鈣在氟骨癥治療中的應(yīng)用及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

唐余敬，李光第，劉日光

1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽 550004；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科

長期接觸大量氟化物會導(dǎo)致人體慢性氟中毒，引發(fā)全身多系統(tǒng)損害。以骨與關(guān)節(jié)損害為主的氟骨癥是慢性氟中毒最突出的表現(xiàn)［1］。鈣是組成人體骨骼和牙齒的重要成分，同時參與維持骨周轉(zhuǎn)平衡［2］。過量氟化物可干擾人體骨的形成和吸收，破壞成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨動態(tài)平衡，引發(fā)骨周轉(zhuǎn)障礙，導(dǎo)致氟骨癥［3］。既往研究發(fā)現(xiàn)，外源性攝入鈣可有效拮抗氟毒性，對氟骨癥具有一定治療作用。近年來，鈣在氟骨癥治療中的作用研究已經(jīng)深入分子水平，主要集中在鈣通過相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、逆轉(zhuǎn)骨平衡相關(guān)基因蛋白的表達(dá)等?，F(xiàn)就鈣在氟骨癥治療中的應(yīng)用及其作用機(jī)制最新研究進(jìn)展綜述如下。

采用TTC染色法測定各組大鼠的腦梗死體積。經(jīng)神經(jīng)功能學(xué)評分后斷頭處死各組大鼠，并將其大腦置于腦槽中，制備冠狀切片（2 mm），置于2%TTC染色劑中，于37℃下避光染色30 min。將染色后的腦組織置于4℃、4%多聚甲醛溶液中固定24 h后，拍照，采用Image Pro Plus 7.0軟件處理并計(jì)算腦梗死體積[正常腦組織染色后呈紅色（非蒼白區(qū)），梗死腦組織因未著色而呈白色（蒼白區(qū)）；腦梗死面積為對側(cè)正常腦組織半球面積與患側(cè)正常腦組織面積的差值，總腦梗死體積為各腦切片梗死面積之和乘以切片厚度（2 mm），腦梗死體積百分比為總腦梗死體積與全腦體積的比值][20]。

市場價(jià)格隨機(jī)的突發(fā)事件暴發(fā)后，供應(yīng)商原來的最優(yōu)生產(chǎn)量無法滿足市場需求的變化.當(dāng)H(x)>F(x)，即NH(q)>Q*，供應(yīng)商必將增大產(chǎn)量以滿足需求，并付出增產(chǎn)成本λ1；當(dāng)市場需求減小，(H(x)

1 鈣在氟骨癥治療中的作用

1.1 人體內(nèi)高氟與低鈣的關(guān)系 鈣是一種化學(xué)性質(zhì)較為活潑的金屬元素，自然界中多以礦化物形式存在。人體中，99%的鈣以羥基磷灰石［Ca10（PO4）6（OH）2］的形式儲存于骨骼和牙齒，1%的鈣呈離子狀態(tài)分布于血液、軟組織及細(xì)胞間液。鈣離子在細(xì)胞外液、胞內(nèi)溶質(zhì)及鈣庫（線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）之間的動態(tài)流動是維持細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)［4］，胞內(nèi)鈣離子也作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵信使發(fā)揮細(xì)胞調(diào)節(jié)的作用。此外，機(jī)體內(nèi)許多酶具有鈣依賴性，或由大量含鈣成分構(gòu)成，其活性受到鈣離子的調(diào)節(jié)。

氟是元素周期表中電負(fù)性最強(qiáng)的元素，也是最活潑的非金屬元素，其單質(zhì)氣體形式能與許多元素發(fā)生爆炸反應(yīng)，甚至能與部分惰性氣體在一定條件下形成絡(luò)合物。正常成年人體內(nèi)含氟約2.6 g，其中90%分布于骨骼和牙齒，骨骼和牙齒也被稱為人體內(nèi)的“氟庫”。氟于人體而言是一把“雙刃劍”，適量氟化物通過取代牙釉質(zhì)與骨骼羥基磷灰石中的羥基（·OH），轉(zhuǎn)化為結(jié)晶度更高的氟磷灰石［（Ca5F（PO4）3］，以此來預(yù)防齲齒和抗骨質(zhì)疏松［5］。但同時，氟的預(yù)期劑量與有害劑量差距極小，當(dāng)長期攝取的氟化物超過生理需要量時便會誘發(fā)對骨質(zhì)及牙釉質(zhì)的破壞。極強(qiáng)的電負(fù)性及活潑的化學(xué)性質(zhì)使得氟與許多陽離子相互作用，其中金屬陽離子對氟化物具有相對親和力，這種親和力是由三個因素驅(qū)動的：形成的負(fù)的吉布斯自由能，高穩(wěn)定常數(shù)，以及金屬氟化物形成后的低溶解度［6］。鈣作為人體內(nèi)含量最多的金屬元素，與氟一樣是骨骼和牙齒的重要組成成分。氟是一種趨骨性元素，過量氟化物攝入后沉積于骨骼，通過干擾鈣離子的正常代謝并抑制相關(guān)酶活性，介導(dǎo)氟骨癥的發(fā)生［4］。

檢測分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用兩種不同稻殼所產(chǎn)原酒的乙酸乙酯、乳酸乙酯、總酸、總酯含量均有所差異，使用清潔稻殼，原酒中微量成分含量均有所提高，其中乙酸乙酯提高8.53%，乳酸乙酯提高7.29%，總酸提高6.76%，總酯提高8.96%，見圖3。

要正兒八經(jīng)地找媳婦，不要亂給女人睡。一個老妖精，你跟她瞎啰啰啥？她是騙你玩的，甭當(dāng)真，再跟她來往，會耽誤你的正事哩。李老鬼說這句話的時候，海上飄過一朵黑云，黑魆魆的，像一座山崖，一大群海鷗圍著這黑云穿上穿下。海上起瓦碴子云了，看來這雨非下不可。這條船，咱要趕緊捻。說完這些，李老鬼又繼續(xù)嘮叨，你可是個大學(xué)生哩，做事兒可要靠譜。這幾年，不扎尾巴的事，你鼓搗幾伙啦，一撲出又一撲出，咱折騰不起。咱為啥來大連？咱來是有目的的，是為掙錢，咱是農(nóng)村來的，一是沒了地，二是咱村的幾個干部，大閨女尿血塊不是孩，刀壓脖子把咱往樓上趕，拆遷補(bǔ)那點(diǎn)熊錢，住上樓，要再交十萬，這筆錢，咱一個子兒還沒有哩，你不愁，我愁啊。

高氟可導(dǎo)致骨組織低鈣，低鈣誘發(fā)加劇骨組織高氟，二者對骨的作用具有一致性，互為因果，相互促進(jìn)，對骨的破壞呈現(xiàn)擴(kuò)大化效應(yīng)。這從理論上初步揭示了充足的鈣營養(yǎng)對于氟骨癥預(yù)防及治療的必要性。

因此鈣營養(yǎng)條件決定了氟骨癥骨骼狀態(tài)的分型，鈣對氟骨癥治療的有效性可能受到鈣離子量及氟骨癥類型的制約。有人建議鈣劑的補(bǔ)充應(yīng)針對骨質(zhì)疏松、骨軟化型氟骨癥［14］，長期應(yīng)用鈣劑可使骨硬化和軟組織鈣化加重，對硬化型氟骨癥的治療可能是不利的。

鈣在氟骨癥的治療及預(yù)防中的受鈣補(bǔ)充量及氟骨癥類型的制約。在膳食營養(yǎng)充足的氟病區(qū)，鈣更多作為輔劑取得一定效果。對于膳食中鈣攝入量不足、骨軟化及骨質(zhì)疏松型氟骨癥患者，鈣的補(bǔ)充更為關(guān)鍵。其次也應(yīng)認(rèn)識到單純的鈣營養(yǎng)于人而言抗氟作用有限，全面的膳食營養(yǎng)以及健康的飲食模式可能作為不良反應(yīng)最小、最為經(jīng)濟(jì)及便利的方法發(fā)揮抗氟作用。

1.2 鈣在氟骨癥治療中的應(yīng)用 近年來相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)氟骨癥的嚴(yán)重性往往與膳食營養(yǎng)不良密切相關(guān)，恢復(fù)鈣的攝入水平后可有效緩解氟骨癥對于機(jī)體的損害。 一項(xiàng)地方性氟骨癥最新流行病學(xué)調(diào)查［10］發(fā)現(xiàn)，處于氟化區(qū)的印度納爾貢達(dá)區(qū)學(xué)齡兒童血清中的鈣元素顯著降低，即血清高氟往往伴隨低鈣。因此對氟骨癥患者而言，保障膳食營養(yǎng)中鈣的攝入尤為重要。MULUALEM 等［11］采用含鈣蛋殼粉對埃塞俄比亞裂谷的婦女進(jìn)行營養(yǎng)補(bǔ)充后，發(fā)現(xiàn)這些婦女尿氟排泄量顯著減少，許多氟中毒癥狀得到改善。氟中毒在社會經(jīng)濟(jì)底層青少年中更為常見，相對充足的鈣攝入量和血清25羥維生素D3（25-OH-VD）濃度可能會提高飲食鈣吸收的效率，從而防止嚴(yán)重的氟中毒［12］。我國相關(guān)研究［13-14］發(fā)現(xiàn)，鈣劑加維生素D治療氟骨癥效果較好。鈣劑的應(yīng)用在氟骨癥的實(shí)際臨床治療中發(fā)揮著不可替代的作用。

過量氟化物的攝入可引起細(xì)胞外液鈣離子水平下降。這種現(xiàn)象由三個因素所決定：①過量氟化物進(jìn)入血液后與鈣離子結(jié)合，導(dǎo)致血清鈣離子暫時減少；②氟化物激活成骨細(xì)胞，加速骨轉(zhuǎn)換，從而增加對鈣離子的需求；③骨骼中的羥基磷灰石在氟化物作用下轉(zhuǎn)化為氟磷灰石，引起骨溶解度降低，骨鈣釋放減少，導(dǎo)致細(xì)胞外液鈣離子濃度降低［7］。即單獨(dú)的高氟因素便可促發(fā)低鈣，當(dāng)同時合并鈣攝入不足時，機(jī)體缺鈣可能更為嚴(yán)重。相反，當(dāng)機(jī)體缺鈣時，減少了與腸道內(nèi)氟化物的結(jié)合，經(jīng)腸道吸收的氟化物顯著增多，進(jìn)而加劇了對機(jī)體的損害［8］。此外，李廣生等［9］研究發(fā)現(xiàn)，高氟和低鈣對骨的作用是同向或一致的，都可引起甲狀旁腺素（PTH）分泌增加，激活成骨、破骨功能，加速骨轉(zhuǎn)換。

氟骨癥依據(jù)骨骼狀態(tài)的不同可分為骨硬化、骨軟化和骨質(zhì)疏松。處于鈣營養(yǎng)充足地區(qū)的氟骨癥患者往往表現(xiàn)為骨質(zhì)外周硬化和骨質(zhì)疏松（無骨軟化），而鈣營養(yǎng)不良地區(qū)的氟骨癥患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松和骨軟化，氟骨癥骨骼狀態(tài)與鈣營養(yǎng)條件密切關(guān)聯(lián)。成骨細(xì)胞增生活躍，骨轉(zhuǎn)化加速是氟骨癥發(fā)病機(jī)理的中心環(huán)節(jié)，這一過程增加了對鈣的需求，表現(xiàn)出一定的骨軟化趨勢。當(dāng)鈣營養(yǎng)條件充足時，滿足了成骨活動對鈣的需求，新骨形成增加，骨骼狀態(tài)趨向于骨硬化；相反，當(dāng)鈣營養(yǎng)條件不足時，成骨活動缺乏骨鈣的供應(yīng)導(dǎo)致骨礦化受阻，骨樣組織大量堆積，病變導(dǎo)向骨軟化；另一方面，低血鈣引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺素（PTH）分泌增加，導(dǎo)致破骨細(xì)胞增生，骨吸收增強(qiáng)，病變導(dǎo)向骨質(zhì)疏松。

2 鈣在氟骨癥治療中的作用機(jī)制

既往研究［3］發(fā)現(xiàn)，成骨活性增強(qiáng)、骨周轉(zhuǎn)加速是氟骨癥發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，但鈣的補(bǔ)充對這一核心環(huán)節(jié)及其下游機(jī)制的具體影響尚未闡明，對這一過程的進(jìn)一步研究可能是未來揭示鈣治療氟骨癥機(jī)理的關(guān)鍵。

早期在線教育是典型“教育+互聯(lián)網(wǎng)”模式，傳統(tǒng)思維占據(jù)主導(dǎo)，無論技術(shù)、人才，還是運(yùn)營管理等都與互聯(lián)網(wǎng)特質(zhì)相去甚遠(yuǎn)。隨著“互聯(lián)網(wǎng)+教育”探索開始，互聯(lián)網(wǎng)思維占主導(dǎo)，顛覆了以往的教學(xué)主體、教育模式和運(yùn)營思路等，并對傳統(tǒng)教育體制產(chǎn)生倒逼作用[2]。在線教育與傳統(tǒng)教育的不同之處還體現(xiàn)在教學(xué)資源、教學(xué)模式、教學(xué)設(shè)計(jì)以及教學(xué)評價(jià)等層面。

2.1 鈣緩解氟化物引起的骨質(zhì)損害 骨骼是氟化物侵害的主要靶器官。SHANKAR 等［15］采用正常鈣飲食及無氟水喂養(yǎng)氟中毒小鼠，有效糾正了氟對骨骼的不利影響。BHOWMIK 等［16］在補(bǔ)鈣的基礎(chǔ)上，配合維生素D 的使用減少了氟在小鼠骨骼的沉積，并維持了骨骼的元素穩(wěn)態(tài)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鈣對骨骼的保護(hù)作用可能與對骨代謝信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。骨代謝紊亂是氟骨癥的重要病理特征，骨細(xì)胞中代謝通路的異常加劇了氟骨癥的發(fā)生及發(fā)展。相關(guān)研究表明，補(bǔ)鈣可通過對PI3K/AKT［17］、局灶性粘附及一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）［18］等多條骨代謝信號通路的調(diào)節(jié)緩解氟化物引起的骨損傷。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體損傷也作為慢性氟中毒發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)介導(dǎo)了其發(fā)生及發(fā)展。當(dāng)過量氟化物攝入時，可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白錯誤折疊、積累及線粒體結(jié)構(gòu)、功能破壞進(jìn)而促發(fā)細(xì)胞的程序性凋亡。而WANG 等［19］研究證實(shí)，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能也是鈣減輕骨損傷的常見信號途徑。因此，鈣的補(bǔ)充通過抑制多條骨代謝通路及兩種細(xì)胞器損傷效應(yīng)減輕了氟對骨質(zhì)的破壞。

近年來鈣在分子層面對氟的拮抗作用已然成為氟骨癥領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向之一，其致病機(jī)理除了涉及骨骼、牙齒等骨相組織的參與，慢性氟中毒導(dǎo)致的肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)等非骨相損害也作為氟骨癥的常見并發(fā)癥與這一致病機(jī)理密切聯(lián)系。外源性攝入鈣可顯著逆轉(zhuǎn)高氟誘導(dǎo)的人體骨代謝通路異常、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及三種凋亡路徑等多種致病機(jī)制，減輕氟對人體多種骨相及非骨相器官的損害。

2.2 鈣減輕氟化物對牙骨質(zhì)的損害 過量氟化物可誘導(dǎo)牙成釉細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［20］。而蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/真核啟動因子2a/活化轉(zhuǎn)錄因子4/CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（PERK/eIF2a/ATF4/CHOP）軸是一種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路，在細(xì)胞凋亡和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［21］。最新研究［22］發(fā)現(xiàn)，在補(bǔ)充鈣離子后，染氟小鼠牙成釉細(xì)胞內(nèi)的PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路效應(yīng)顯著緩解，減少了氟的細(xì)胞毒性作用。由此看來，鈣能減輕氟化物對牙骨質(zhì)的損害，其主要機(jī)理涉及鈣對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中PERK 通路的拮抗。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還包含了肌醇需求酶1（IRE1）和活化轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）通路，這兩條通路同樣參與了氟誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［23］，但對于二者在鈣拮抗氟牙毒性中的作用還有待進(jìn)一步研究。

2.3 鈣減輕氟化物造成的肝腎損傷 肝腎是非骨相器官中氟的重要攻擊靶點(diǎn)。細(xì)胞凋亡是一種系統(tǒng)調(diào)節(jié)的程序性死亡，作為氟中毒致病機(jī)理的終末環(huán)節(jié)，包含了外在的死亡受體通路、內(nèi)在的線粒體通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路三條凋亡路徑。補(bǔ)鈣可通過抑制凋亡相關(guān)因子/凋亡相關(guān)因子配體（FAS/FASL）、腫瘤壞死因子受體/腫瘤壞死因子（TNFR/TNF）、死亡受體-5/腫瘤壞死因子相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體（DR5/TRAIL）等死亡受體通路緩解氟誘導(dǎo)的大鼠腎細(xì)胞凋亡［24］，也可通過增加抗凋亡基因Bcl-2 的表達(dá)，抑制線粒體凋亡途徑減輕氟化鈉（NaF）引起的大鼠肝細(xì)胞損傷［25］。此外，氧化應(yīng)激作為慢性氟中毒受眾最廣的機(jī)制之一，是一種由氟引起的體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡、活性氧（ROS）過度生成，進(jìn)而促發(fā)細(xì)胞損傷的級聯(lián)反應(yīng)。在一項(xiàng)對大鼠腎細(xì)胞的研究［26］中發(fā)現(xiàn)充足的鈣營養(yǎng)可拮抗氟化物引起的氧化應(yīng)激及進(jìn)一步誘發(fā)的下游線粒體損傷，并通過線粒體通路介導(dǎo)凋亡的發(fā)生?？傊?，鈣可通過抑制死亡受體相關(guān)通路的表達(dá)、增加肝腎細(xì)胞抗凋亡基因表達(dá)、拮抗氧化應(yīng)激及線粒體損傷進(jìn)而抑制線粒體凋亡途徑減輕氟化物誘導(dǎo)的肝腎毒性。而對于氧化應(yīng)激、線粒體損傷及線粒體凋亡等機(jī)制之間的發(fā)生順序、相互作用關(guān)系還有待進(jìn)一步研究闡明。

2.4 鈣緩解氟化物引起的神經(jīng)損害 氟化物的神經(jīng)毒性是目前研究的熱點(diǎn)。研究［27］表明，氟化物誘導(dǎo)大鼠后代腦細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制可能包括抗凋亡分子Bcl-2 mRNA 表達(dá)水平的下降和凋亡相關(guān)分子半胱氨酸蛋白酶12（caspase 12）mRNA 表達(dá)水平的增加；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑也與海馬損傷密切相關(guān)［28］；高氟還可引起海馬突觸結(jié)構(gòu)的改變，體現(xiàn)在突觸密度、突觸活動區(qū)長度、厚度等結(jié)構(gòu)參數(shù)的下降，進(jìn)而導(dǎo)致大鼠學(xué)習(xí)和記憶力受損［29］。在這些研究中都有一個共同特點(diǎn)：高膳食鈣通過逆轉(zhuǎn)Bcl-2 mRNA 及caspase 12 mRNA 的表達(dá)趨勢，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的激活，顯著扭轉(zhuǎn)海馬突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)的異常改變，有效緩解了氟化物對大鼠海馬結(jié)構(gòu)和功能的破壞；相反，低膳食鈣通過促進(jìn)上述改變，進(jìn)一步加劇了氟化物對腦細(xì)胞的毒性作用［27-29］。因此，鈣對氟化物神經(jīng)毒性的保護(hù)作用不僅涉及對凋亡相關(guān)分子的調(diào)控，還與鈣劑對大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)及功能病理改變的抑制甚至逆轉(zhuǎn)相關(guān)，且在宏觀層面上表現(xiàn)為大腦學(xué)習(xí)及記憶力的改善。

另外，鈣對氟化物神經(jīng)毒性的拮抗作用還涉及對細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。鈣穩(wěn)態(tài)是指在細(xì)胞膜和細(xì)胞器各種鈣離子通透和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的參與下，胞內(nèi)游離鈣離子濃度保持相對較低且平衡的狀態(tài)。氟可對上述鈣離子通道造成干擾，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載進(jìn)而促發(fā)細(xì)胞凋亡。邵丹丹等人［30］的研究發(fā)現(xiàn)采用低鈣飼養(yǎng)染氟海馬細(xì)胞后，相關(guān)鈣通道蛋白基因表達(dá)水平發(fā)生改變、細(xì)胞凋亡率顯著增加。反之，高鈣膳食通過逆轉(zhuǎn)鈣通道蛋白基因的表達(dá)，減少了海馬細(xì)胞的凋亡。近年來，神經(jīng)退行性疾病、急性腦缺血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究［31］發(fā)現(xiàn)，對鈣穩(wěn)態(tài)的維持和恢復(fù)可能是預(yù)防和治療疾病的新途徑。而以上研究闡明了對于特定氟暴露情況下所誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，鈣的補(bǔ)充能夠顯著逆轉(zhuǎn)細(xì)胞膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)分子表達(dá)的異常，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，維持鈣穩(wěn)態(tài)，這一研究進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中對鈣穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)具有重要意義。另外，對氟化物神經(jīng)系統(tǒng)損傷中鈣相關(guān)靶點(diǎn)的挖掘及鈣穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)應(yīng)作為今后研究的重點(diǎn)進(jìn)行展開。

綜上所述，外源性攝入鈣可通過逆轉(zhuǎn)高氟誘導(dǎo)的骨代謝通路異常、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷及三種凋亡路徑等多項(xiàng)致病機(jī)理，減輕氟對機(jī)體多種骨相及非骨相器官的損害。盡管當(dāng)前關(guān)于鈣劑的實(shí)際臨床應(yīng)用取得了一定成就，但其療效也在一定程度受到鈣補(bǔ)充量及氟骨癥類型的制約。而在脫氟的基礎(chǔ)之上，全面的膳食營養(yǎng)以及健康的飲食模式可能作為一種更為有效和全面的方式發(fā)揮抗氟作用。