絕經(jīng)后子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的臨床診治研究進展

沈雅倩，高景春

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，大連 116011)

子宮頸癌是全球女性較常見的惡性腫瘤，是女性中第二常見癌癥，僅次于乳腺癌[1-2]。2015年中國癌癥數(shù)據(jù)顯示，45歲以上宮頸癌新發(fā)病例約7萬例，占總數(shù)的70%[3]。國內(nèi)研究表明，年齡較大(41～66歲)、絕經(jīng)后等是宮頸病變的高危因素[4]。國外有研究指出，在欠發(fā)達國家，隨著年齡增加，宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)病風險隨之增加[5]。絕經(jīng)后女性雌激素降低，宮頸鱗柱交界大部分內(nèi)移至宮頸管內(nèi)，滿意的陰道鏡檢查率降低，且絕經(jīng)時間較長的女性宮頸萎縮明顯，如直接行宮頸錐切術(shù)易損傷鄰近臟器、術(shù)后切緣陽性率高、病灶殘留及復發(fā)率高等，這進一步增加了絕經(jīng)后女性宮頸癌前病變的診治難度。本文關(guān)于絕經(jīng)后女性宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)的臨床特點及手術(shù)方式作一綜述，以更好地指導臨床上絕經(jīng)后宮頸HSIL的診療。

1 絕經(jīng)后女性宮頸病變的特點

1.1 絕經(jīng)后女性宮頸的生理特點 絕經(jīng)后女性雌激素水平降低，子宮頸鱗柱交界內(nèi)移至宮頸管內(nèi)；宮頸基質(zhì)血管減少，對醋酸的反應降低；陰道黏膜變薄以及皺襞消失，子宮頸及陰道萎縮變硬，上皮細胞內(nèi)糖原含量減少，宮頸碘染色呈深淺不均的黃色上皮樣變[6]。

1.2 絕經(jīng)后女性宮頸癌篩查及陰道鏡的特點

1.2.1 絕經(jīng)后女性宮頸癌篩查的特點 絕經(jīng)后女性由于宮頸鱗柱交界內(nèi)移,較少出現(xiàn)接觸性出血癥狀，且宮頸外觀光滑,臨床癥狀體征不明顯，因此嚴格規(guī)律的宮頸癌篩查尤為重要[7]。高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的高危因素[8-9]。國內(nèi)有研究表明，我國女性HPV感染率隨著年齡變化呈雙峰狀態(tài)，農(nóng)村婦女第二個高峰出現(xiàn)在45歲以上[10]。國外研究發(fā)現(xiàn)，性活躍的年輕女性的HPV感染率更高，但55歲以上女性的HPV感染率存在第二個高峰[11]。與細胞學檢查相比，HPV DNA檢測作為主要的篩查手段具有較高的敏感性和特異性，是目前篩查中國資源貧乏地區(qū)絕經(jīng)后人群的最準確的主要方法[12]。育齡期女性性生活活躍，感染HPV風險較高，但機體免疫力高且有效的宮頸癌篩查及時干預治療，從而早期診斷及治療宮頸癌及癌前病變，可降低其發(fā)病率及死亡率。絕經(jīng)后女性雌激素下降，機體免疫力下降，易出現(xiàn)高危型HPV持續(xù)感染[13]，而高危型HPV感染可使絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)紊亂加重以及T淋巴細胞功能降低，導致宮頸病變程度增加[14]。洪祖蓓等[15]分析339例TCT檢查診斷為ASC-US的絕經(jīng)后女性的組織病理結(jié)果，結(jié)果顯示HPV預測組織活檢為宮頸HSIL的敏感度為90.91%，特異度為78.35%，陰性預測值為99.6%。因此，HPV可用于絕經(jīng)后ASC-US的分流與診治，且陰性預測值高，HPV檢測有可能區(qū)分絕經(jīng)后宮頸細胞萎縮性改變與ASC-US[16]。目前也有研究指出，絕經(jīng)后女性HPV mRNA檢測比HPV DNA檢測具有更高的特異性[17]。綜上所述，絕經(jīng)后女性HPV檢測不容忽視。

宮頸液基細胞學(thin liquid-based cytology,TCT)檢查作為宮頸癌篩查的手段已被廣泛應用，可早期診斷宮頸癌及癌前病變。有研究對比老年女性和45～64歲女性的宮頸細胞學結(jié)果，發(fā)現(xiàn)老年組的細胞學異常率更高(5.1% vs 1.5%)(P=0.008)，老年組的ASC-US檢出率為3.7%，45～64歲組為0.5%(P=0.005)，表明老年女性雖不再常規(guī)進行宮頸癌篩查，但仍可出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)病變[18]。TCT檢查仍為較重要的篩查手段，尤其是對于絕經(jīng)時間較長的老年女性。目前絕經(jīng)后女性宮頸萎縮，細胞學判讀不易與不典型增生的鱗狀上皮細胞或腺上皮細胞區(qū)分[19]，這增加了宮頸細胞涂片的不滿意率，易造成漏診及誤診，故導致診斷難度增加，并且可能錯過了HPV感染的細微變化[20]。Bruno等[21]研究了最能判斷絕經(jīng)后女性ASC-US陽性有CINⅡ及以上病變風險的方法，結(jié)果顯示術(shù)前陰道雌激素局部上藥可增加診斷CINⅡ的特異度，短期外用雌激素可能有助于評估宮頸細胞學檢查[22]。對于絕經(jīng)后宮頸HSIL患者，目前推薦使用一療程的陰道雌激素制劑，從而評估宮頸細胞萎縮及真正的宮頸細胞異型改變，以減少誤診及漏診[23]。也有學者建議，對于50歲以上女性，宮頸細胞形態(tài)學檢查需與p16、Ki-67聯(lián)合檢查，并且結(jié)合HPV檢測，從而可將CIN病變與細胞萎縮區(qū)分開來，以更好地指導臨床管理[24]。

1.2.2 絕經(jīng)后女性陰道鏡檢查的特點 宮頸上皮內(nèi)病變的診斷遵循“三階梯”診斷程序——細胞學(HPV檢測)、陰道鏡及組織病理學檢查[25]。陰道鏡可對宮頸微小病變進行觀察，宮頸異型上皮、癌變部位及血管顯像清晰[26]，可引導陰道鏡醫(yī)師對懷疑宮頸高級別上皮內(nèi)病變處進行活檢。因此，陰道鏡下準確活檢及對組織的正確取樣是準確診斷宮頸癌及癌前病變的重要步驟，但是陰道鏡檢查的準確率及可重復性仍待提高。國外有研究分析3例高級和3例初級陰道鏡醫(yī)生對陰道鏡下HSIL病變的分級和診斷能力分別為73.7%和48.4%(P<0.05)[27]。目前典型HSIL有15～30層上皮細胞，有研究顯示陰道鏡診斷CINⅡ/Ⅲ的敏感性與子宮頸上皮病變厚度有關(guān)，其敏感性從上皮厚度為0～139μm時的31.3%上升到上皮厚度為291～441μm時的94.4%[28]。年齡可影響鱗狀上皮厚度，且隨絕經(jīng)時間延長，子宮頸萎縮、細胞層次減少、部分HSIL病變處鱗狀上皮僅5～10層[29]，所以絕經(jīng)期后或雌激素水平低下時鱗狀上皮較薄，漏診HSIL的風險增加[30]。Richards等[31]研究發(fā)現(xiàn)，對于TCT異常和雌激素水平低下的患者，陰道局部應用雌激素可提高陰道鏡檢查的滿意率，且能提高對真正的宮頸病變的檢測準確性。Fan等[32]分析陰道鏡下宮頸活檢組織學結(jié)果與相應的宮頸錐切病理結(jié)果的總體一致性為74.1%，對于低級別鱗狀上皮內(nèi)病變一致性為54.5%，對于高級別鱗狀上皮內(nèi)病變?yōu)?8.2%，對于微浸潤性宮頸癌為28.9%，且結(jié)果顯示年齡≥50歲、絕經(jīng)后和3型轉(zhuǎn)化區(qū)可能與陰道鏡診斷不足有關(guān)，進行三個或更多部位活檢可能會提高陰道鏡檢的準確性。

絕經(jīng)后患者宮頸鱗柱交界及轉(zhuǎn)化區(qū)大部分內(nèi)移至宮頸管內(nèi)，不滿意陰道鏡檢查率增加[33]。2019年ASCCP指南指出，陰道鏡檢查不充分時，ECC為非妊娠患者的首選[34]。絕經(jīng)后女性較多病變位于宮頸管內(nèi)，有時僅通過陰道鏡多點活檢難以獲得病變組織，而ECC可獲取宮頸管內(nèi)組織，尤其適用于絕經(jīng)后女性宮頸癌及癌前病變的篩查。李艷梅等[35]結(jié)果顯示，陰道鏡下多點活檢聯(lián)合ECC診斷絕經(jīng)后宮頸上皮內(nèi)病變和宮頸癌的準確率增加，對絕經(jīng)后宮頸癌及癌前病變的診斷具有較高的應用價值。絕經(jīng)后女性行陰道鏡檢查時更應重視ECC的應用，避免宮頸癌及癌前病變的漏診。

2 絕經(jīng)后女性宮頸HSIL的手術(shù)方式

目前國內(nèi)外指南建議，組織病理學確診為宮頸HSIL患者行診斷性或治療性宮頸錐切術(shù)，初始治療不采用子宮切除術(shù)[36-37]。且有學者指出目前LEEP、CKC和筋膜外子宮切除術(shù)都是治療CINⅢ患者的安全有效的方法，患者可根據(jù)不同情況自行選擇[38]。宮頸錐切術(shù)作為侵入性較小的方法，既可實現(xiàn)診斷又可治療，尤其判斷有無浸潤癌的發(fā)生，是作為目前首選的治療方式[39]。絕經(jīng)后女性無生育要求，合并宮頸萎縮導致錐切手術(shù)難度增加或者合并其他婦科良性疾病、婦科惡性腫瘤家族史、隨訪條件差，臨床上仍有許多此類患者初始治療選擇全子宮切除術(shù)，所以目前對絕經(jīng)后子宮頸HSIL的最佳治療方法尚存爭議。

2.1 初始治療采用宮頸錐切術(shù) 目前臨床上較常用的子宮頸錐形切除術(shù)主要包括冷刀錐切(cold-knifeconization,CKC)及宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)[40-41]。LEEP和CKC均可滿足切除宮頸CIN病變，且手術(shù)范圍小、時間短，是作為宮頸HSIL患者初始治療的首選方案。LEEP具有手術(shù)時間更短、術(shù)中出血更少的優(yōu)勢，但是LEEP標本易碎、切緣組織易熱損傷、病灶殘留無法判斷[42]，且LEEP術(shù)的切緣陽性率高于CKC[43]。有學者分析者這可能與LEEP術(shù)錐切范圍小于CKC、因熱損傷無法辨別定性而判定為陽性等因素有關(guān)[41]。吳湘等[44]探討CINⅢ患者的最佳治療方法，共納入了383例CINⅢ患者，其中213例(55.6%)接受了CKC，170例(44.4%)接受了LEEP。結(jié)果顯示，CKC組與LEEP組在病理組織清除率、錐切組織錐底寬和錐高之間差異無統(tǒng)計學意義，但是與CKC相比，LEEP術(shù)中出血減少了近50%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。因此，采用LEEP行宮頸錐切術(shù)對CINⅢ患者是安全實用的。但也有學者指出，LEEP在手術(shù)治療CIN方面，其術(shù)后病灶殘留、復發(fā)、二次出血和宮頸狹窄方面與CKC相比無明顯差別[45]。綜上所述，LEEP和CKC均是治療宮頸HSIL患者較為首選的手術(shù)方式。

對于育齡期宮頸HSIL患者，因其生育要求及生活質(zhì)量等問題，臨床上多遵循指南所推薦的先行宮頸錐切術(shù)，再根據(jù)錐切病理決定是否二次手術(shù)治療或隨診觀察。但對于絕經(jīng)后女性，雌激素低下、宮頸萎縮、與陰道穹窿分界不清，行宮頸錐切術(shù)容易造成手術(shù)視野暴露困難、易損傷臨近臟器致尿瘺、腸瘺等，切緣陽性率高、病變殘留及復發(fā)率增高[46]。若要完全切除宮頸病變部位，可能引起宮頸管狹窄率增加等，這些問題均增加了絕經(jīng)后宮頸HSIL患者的治療難度。Hasegawa等[47]研究了405例行宮頸錐切術(shù)的患者，其中89.1%為絕經(jīng)前患者，10.9%為絕經(jīng)后患者，結(jié)果顯示絕經(jīng)后患者的宮頸錐切錐高明顯高于絕經(jīng)前患者[(17.9±3.9)mm和(15.7±3.6)mm，P=0.02]，絕經(jīng)后患者的宮頸狹窄發(fā)生率明顯高于絕經(jīng)前患者(59.1% vs 8.3%，P<0.0001)，而兩組術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率無差異。與全子宮切除術(shù)相比，宮頸錐切術(shù)可作為創(chuàng)傷較小的首選治療方案，但是因?qū)m頸錐切術(shù)帶來的并發(fā)癥進一步增加了絕經(jīng)后宮頸HSIL患者的治療難度。對于初始治療采用宮頸錐切術(shù)的絕經(jīng)后HSIL患者，若宮頸萎縮明顯，為避免術(shù)后宮頸管狹窄，行宮頸錐切術(shù)可能出現(xiàn)手術(shù)范圍不足、切緣陽性率高、術(shù)后隨訪困難導致病灶殘留及復發(fā)率升高，且目前切緣陽性與病灶殘留及復發(fā)的關(guān)系已得到證實。曹倩文等[48]研究初始治療采用LEEP并診斷為HSIL的患者中，絕經(jīng)組的內(nèi)切緣陽性率[15.4%(25/162) vs 8.8%(105/1189)，P=0.008]及病變殘留率[52.0%(13/25) vs 26.7%(28/105)，P=0.014]均高于未絕經(jīng)組。Bilibio等[49]研究CINⅡ/Ⅲ并伴有宮頸錐切緣陽性的病灶殘留的危險因素，子宮切除標本中37例(46.3%)沒有CINⅡ/Ⅲ殘留，43例(53.7%)有CINⅡ/Ⅲ殘留，絕經(jīng)狀態(tài)與病灶殘留有重要聯(lián)系，宮頸錐切內(nèi)切緣陽性的絕經(jīng)婦女表現(xiàn)出病灶殘留的風險大于80%。Jing等[50]研究絕經(jīng)后CINⅡ及以上病變患者LEEP術(shù)后切緣陽性且術(shù)后持續(xù)性HPV感染可能會導致宮頸浸潤癌發(fā)生率升高。陳麗梅[51]探討1005例因?qū)m頸HSIL行LEEP術(shù)后24個月的術(shù)后復發(fā)率為1.3%，內(nèi)切緣陽性以及術(shù)后TCT異常、高危型HPV陽性均為術(shù)后復發(fā)的高危因素。以上研究表明，絕經(jīng)后患者切緣陽性率高，且切緣陽性者病灶殘留及復發(fā)風險較高，故對于絕經(jīng)后患者初始治療采用錐切術(shù)更應重視手術(shù)的范圍，若存在切緣陽性，有學者建議再次手術(shù)行全子宮切除術(shù)或再次錐切治療，而不建議采用術(shù)后嚴密隨診[52]。但也有研究指出，即使無切緣陽性，絕經(jīng)后女性二次手術(shù)行子宮切除術(shù)后標本病灶殘留的風險仍較高[53]，故應對絕經(jīng)后CINⅢ女性患者錐切術(shù)后給予密切隨訪[54]。但是即使完成了正規(guī)治療、隨訪，與普通女性人群相比，診斷為CINⅢ且年齡≥50歲的女性患宮頸癌的風險增加了7倍，而且診斷為CINⅢ的年齡越大，之后罹患宮頸癌的風險越大[55]。對于初始治療采用宮頸錐切術(shù)，可能存在切緣陽性、術(shù)后病灶殘留及復發(fā)，有需行二次手術(shù)治療等風險，而再次手術(shù)因經(jīng)陰道局部操作空間更為狹小，無法再次行宮頸錐切術(shù)者可考慮直接行全子宮切除術(shù)，但對于隨訪困難且患者身體健康情況差不允許二次手術(shù)者較為棘手。

2.2 初始治療采用全子宮切除術(shù) 目前仍有較多宮頸HSIL患者初始治療采用子宮切除術(shù)，尤其是絕經(jīng)后CINⅢ患者同時合并需手術(shù)治療的婦科良性疾病，如子宮肌瘤、子宮脫垂等；錐切術(shù)后切緣持續(xù)陽性又不能系統(tǒng)隨訪者；患者恐癌心理嚴重，強烈要求切除子宮的CINⅢ患者等[56]。王雁等[57]結(jié)果顯示，宮頸冷刀錐切術(shù)和全子宮切除術(shù)是治療CINⅢ合并高危型HPV感染安全有效的治療方法，并且對高危型HPV有一定的清除作用，但絕經(jīng)后婦女宮頸萎縮明顯，宮頸與陰道穹窿分辨困難，宮頸冷刀錐切術(shù)較困難并且易發(fā)生宮頸管粘連及周圍臟器及血管損傷。因此，絕經(jīng)后宮頸萎縮明顯、錐切困難者可選全子宮切除術(shù)。但是直接行全子宮切除術(shù)，手術(shù)范圍大、手術(shù)時間長，無疑失去了宮頸錐切術(shù)針對宮頸癌及癌前病變的鑒別診治機會，如臨床上在滿意的陰道鏡檢查基礎(chǔ)上有充分把握認為患者不存在宮頸浸潤癌，或合并子宮良性疾病、患者恐癌心理、隨訪條件差要求行全子宮切除術(shù)，直接行全子宮切除術(shù)是可以接受的，但術(shù)后病理如為宮頸癌Ia1及以上分期時，有時單純行全子宮切除術(shù)手術(shù)范圍不足，需二次手術(shù)擴大手術(shù)范圍，導致手術(shù)并發(fā)癥多、增加患者的經(jīng)濟負擔。目前普遍認為，絕經(jīng)后患者初始治療無論采用宮頸錐切術(shù)還是全子宮切除術(shù)，因陰道鏡檢查不滿意，術(shù)后病理升級率(或?qū)m頸癌漏診率)較高。張霄等[58]探討絕經(jīng)后婦女子宮頸錐切術(shù)后病理升級情況，共納入750例行宮頸錐切患者(絕經(jīng)后129例，未絕經(jīng)621例)，絕經(jīng)時間>5年患者的術(shù)后病理升級比例明顯高于絕經(jīng)時間≤5年者，子宮頸錐切術(shù)后病理升級與絕經(jīng)狀態(tài)明顯相關(guān)。Yamamoto等[59]研究中分別有2409例和12417例進行診斷性和治療性宮頸錐切術(shù)，結(jié)果顯示錐切術(shù)后病理升級的高危因素包括診斷目的、絕經(jīng)后狀態(tài)及病理類型為腺上皮內(nèi)病變。這進一步表明絕經(jīng)后女性患者可以從宮頸錐切術(shù)中受益，從而避免治療過度及治療不足。韓松筠等[60]探討絕經(jīng)后婦女宮頸活檢病理為CINⅢ行全子宮切除術(shù)，術(shù)后病理為宮頸浸潤癌的發(fā)生率及其相關(guān)危險因素，共納入180例絕經(jīng)后宮頸活檢病理診斷為CINⅢ患者。結(jié)果顯示：術(shù)后病理升級為宮頸浸潤癌14例，總發(fā)生率7.78%(14/180)，絕經(jīng)后婦女、宮頸活檢病理為CINⅢ且行全子宮切除術(shù)后病理證實為宮頸浸潤癌的發(fā)生率較高。提示對于絕經(jīng)后婦女，宮頸活檢存在病灶累及腺體、病灶累及點位數(shù)≥2點及術(shù)前TCT結(jié)果HSIL及以上，需警惕宮頸浸潤癌存在。對于絕經(jīng)后宮頸上皮內(nèi)病變患者，陰道鏡下宮頸活檢不能完全取代宮頸錐切術(shù)，建議行切除子宮前應常規(guī)行宮頸錐切術(shù)[61]。Martinelli等[62]研究表明，術(shù)中行宮頸快速冰凍切片是將患者分流立即進行簡單或徹底子宮切除術(shù)的一種有效技術(shù)，但是此法無疑加重病理科醫(yī)師的負擔，不建議廣泛推廣使用。

對于絕經(jīng)后的宮頸HSIL患者，全子宮切除術(shù)可有效降低宮頸癌前病變的復發(fā)甚至宮頸癌的發(fā)生，但是應盡可能先行宮頸錐切術(shù)，以除外宮頸浸潤癌，根據(jù)錐切術(shù)后病理升級情況再決定是否再需要行二次手術(shù)治療并決定手術(shù)范圍，盡量避免或減少直接行子宮切除術(shù)后病理升級為浸潤癌的發(fā)生。絕經(jīng)后HSIL患者行宮頸錐切術(shù)切緣陽性及病灶殘留、復發(fā)率高，但是這可提供有無間質(zhì)浸潤的證據(jù)，從而選擇子宮切除的類型[48]。如宮頸萎縮明顯、陰道鏡檢查滿意、患者一般情況不允許二次手術(shù)，應酌情將子宮切除術(shù)作為最后手術(shù)方式的選擇。

3 小 結(jié)

絕經(jīng)后女性因機體免疫力下降，對宮頸癌篩查重視不足，宮頸癌及癌前病變發(fā)病風險增加；且雌激素下降、宮頸萎縮，從而易造成宮頸細胞學檢查及陰道鏡的誤判或漏診，提示陰道局部應用雌激素可能會減少宮頸癌及癌前病變的漏診，重視行陰道鏡檢查時ECC的應用。絕經(jīng)后宮頸萎縮的HSIL患者初始治療行宮頸錐切術(shù)(LEEP或CKC)缺點是容易損傷鄰近臟器造成腸瘺、尿瘺等，切緣陽性及病灶殘留、復發(fā)率高需進一步干預，但這可以提供有無間質(zhì)浸潤的依據(jù)從而指導是否需行子宮切除術(shù)及手術(shù)范圍。絕經(jīng)后患者陰道鏡下宮頸活檢不能完全排除浸潤癌可能，初始治療選擇全子宮切除術(shù)應酌情選擇，應按指南所推薦應先行宮頸錐切，根據(jù)病理再行下一步治療。