大片| 亚洲精品456在线播放app| 久久久久久久久大av| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产黄色小视频在线观看| 欧美最新免费一区二区三区| 简卡轻食公司| 久久精品国产自在天天线| 久久久精品大字幕| 免费观看人在逋| 国产视频一区二区在线看| 亚洲人与动物交配视频| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲在线自拍视频| 亚洲av一区综合| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 99热全是精品| 日韩制服骚丝袜av| 赤兔流量卡办理| 色播亚洲综合网| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产单亲对白刺激| 亚洲精品色激情综合| 搡老熟女国产l中国老女人| 午夜福利在线观看吧| 在线观看av片永久免费下载| 成年av动漫网址| 亚洲熟妇熟女久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 给我免费播放毛片高清在线观看| 色在线成人网| 久久久久久久亚洲中文字幕| 观看美女的网站| 久久精品91蜜桃| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产私拍福利视频在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国模一区二区三区四区视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲第一电影网av| or卡值多少钱| 国产视频一区二区在线看| 久久人人爽人人片av| 丰满的人妻完整版| 亚洲成av人片在线播放无| 国产精品久久视频播放| 久久久午夜欧美精品| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 成人特级av手机在线观看| 国产黄片美女视频| 美女 人体艺术 gogo| 精品一区二区免费观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产av在哪里看| 中文在线观看免费www的网站| 我要看日韩黄色一级片| 高清午夜精品一区二区三区 | 欧美人与善性xxx| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产精品无大码| 精品一区二区三区av网在线观看| 一个人免费在线观看电影| 身体一侧抽搐| 亚洲av电影不卡..在线观看| 色哟哟·www| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | ponron亚洲| 九九爱精品视频在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲av.av天堂| 亚洲性久久影院| 给我免费播放毛片高清在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 中文字幕av成人在线电影| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 嫩草影院精品99| 欧美三级亚洲精品| 国产精品久久久久久久久免| 国产av不卡久久| 网址你懂的国产日韩在线| 少妇熟女欧美另类| 黑人高潮一二区| 亚洲国产精品合色在线| 久久精品夜色国产| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 精品人妻视频免费看| 99热精品在线国产| 美女内射精品一级片tv| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲在线观看片| 丝袜美腿在线中文| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产色爽女视频免费观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲天堂国产精品一区在线| 精品免费久久久久久久清纯| 日本免费一区二区三区高清不卡| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 久久久久久久久中文| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产精品无大码| 国产av麻豆久久久久久久| 国模一区二区三区四区视频| 日韩欧美精品v在线| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品久久视频播放| 精品人妻视频免费看| 国产伦精品一区二区三区四那| 性色avwww在线观看| av国产免费在线观看| 在线国产一区二区在线| 久久九九热精品免费| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | a级一级毛片免费在线观看| 一级毛片我不卡| www日本黄色视频网| 看黄色毛片网站| 一本一本综合久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久久久久久成人| av女优亚洲男人天堂| 男女下面进入的视频免费午夜| 91在线观看av| 亚洲国产精品成人久久小说 | 99久国产av精品国产电影|